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여진 비
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1 대한내과학회지 : 제 82 권제 6 호 비스테로이드성항염증약물에의해발생한 Kounis 증후군 1 예 한림대학교의과대학내과학교실 최은정 신윤호 나동길 김지현 최성훈 조정래 이남호 A Case of Kounis Syndrome Induced by a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Eun Jeong Choi, Yun-Ho Shin, Dong Kil Na, Ji Hyun Kim, Seonghoon Choi, Jung Rae Cho, and Namho Lee Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea In 1991, Kounis and Zavras described the syndrome of allergic angina as the coincidental occurrence of angina and allergic reactions by inflammatory mediators released during the allergic insult. Presently, both allergic angina and allergic myocardial infarction are referred to as Kounis syndrome. Several allergens, including drugs, Hymenoptera venom, latex, food, and contrast media have been reported to trigger Kounis syndrome. Three variants of this syndrome have been described. Type I includes patients with normal coronary arteries, Type II includes patients with preexisting atheromatous disease where acute release of inflammatory mediators can induce coronary artery spasms, and Type III is associated with intracoronary thrombus formation caused by an allergic reaction. We report a case of Kounis syndrome who presented as acute myocardial infarction after intramuscular injection of a non-steroidal anti-inflammatory drug. (Korean J Med 2012;82: ) Keywords: Anaphylaxis; Myocardial infarction; Syndrome 서론 1991년 Kounis와 Zavras 는알레르기반응에의하여임상소견및검사소견상전형적인협심증이발생한경우를알레르기성협심증증후군으로정의하였고 [1] 알레르기반응에의해급성심근경색증이발생한경우알레르기성급성심근경색증으로명명하였다 [2]. 이후 2003년조개를섭취한후발생한관상동맥연축성협심증을처음으로 Kounis 증후군으로 명명하였고 [3] 현재에는알레르기반응에의해비만세포 (mast cell) 가활성화되어발생하는광범위한급성알레르기성허혈성심장질환군을 Kounis 증후군으로여러문헌상에서명명하고있으며여기에는알레르기성협심증및알레르기성급성심근경색증이모두포함된다. Kounis 증후군의기전으로는알레르기반응에의한관상동맥의연축이주요원인으로알려져있으며알러르겐으로는현재까지약물, 벌독 (bee venom), 라텍스, 음식등이보고된바있다 [4]. 저자등 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Namho Lee, M.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 1 Singil-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , namholee2@hotmail.com

- Eun Jeong Choi, et al. Kounis syndrome induced by a non-steroidal anti-inflammatory drug - 은비스테로이드성항염증약물에의해급성심근경색증이발생한 Kounis 증후군 1예를경험하였기에보고하는바이다.

160/90 mmhg, 맥박 90회 / 분이었고, 심전도상 lead II, III, avf에서 ST 분절의하강소견 (Fig. 1) 관찰되어급성심근경색증의심하에본원으로다시전원되었다. 과거력 : 특이한과거력없음. 가족력 : 없음. 진찰소견 : 내원당시혈압은측정되지않았고, 맥박 111 회 / 분, 호흡수 22회 / 분, 체온 36.0 이었다.

2 - Eun Jeong Choi, et al. Kounis syndrome induced by a non-steroidal anti-inflammatory drug - 은비스테로이드성항염증약물에의해급성심근경색증이발생한 Kounis 증후군 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 이〇〇, 남자, 41세주소 : 실신및숔현병력 : 기저질환없는환자로우측무릎뼈골절로본병원정형외과에한달간입원치료후재활치료를위해외부재활병원으로전원되었고, 재활병원에도착당일 diclofenac 근육주사투여 10분후부터경련성복통, 메스꺼움, 발한, 어지러움증, 사지경련, 실신및의식소실되는양상을보여즉시인근종합병원으로후송되었고인근종합병원도착당시혈압 160/90 mmhg, 맥박 90회 / 분이었고, 심전도상 lead II, III, avf에서 ST 분절의하강소견 (Fig. 1) 관찰되어급성심근경색증의심하에본원으로다시전원되었다. 과거력 : 특이한과거력없음. 가족력 : 없음. 진찰소견 : 내원당시혈압은측정되지않았고, 맥박 111 회 / 분, 호흡수 22회 / 분, 체온 36.0 이었다. 이학적검사에서의식은명료하였으며, 급성병색을보였다. 흉부청진에서심박동은규칙적이었고, 심잡음은없었으며수포음이나천명음청진되지않았다. 복부및사지진찰에서특이소견없었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 8,390/mm 3, 호산구 290/mm 3, 혈색소 16.0 g/dl, 혈소판수 221,000/mm 3 이었다. 호산구수치는입원 3일째부터 610/mm 3 으로상승되어입원 5일째 2,110/mm 3 까지상승하였다. 일반화학검사에서혈액 요소질소 10.2 mg/dl, 크레아티닌 0.91 mg/dl, AST 53 IU/L. ALT 22 IU/L이었으며, hsc-반응성단백 (hscrp) mg/l 이었다. 혈청나트륨 140 meq/l이었고, 칼륨 4.3 meq/l이었다. 심근효소수치는본원에도착당시 CK 158 IU/L, CK-MB 1.5 ng/ml, Troponin-I 0.16 ng/ml으로약간상승되어있었고, 도착 3시간째 CK-MB 14.9 ng/ml, Troponin-I 5.66 ng/ml 으로더욱상승하였다. 동맥혈가스분석검사결과 ph 7.27, PCO₂ 51.0 mmhg, PO₂ mmhg, Bicarbonate 23.4 mmol/l, Base excess -3.5 mmol/l 였다. 심전도소견 : 심전도에서심박수 129회의동성빈맥소견을보였고, lead II, III, avf에서의 ST 분절의하강은다소완화된소견을보였다 (Fig. 2). 경흉부심초음파소견 : 좌심실구출률은 65% 였으며작은좌심실크기 (LVEDD 42 mm, LVESD 28 mm) 를보였고, 국소벽운동장애는없었다. 치료및경과 : 응급실도착시아스피린 300 mg, 플라빅스 600 mg 경구투여후생리식염수공급및도파민, 도부타민, 노르에피네프린정맥주입을시작하였다. 이후본원내원 1시간째혈압 97/41 mmhg 이었고, 내원 2시간째혈압 128/62 mmhg 으로상승되었으며, 이후정상범위로유지되었다. 입원다음날시행한심근효소수치는 CK-MB 46.4 ng/ml, Troponin-I 6.32 ng/ml으로더욱상승하였고, 심전도상 lead V 1-2 에서새로운 Q파가관찰되었다 (Fig. 3). 같은날시행한경흉부심장초음파상좌심실구출률의감소 (45%), 하벽및전중격, 하중격의심한운동장애, 좌심실의확장 (LVEDD 57 mm, LVESD 47 mm) 소견관찰되었다 (Fig. 4). 같은날시행한관상동맥조영술상유의한관상동맥의협착소견은관찰되지않았다 Figure 1. Electrocardiogram (just before arrival at our hospital) shows upsloping ST depressions in lead II, III, and avf. Figure 2. Electrocardiogram (after arrival at our hospital) shows decreased ST depressions in lead II, III, and avf

대한내과학회지: 제 82 권 제 6 호 통권 제 622 호 2012 (Fig. 5).

05 ng/ml로 정상 화되었고, 입원 10일째 경흉부 심초음파상 좌심실의 기능 및 크기도 정상화되었다.

Electrocardiogram (in HD 2) shows newly developed Q wave in lead V1-2.

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3 대한내과학회지: 제 82 권 제 6 호 통권 제 622 호 2012 (Fig. 5). 이후 보존적 치료 계속하였고 입원 8일째 심근효 소수치는 CK-MB 0.7 ng/ml, Troponin-I 0.05 ng/ml로 정상 화되었고, 입원 10일째 경흉부 심초음파상 좌심실의 기능 및 크기도 정상화되었다. 환자는 상태 호전되어 입원 12일째 퇴 원하였다. 고 Figure 3. Electrocardiogram (in HD 2) shows newly developed Q wave in lead V1-2. A 찰 Kounis 증후군은 일반적인 알레르기 반응에 의해 허혈성 심장질환이 발생한 경우와 알레르기 반응의 극단적 형태인 B Figure 4. Echocardiogram (in HD 2) shows enlarged left ventricular size (LVEDD 57 mm, LVESD 47 mm) and decreased ejection fraction (45%). A B Figure 5. Coronary angiogram (in HD 2) shows no significant stenosis of the left and right coronary arteries

4 - 최은정외 6 인. 비스테로이드성항염증약물에의해발생한 Kounis 증후군 1 예 - Table 1. World Allergy Organization (WAO) clinical criteria for diagnosing anaphylaxis Anaphylaxis is highly likely when any one of the following three criteria is fulfilled. 1. Acute onset of an illness (minutes to several hours) with involvement of the skin, mucosal tissue, or both (eg, generalized urticaria, itching or flushing, swollen lips-tongue-uvula) AND AT LEAST ONE OF THE FOLLOWING: A) Respiratory compromise (eg, dyspnea, wheeze-bronchospasm, stridor, reduced PEF, hypoxemia) B) Reduced blood pressure or associated symptoms of end-organ dysfunction (eg, hypotonia [collapse], syncope, incontinence) OR 2. Two or more of the following that occur rapidly after exposure to a likely allergen for that patient (minutes to several hours) A) Involvement of the skin-mucosal tissue (eg, generalized urticaria, itch-flush, swollen lips-tongue-uvula) B) Respiratory compromise (eg, dyspnea, wheeze-bronchospasm, stridor, reduced PEF, hypoxemia) C) Reduced blood pressure or associated symptoms (eg, hypotonia [collapse], syncope, incontinence) D) Persistant gastrointestinal symptoms (eg, crampy abdominal pain, vomiting) OR 3. Reduced blood pressure after exposure to known allergen for that patient (minutes to several hours) A) Infants and children: low systolic blood pressure (age-specific) or greater than 30% decrease in systolic blood pressure B) Adults: systolic blood pressure of less than 90 mm Hg or greater than 30% decrease from that person s baseline 아나필락시스에의해발생한경우로구분할수있다. 본증례의경우피부나점막의병변은나타나지않았으나알러르겐에노출후숔과경련성복통, 메스꺼움등의소화기증상이발생하여 World Allergy Organization의진단기준상아나필락시스로진단할수있다 (Table 1). Kounis 증후군의기전은알레르기반응에의해심장조직에풍부하게존재하는비만세포 (mast cell) 에서히스타민, 트롬복센, 프로스타글란딘, 루코트리엔, 혈소판활성화인자등의매개물질들이분비되어빈맥, 관상동맥의연축 (spasm), 심장수축력의저하, 심장전도의차단등을유발하는것으로알려져있다 [5]. 그러나아나필락시스가동반된 Kounis 증후군환자는일차적인심장의손상보다는전신혈관의확장에따른혈압감소와혈관투과력증가에따른혈액량의감소에의해관상동맥의혈류량이감소하여심근손상이유발된다는보고가있었다 [6]. 그러나다른동물실험연구에의하면알러르겐주입 3분후전신동맥압은유지되었으나심박출량은 90% 까지감소하여전신반응보다는심장의알레르기반응이먼저발생하였다고보고하였고 [7] 다른보고에서도아나필락시스초기에심장조직내에히스타민농도가급격히상승하고이후전신적반응이순차적으로발생하는것으로보고되었다 [8]. 본증례에서 Kounis 증후군과감별할질환으로관상동맥연축성심근허혈과심근염등을생각할수있으나본환자의경우음주, 흡연의기왕력이없고과거심장질환의병력이없으며증상이낮에발생하였다는점등으로관상동맥연 축성심근허혈의가능성은낮으며, 증상발생직전환자가상기도감염이나발열등의염증성질환의소견이없던상태였다는점으로보아심근염의가능성도낮다고할수있다. 본환자에서는검사가시행되지않았으나혈중히스타민과 tryptase 검사가알레르기질환감별에도움이되는것으로알려져있으나위음성을보이는경우가많아알레르기질환진단시검사실소견보다는임상적소견이중요하다고알려져있다. Kounis 증후군을유발하는물질로는현재까지약물, 벌독, 라텍스, 음식등이다양하게보고되었다. 한보고에따르면문헌상보고된 150예의 Kounis 증후군을분석한결과 51예에서약물이원인이었고다음으로 26예에서벌독이원인이었다 [4]. 약물의종류로는항생제, 진통제, 항암제, 조형제, 부신피질호르몬제, 마취정맥주사제, 비스테로이드성항염증제, 피부소독제, 항응고제등이보고되었다. 비스테로이드성항염증약물은베타락탐계열항생제다음으로많은빈도로보고되었고그중 diclofenac과 ibuprofen이주요약물로보고되었다. Kounis 증후군은발병양상에따라세가지부류로나눌수있는데, Type I은관상동맥경화증의위험인자나관상동맥질환의병력이없는환자에서발생하며알레르기반응에의한관상동맥의연축이발병기전이며예후가좋은것으로알려져있다. Type II는관상동맥경화증의병력이있는환자에서발생하며관상동맥의연축및동맥경화죽상반의파열이

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 6, 발병기전으로알려져있다. Type III는알레르기반응에의해혈전이생성되는경우인데최근보고되고있는관상동맥약물용출스텐트 (drug eluting stent) 삽입후알레르기반응에의한스텐트내혈전이발생하는경우 [9] 이다. Type III의기전은알레르기반응의매개물질인히스타민에의해혈소판의응집능이활성화되고조직인자가발현되어혈액응고인자들이활성화되기때문인것으로알려져있다 [10]. 본증례는관상동맥경화증의위험인자나관상동맥질환의병력이없고관상동맥조영술상혈전이없어 Type I에속한다고할수있다. Kounis 증후군의치료는 Type I에서는부신피질호르몬제, 항히스타민제, 질산염제제, 칼슘길항제등이도움이되며 Type II에서는 Type I의치료제에부가적으로급성관상동맥증후군의치료약제가도움이된다. 그러나본증례처럼쇽이동반된경우는에피네프린제제를우선적으로사용하여야하는데에피네프린은관상동맥의연축및심근허혈을악화시킬수있으므로아나필락시스에의한쇽이동반된경우에만사용하고가능하면 sulfite 성분을함유하지않은에피네프린제제를사용하며, 알파교감신경자극효과에의해혈관을수축시키는고용량보다는베타교감신경자극효과에의해심장을자극하는저용량 ( mg) 을근육주사로사용하는것이좋다. 또한베타차단제를사용중인환자에서에피네프린을사용하면베타교감신경자극효과가상쇄되고오히려알파교감신경자극효과가항진되므로주의해야한다. 또한모르핀이나코데인같은오피오이드제제는비만세포의탈과립 (degranulation) 을유도하여알레르기반응을촉진시키므로주의해야한다. 요약 의병력이없던젊은연령의환자에서약물에대한알레르기반응에의해급성심근경색증이발생한 Kounis 증후군으로추정되어보고하는바이다. 중심단어 : 아나필락시스 ; 심근경색증 ; 증후군 REFERENCES 1. Kounis NG, Zavras GM. Histamine-induced coronary artery spasm: the concept of allergic angina. Br J Clin Pract 1991;45: Kounis NG, Zavras GM. Allergic angina and allergic myocardial infarction. Circulation 1996;94: Zavras GM, Papadaki PJ, Kokkinis CE, et al. Kounis syndrome secondary to allergic reaction following shellfish ingestion. Int J Clin Pract 2003;57: Mazarakis A, Koutsojannis CM, Kounis NG, Alexopoulos D. Cefuroxime-induced coronary artery spasm manifesting as Kounis syndrome. Acta Cardiol 2005;60: Gázquez V, Dalmau G, Gaig P, Gómez C, Navarro S, Mercé J. Kounis syndrome: report of 5 cases. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20: Wagdi P, Mehan VK, Bürgi H, Salzmann C. Acute myocardial infarction after wasp stings in a patient with normal coronary arteries. Am Heart J 1994;128: Felix SB, Baumann G, Berdel WE. Systemic anaphylaxis: separation of cardiac reactions from respiratory and peripheral vascular events. Res Exp Med (Berl) 1990;190: Zavecz JH, Levi R. Separation of primary and secondary cardiovascular events in systemic anaphylaxis. Circ Res 1977;40: Venturini E, Magni L, Kounis NG. Drug eluting stentinduced Kounis syndrome. Int J Cardiol 2011;146:e16-e Steffel J, Akhmedov A, Greutert H, Lüscher TF, Tanner FC. Histamine induces tissue factor expression: implications for acute coronary syndromes. Circulation 2005;112: 본증례는관상동맥경화증의위험인자나관상동맥질환

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<4D F736F F F696E74202D20BFA1C4DA5FC0D3BBF3C3CAC0BDC6C42E BC8A3C8AF20B8F0B5E55D> 심장 (Heart) 심초음파 서울대병원내과 김용진 심장은평생몇번이나뛸까요? 1) 3 백만번 2) 3 천만번 3) 3 억번 4) 30 억번 30 억박동, 2 억리터의혈액 Cause 심장질환 6.2 12.4 11.1 16.2 뇌졸중 4.3 8.5 7.7 11.3 기타심혈관질환 2.6 5.1 6.0 8.8 심혈관질환 13.1 26.0 24.8 36.3 총사망 50.4