건선과건선성관절염 (Psoriasis and Psoriatic Arthritis) (2) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게

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저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게된다. 건선은피부의각질세포가너무빨리증식되어각질층이비정상적으로두꺼워지는만성염증성피부질환으로인체의면역체계가피부를외부물질로오인, 공격하는일종의자가면역질환이라할수있다.

1 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게된다. 건선은피부의각질세포가너무빨리증식되어각질층이비정상적으로두꺼워지는만성염증성피부질환으로인체의면역체계가피부를외부물질로오인, 공격하는일종의자가면역질환이라할수있다. 건선성관절염은건선환자에서생기는인대, 건, 근막, 척추및말초관절의자가면역성질환으로피부또는조갑의건선이동반된염증성관절염이다. 국내에서건선성관절염추염은희귀난치성질환으로지정되어있다. 건선및건선성관절염에사용하는약제는국소치료를제외하고는유사한기전의약제이라고할수있다. 현재건선에사용하는약제로국소치료제 ( 스테로이드제등 ), retinoid 유도체 (acitrein), 전신스테로이드제, csdmards(methotrxate, cyclosporine), bdmards로서 TNF-α 억제제 (infliximab, adalimumab, etanercept), IL-12/23 억제제 (ustakinumab), IL-17A 억제제 (secukinumab, ixekizumab), tsdmard로서 PDE-4 억제제 (apremilast) 가있다. 또한건선성관절염에사용하는약제로 csdmards(methotrxate, sulfasalazine, leflunomide), bdmards 로서 TNF-α 억제제 (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab), IL-12/23 억제제 (ustakinumab), IL-17A 억제제 (secukinumab), tsdmard 로서 PDE-4 억제제 (apremilast) 가있다. 이들약제중 ixekizumab( 제품명 : 탈츠오토인젝터주, Taltz R ) 은두번째 IL-17A 억제제로 IL-17A에결합하는인간화 IgG4 단클론항체이다. 이약제는 2016년 3월미 FDA와 2017년 12월국내에서 광선요법또는전신치료요법을필요로하는중등도에서중증의성인판상건선 에승인되었다. 이약제는대규모비교임상시험을통해 etanercept와 ustekinumab과직접비교를통해더높은수준의효과와유사한수준의안전성프로파일을확인한바있다.

2 2/26 또한 Apremilast( 제품명 : 오테즐라정, Otezla R ) 는최초의 PDE-4 억제경구약제로 2014년미 FDA와 2017년 11월국내에서 이전항류마티스 (DMARD) 요법에적절히반응하지않거나내약성이없는성인의활동성건선성관절염의치료 와 광선치료및전신치료대상성인환자의중등도 중증판상건선치료 에승인되었다. 이약제는기존의생물학제제들의장기적안전성문제, 결핵, 기타악성종양, 신경학적반응등의우려가감소되었으며특히잠복결핵에대한사전검사와모니터링이필요하지않은것으로되어있다. 또한경구투여를통해치료가가능하기때문에주사부위의부종이나알러지반응, 감염등이없고자가주사에대한거부감이심한환자들에게도사용할수있는장점을가지고있다. 따라서이두약제들이국내에소개되면서건선및건선성관절염환자의임상적치료효과및순응도측면 에서많은진전이있을것이라예상한다. 치료약제 전신치료 표적치료제 (Targeted therapies) 그림 8. Targeted Therapeutics in Psoriasis and Psoriatic Arthritis( 출처 :

3 3/26 생물학적제제 (Biologics, bdmards) 생물학적제제에는 TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제와 IL-17 억제제가있다. 이약제들은피부또는근육에주사하거나점적하는치료법으로다른고식적치료법에효과를보이지않는중증건선환자에게사용되며건선의면역학적병인에서중요한역할을하는특정싸이토카인을억제하는치료법이다. TNF-α 억제제에는 infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab이있다. IL-억제제에는 IL-12/23 억제제로 ustekinumab, IL-17A 억제제로는 secukinumab, ixekizumab이있다. IL-12/23 억제제는건선병인의전기과정에관여하는 IL-12과 23을억제하여 T 세포의작용을조절하며, IL-17A 억제제는 IL-12/23 억제제보다는좀더종말단계의싸이토카인에작용한다. 최근 IL-23 억제제로 guselkumab, tildrakizumab이미 FDA에서승인되었다. 1. TNF-α 억제제 TNF-α 억제제들은건선병변에서과도하게증가된 TNF-α에의해매개되는싸이토카인의작용을억제하여건선병변에서의염증반응과표피세포의증식을억제한다. 즉염증성싸이토카인또는싸이토카인수용체를표적으로중화시키거나공동자극 (co-stimulation) 분자를억제하여세포용해 (cytolysis), 세포자멸사 (apoptosis) 를유도한다. TNF-α 억제제의주요부작용 TNF-α 억제제는면역억제효과를가지고있기때문에경증또는중증감염의증가가능성에대해주목받아왔다. 다수의임상시험에서상기도감염, 기관지염, 요로감염증등의위중하지않은감염의빈도는증가하는것으로되어있으나폐렴, 봉소염, 신우신염, 수술후감염과같은위중한감염증의빈도는증가하지않는것으로보고되고있다. TNF-α 억제제는 T 세포에작용하는생물학적제제와는달리잠복결핵의재활성화에대한관심이높다. 특히 infliximab과 etanercept는류마티스관절염과같이오랜기간면역억제치료를병행해온환자들에서현증결핵이나타나는경우들이다수보고되었다. 잠복결핵의재활성화는 TNF-α에대한억제효과가높은약제에서흔히나타나는것으로알려져있다. 따라서현재 TNF-α 억제제사용시잠복결핵치료에대한지침이제시되어있어, 이지침을따르는경우, 결핵재활성화의가능성은거의없을것으로판단된다. 또한 TNF-α 억제제는면역억제에따른감염의증가와관련하여 B 형또는 C 형간염보균자의재발가능 성에대한후향적조사를통해보고되었다. 하지만생물학적제제는건선의재발을예방하기위해장기간의

4 4/26 사용이필요하기때문에반드시치료전에 B 형및 C 형간염에대한선별검사를해야한다. 그밖에 TNF-α 억제제의흔한부작용으로는피하주사약물에서나타나는주사부위홍반반응을들수 있고역설적건선양발진, 약물유발성루푸스, 두드러기등의피부질환이발생할수있는것으로알려져 있다. 1) Infliximab( 레미케이드주, Remicade R ) Infliximab은생쥐와인체재조합키메락 IgG 단클론항체로세포막에결합된 TNF-α에까지도영향을미쳐매우강력한 TNF-α 억제력을가지고있는약제이다. 이약제는대규모임상연구는진행되지않았으나전신고름물집건선과같이매우활성도가높고심한형태의건선에서좋은효과를나타낸보고들이있으며구조적특성상아나필락시스나심각한면역반응이나타나는경우가있기때문에투여에주의를요한다. 2) Adalimumab( 휴미라주, Humira R ) Adalimumab 은 TNF-α 에대한재조합인간형 IgG1 단클론항체로항체의 constant 및 variable region 모두가인간단백질로이루어져있다. 이약제는건선의생물학적제제중 1,000 명이상의대규모환자를대상 으로체계적인 3 상임상시험을거친첫번째약제이다. 이약제는생물학적제제의치료효과기준으로 PASI75 개선율로평가되었고 methotrexate 와비교임상을 통해기존건선치료법에비해생물학적제제효과의우위성을확인하였다. 3) Etanercept( 엔브렐주, Enbrel R ) TNF-α의수용체에는 I형 (p55) 과 II형 (p75) 이있는데, 세포외영역 (extracellular domain) 부분이떨어져나간가용성 TNF 수용체 (soluble TNF receptor, stnfr) 는 TNF-α의자연적인억제물질이된다. Etanercept는 stnfr(p75) 와인간 IgG1을합친단클론항체로반감기와친화력을증가시킨다. 이약제는최초로다수의건선환자를대상으로한임상시험결과가발표된생물학적제제로 TNF-α 수용체재조합단백질로구성되어세포외체액에서 TNF-α를결합하여작용을억제하는작용을가지고있다. 이약제는 TNF 와결합하여직접적으로 TNF 의작용을억제하는것이외에도유착물질 (adhesion molecule) 의발현, 기질금속단백분해효소 -3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3) 농도및각종 cytokine 농도등을조절하는과정에도관여한다.

5/26 4) Golimumab( 심포니주, Symponi R ) Golimumab 은완전인간단클론항체로 2009 년미 FDA 와 2015 년국내에서류마티스관절염치료로승인 되었고, 이후건선성관절염, 축성척추관절염및궤양성대장염에도승인되었다. 2. IL-12/23 억제제 Ustekinumab( 스텔라라주, Stelara ) Ustekinumab은 IL-12/23의 p40 subunit을표적으로하는완전한인간단클론항체이며 중증의판상건선, 건선성관절염치료 에승인되었다.

5 5/26 4) Golimumab( 심포니주, Symponi R ) Golimumab 은완전인간단클론항체로 2009 년미 FDA 와 2015 년국내에서류마티스관절염치료로승인 되었고, 이후건선성관절염, 축성척추관절염및궤양성대장염에도승인되었다. 2. IL-12/23 억제제 Ustekinumab( 스텔라라주, Stelara ) Ustekinumab은 IL-12/23의 p40 subunit을표적으로하는완전한인간단클론항체이며 중증의판상건선, 건선성관절염치료 에승인되었다. 2016년 9월미 FDA에서 크론병치료 에도승인되었다. 이약제는 IL-12/23이 naïve T 세포상의수용체에결합하는것을차단하고 Th1/Th17 세포의분화 클론성확장을예방하는기전을갖고있다. 즉건선의발병과정중중후기에작용하는 TNF-α와달리발병과정의초기에 naïve T 세포가건선병변형성의주축을담당하는 Th17 세포로의분화를직접적으로억제하여이후의병변의형성과정을억제하여치료효과를나타낸다. 그림 9. Ustekinumab( 출처 : Dermatol Ther, 2015) 이약제는 3 상임상시험에서 PASI 75 도달비율은 67.1% 로 adalimumab 에비해상대적으로낮지만약물 의투여간격이 0, 4 주의초기주사후의유지요법이 12 주라는매우긴주사간격으로효과를유지할수 있다.

6 6/26 3. IL-17A 억제제 IL-17은전염증성 (pro-inflammatory) cytokine으로 IL-17A부터 IL-17F까지 6가지종류가있는데, 이들은 IL-17A 부터 IL-17E 까지 5개수용체에결합한다. 이중 IL-17A이전형적인타입 (prototype) 이다. T 세포인 naïve CD4+(T naïve) 는 TGF-β(transforming growth factor), IL-6 또는 IL-1β의존재하에 Th17를분화시키고, Th17세포는 IL-17 싸이토카인을생성한다. 이때 IL-17의생존과활성은 IL-23에의해조절된다. 그림 10. Secukinumab, Ixekizumab and Brodalumab( 출처 : T 세포에서분화된 Th17 에서생성된 IL-17A 는 IL-17A 수용체에결합하여각질형성세포의과분화시키고 건선병변을두껍게한다. IL-17A 억제제는염증성 IL-17A 를중화시켜병변의각질화를억제하는작용을 한다.

7/26 그림 11. Ixekizumab and Secukinumab( 출처 : Dermatol Ther, 2015) 1) Secukinumab( 코센틱스주, Cosentyx ) Secukinumab는 IL-17A에결합하는완전인간단클론항체로 2015년 1월미 FDA에서 중등도에서중증의판상건선치료, 11월유럽 EMA에서 건선성관절염과강직성척추염 에승인되었다.

7 7/26 그림 11. Ixekizumab and Secukinumab( 출처 : Dermatol Ther, 2015) 1) Secukinumab( 코센틱스주, Cosentyx ) Secukinumab는 IL-17A에결합하는완전인간단클론항체로 2015년 1월미 FDA에서 중등도에서중증의판상건선치료, 11월유럽 EMA에서 건선성관절염과강직성척추염 에승인되었다. 이후 2016년미 FDA에서 건선성관절염과강직성척추염치료 에도승인되었다. 국내에서는 2015년 광선요법또는전신치료요법 ( 생물학적요법포함 ) 을필요로하는성인에서중등도에서중증의판상건선치료 에승인되었고 2016년 2월 기존치료에대한반응이적절하지않은활동성건선성관절염을가진성인환자의치료 ( 이약은단독또는메토트렉세이트와함께투여할수있다 ) 와 기존치료에대한반응이적절하지않은활동성강직성척추염을가진성인환자의치료 에승인되었다. 2) Ixekizumab( 탈츠주, Taltz R ) Ixekizumab은 IL-17A에결합하는인간화 IgG4 단클론항체로두번째 IL-17A 억제제이며 2016년 3월미 FDA와 2017년 12월국내에서 광선요법또는전신치료요법을필요로하는중등도에서중증의성인판상건선 에승인되었다. 이약제는대규모비교임상시험을통해 etanercept와 ustekinumab과직접비교를통해더높은수준의효과와유사한수준의안전성프로파일을확인한바있다.

8 8/26 3) Brodalumab( 브로다루맙, 제품명 : 실릭주, Siliq R, 밸리언트 ) Brodalumab 은 IL-17A 에결합하는인간 IgG4k 단클론항체로세번째 IL-7A 억제제이며 2017 년 2 월미 FDA 에서 전신요법또는광선요법을적용할수있고, 다른전신요법제로반응을나타내는데실패했거나더이상 반응이나타나지않는중등도에서중증성인판상건선의치료 로승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 그림 12. Brodalumab 4. IL-23 억제제 1) Guselkumab( 구셀쿠맙, 제품명 : 트렘피야주, Tremfya R, 얀센바이오텍 ) Guselkumab은완전인간 IgG1λ 단클론항체로서최초의 IL-23 선택적억제제이며 2017년 7월미 FDA 에서 전신요법또는광선요법을진행할수있고중등도에서중증성인판상건선의치료 로승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 이약제는 IL-23의 p19 subunit에특이성과친화성으로결합한다. 결합후세포표면에있는 IL-23 수용체와세포외 IL-23의결합을억제하여세포내신호전달, 활성및싸이토카인생성을차단한다. 2) Tildrakizumab-asmn( 틸드라키주맙, 제품명 : 일루미야주, Ilumya R, Sun Pharma) Tildrakizumab은인간화 IgG1/k 단클론항체로서 2018년 3월미 FDA에서 전신요법또는광선요법을진행할수있고중등도에서중증성인판상건선의치료 에승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 이약제는선택적으로 IL-23의 p19 subunit에결합하여 IL-23 수용체를억제한다. IL-23는염증과면역반응에관여하는싸이토카인을유도하는데이약제는전염증성싸이토카인과케모카인의방출을억제한다.

9 9/26 tsdmards(targeted synthetic DMARDs) 1. PDE(Cyclic nucleotide phosphodiesterase)-4 억제제 PDE는 camp나 cgmp의 3', 5'-cyclic phosphate 잔기를가수분해하는효소이다. 체내에서의 camp나 cgmp는 adenylyl 및 guanylyl cyclase을통한합성과 PDE를통한분해에의해서농도가조절된다. 현재알려진 PDE의종류는 11개의계열로분류되고있으며, 이들 11가지의종류에따라서다양한질병과관련이있는것으로알려져있어, 이효소에대한특이적저해기능에의해서심혈관질환, 천식, 성기능장애, 염증, 우울증등과같은다양한질환의치료제가개발되고있다. camp 특이적 PDE 계열은 PDE 4, 7 및 8가있다. PDE 4는 cyclic AMP(cAMP) 분해효소로서호산구, 호중구, 대식세포, T세포등의염증세포와각질세포, 섬유모세포에도존재한다. PDE 4를억제하면싸이토카인의생성및분비억제, IgE의생성억제, 히스타민의생성억제등을통해항염증작용이있을것으로알려져있다. PDE 4 저해와관련된질환으로는우울증 (depression), 알츠하이머 (Alzheimer s disease), 정신분열증 (schizophrenia) 등이있고관련개발약제로는 rolipram, roflumilast 및 cilomilast 등이있다. Apremilast( 아프레밀라스트정, 제품명 : 오테즐라정, Otezla R, 세엘진 ) 오테즐라는최초의 PDE-4 억제경구용건선성관절염치료제로서 2014 년미 FDA 와 2017 년 11 월국내 에서 이전항류마티스 (DMARD) 요법에적절히반응하지않거나내약성이없는성인의활동성건선성관절 염의치료 와 광선치료및전신치료대상성인환자의중등도 중증판상건선치료 에승인되었다. 이약제는세포내작용을통해전염증 (proinflammatory) 및항염증성 (anti-inflammatory) 매개체의네트워크를조절한다. 이약제는면역반응에서작동하는 AMP가 camp로부터생성될때관여하는 PDE-4를억제하는역할을하며, 이로서세포내 camp 농도를상승시켜 TNF-α, IL-23, IL-17 및기타염증성싸이토카인을조정함으로써염증반응을하향조절한다. 또한 camp는 IL-10과같은항염증싸이토카인의농도도조절한다. 이러한전염증성및항염증성매개체는건선성관절염및건선발생의원인이된다.

10 10/26 그림 13. Apremilast( 출처 : Dermatol Ther, 2015) 이약제는기존의생물학제제의기전과는다른작용기전으로건선의기전과관련된호중구의억제, 단핵 세포에서의 toll-like receptor 4(TLR-4) 를통한염증반응억제, 다양한전염증성싸이토카인의억제, 각질 세포의반응억제등다양한경로를조절하여건선및건선성관절염을호전시킨다. 이약제는기존의생물학제제들의장기적안전성문제, 결핵, 기타악성종양, 신경학적반응등의우려가감소되었으며특히잠복결핵에대한사전검사와모니터링이필요하지않은것으로되어있다. 또한경구투여를통해치료가가능하기때문에주사부위의부종이나알러지반응, 감염등이없고자가주사에대한거부감이심한환자들에게도사용할수있는장점을가지고있다.

11 11/26 2. JAK(Janus kinase) 억제제 JAK는염증성싸이토카인이수용체와결합하면서인산화된후 STAT와결합하여신호를세포내로전달하는역할을한다. 즉정상적으로 JAK/STAT 경로는싸이토카인이수용체와결합하면서수용체와결합해있던 JAK들이활성화되면서 STAT가인산화된다. 이때인산화된 STAT이수용체에서떨어져나오면서이량체 (dimer) 를이루어핵내로이동되고유전자전사가활성화된다. JAK 억제제는 JAK의 ATP 결합부위에가역적과경쟁적으로결합하여 STAT의인산화를차단하고핵안으로 STAT 이동과유전자전사의활성을차단하는작용을한다. Tofacitinib( 토파시티닙정, 제품명 : 젤잔즈정, Xeljanz R, Xeljanz XR R, 화이자 ) Tofacitinib 는최초의 JAK 억제제로경구용류마티스관절염치료제에이어미 FDA 에서 2017 년 12 월 메토트렉세이트또는기타다른항류머티스제들 (DMARDs) 로치료를진행했을뿐불충분한반응을나타냈 거나불내성을내보인성인활동성건선성관절염치료 에승인되었고국내에는아직소개되지않았다. 이약제는두제형으로 5mg(1 일 2 회복용 ) 및 11mg(XR, 1 일 1 회복용 ) 가있다. 두제형은중등도에서 중증에이르는류마티스관절염및활동성건선성관절염에모두사용이가능하게되었다. 하지만생물학적 제제또는 azathioprine 및 cyclosporine 등의면역억제제들과의병용요법은권고되지않았다. 허가임상시험 Ixekizumab(Taltz R ) 판상건선 임상시험 (Tria 1, 2, 3) 은 18 세이상의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선침범비율이 10% 이상 이고건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga( 판상두께 / 홍반경화, 인설 ) 가 3 이상 ( 중등도 또는중증 ) 인동시에광선요법또는전신요법의대상이되는환자를대상으로진행되었다. 판상건선환자에서 12 주시점에서의유효성결과 연구결과, Trial 1, 2, 3 에서각 TALTZ 투여군은 PASI 75/90/100 반응기준으로위약군대비모두통계적 으로유의하게개선되었다. 또한 spga(0 깨끗한 1 최소 ) 와 spga( 깨끗함 ) 에서도모두유의하게개선되었다 (Table 2).

12 12/26 건선성관절염 : 국내에는승인되지않았음 임상시험 (PsA1, A2) 은 18 세이상성인에서 NSAID, 스테로이드제또는 DMARD 를사용한과거치료에도 불구하고활동성건선성관절염 (3 개이상의부종관절및 3 개이상의압통관절 ) 이있는성인환자를대상 으로진행되었다. 이연구에서 TALZ 80mg 를 4 주마다투여하여위약군과비교하였다. 1. 제 12 주와제 24 주시점에서의반응률 연구결과, PsA1( 이전에 anti-tnf-α 사용경험이없는환자군 ) 와 PsA2( 이전에 anti-tnfα 사용경험 이있는환자군 ) 모두에서 TALZ 투여군은 ACR 20/50/70 반응기준으로위약군대비통계학적으로유의 하게개선되었다 (Table 3).

13 13/26 2. 제 24 주간 PsA1 환자군에서 ACR 20 을달성한환자의비율 연구결과, PsA1 환자군에서 TALZ 투여군은 24 주간에걸쳐위약군대비 ACR 20 을달성한환자의비율 이유의하게차이가있음이확인되었다 (Figure 1). 3. 제 12 주와제 24 주시점에서 ACR 항목에따른유효성결과 연구결과, PsA1 와 A2 모두에서 TALZ 투여군은부종관절및압통관절의수, 환자의통증판정, PGA, HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire-Disability Index), CRP(C -reactive protein) 이위약군 대비통계학적으로유의하게개선되었다 (Table 4).

14/26 아프레밀라스트 (Apremilast, Otezla R ); 식약처허가사항요약 건선 임상시험 (ESTEEM 1, 2) 은중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선침범비율이 10% 이상이고 건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga 가 3 이상 ( 중등도또는중증 ) 인동시에광선요법 또는전신요법의대상이되는환자를대상으로진행되었다.

14 14/26 아프레밀라스트 (Apremilast, Otezla R ); 식약처허가사항요약 건선 임상시험 (ESTEEM 1, 2) 은중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선침범비율이 10% 이상이고 건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga 가 3 이상 ( 중등도또는중증 ) 인동시에광선요법 또는전신요법의대상이되는환자를대상으로진행되었다. 1. 아프레밀라스트의제 16 주의임상적반응 ESTEEM 1의연구결과, 16주에 PASI 75 기준을만족하는환자의비율은아프레밀라스트투여군 (33.1%) 에서위약군 (5.3%) 보다 27.8% 더높았다. ESTEEM 2의연구결과, 16주에 PASI 75 기준을만족하는환자의비율은아프레밀라스트투여군 (28.8%) 이위약군 (5.8%) 보다 23.0% 더높았다. 또한 cpga( 깨끗함또는거의깨끗함 ) 의비율도아프레밀라스트투여군이위약군대비두피건선의유의하게개선되었다. 전반적으로 PASI 50, 75, 90 반응을달성한환자에서아프레밀라스트투여군은체표면적변화율, 소양감 변화 VAS, DLQI( 삶의질적인측면 ), SF-35 MCS( 정신건강측면 ) 변화항목에서위약군대비통계적으로 유의하게개선되었다 ( 표 5).

15 15/26 2. 아프레밀라스트의효과의지속성 연구결과, 베이스라인대비 PASI 변화는 ESTEEM 1(32주에 PASI-75 달성환자 ) 와 ESTEEM 2(32주에 PASI-50 달성환자 ) 에서모두 32-52주까지통계적으로유의한차이가없어아프레밀라스트의효과가지속적으로유지되는것으로확인되었고, 베이스라인대비 DLQI 변화에서도 ESTEEM 1와 2 모두 32-52주까지통계적으로유의한차이가없어환자의삶의질도지속적으로유지되는것으로확인되었다. 또한 ScPGA( 두피건선담당의사전반적평가 ) 의깨끗함 (0 점 ) 또는최소 (1 점 ) 로나타난환자의비율로평 가한결과에서 ESTEEM 1 와 2 모두 주까지통계적으로유의한차이가없어두피건선의청결함이 지속적으로유지되는것으로확인되었다 ( 표 6). 건선성관절염 임상시험 (PALACE 1, 2, 3) 은저분자또는생물학적 DMARD를이용한과거치료에도불구하고활동성건선성관절염 (3개이상의부종관절및 3개이상의압통관절 ) 이있는성인환자를대상으로진행되었다. 이시험들에참여한환자들은적어도 6개월이상의건선성관절염진단기간을보였으며, PALACE 3 시험에서는 1개의입증된건선피부병변 ( 최소 2cm 직경 ) 이요구되었다. 이약은단독 (34.8%) 또는안정용량의저분자 DMARD와병용 (65.2%) 투여되었다. 1. 제 16 주의 ACR 반응및 ACR 반응환자의비율 연구결과, ACR 20/50/70 반응기준으로 PALACE 1, 2, 3 및통합에서아프레밀라스트투여군이위약군 대비모두통계적으로유의하게개선되었다 ( 표 4).

16 16/26 2. 제 52 주까지반응이지속된 ACR 20/50/70 반응자의비율 연구결과, PALACE 1, 2 및 3 에서 ACR 20/50/70 반응률은모두제 52 주까지지속적으로유지됨이확인 되었다 ( 그림 1).

17 17/26 Guselkumab : 판상건선 임상시험 (VOYAGE 1, 2, NAVIGATE) 은중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선침범비율이 10% 이상이고건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga가 3이상 ( 중등도또는중증 ) 인동시에광선요법또는전신요법의대상이되는환자를대상으로 Guselkumab 투여군과위약군또는 adalimumab 투여군대비안전성과유효성을평가하였다. VOYAGE 1에서 Guselkumab 투여군은 100mg을 0주와 4주투여후매 8주마다투여하여 48주까지진행하였고, VOAGE 2에서 Guselkumab 투여군은 100mg을 0주와 4주투여후매 8주마다투여하여 20주까지진행하였다. VOYAGE 1에서 Adalimumab 투여군은 80mg을 0주와 1주에투여후 40mg을매 2주마다투여하여 48주까지진행하였고, VOAGE 2에서 Adalimumab 투여군은 80mg을 0주와 1주에투여후 40mg을매 2주마다투여하여 23주까지진행하였다. 1. VOYAGE 1 과 2 의임상임상반응의요약 연구결과, Guselkumab 투여군은 16 주시점에서 위약군과 adalimumab 투여군과 24 주및 48 주시점 에서 adalimumab 투여군대비현저하게질병활성도의측정에서개선효과가나타났다 (Table 2).

18 18/26 2. VOYAGE 1 에서 48 주간 PASI 90 을달성한환자의백분율 (%) 연구결과, Guselkumab 투여군과 Adalomumab 투여군사이의 PASI 90 달성율은 8 주시점부터차이를 보이면서 24 주부터벌어진현저한차이는 48 주까지유지되었다 (Figure 1). 3. VOYAGE 1 와 VOYAGE 2 에서국소질환반응 연구결과, 16주시점에서 VOYAGE 1군과 2군모두 ss-igas( 두피-특이성관찰자전반적인판정, calp-specific Investigator Global Assessment), hf-pga( 손과 / 혹은발의의사의전반적인관찰판정, Physician s Global Assessment of Hands and/or Feet), f-pga( 손톱에대한의사의전반적인판정, Fingernail Physician s Global Assessment ) 또는 NAPSI( 손톱건선건선중증도지수, Nail Psoriasis Severity Index) 에서 Guselkumab 투여군은위약군대비현저하게개선되었다 (p < 0.001). 또한 24주시점에서 VOYAGE 1와 VOYAGE 모두두피, 손과발건선에서 Guselkumab 투여군은 adalimumab 투여군보다우월하였다 (Table 3).

19 19/26 4. VOYAGE 1 과 VOYAGE 2 에서건강관련삶의질과환자에의해보고된치료효과요약 연구결과, 16주시점에서 VOYAGE 1와 2군모두 DLQI(Dermatology Life Quality Index) 와 PSSD(Psoriasis Symptoms and Signs Diary) 에서 Guselkumab 투여군은위약군대비현저하게개선되었다. DLQI는건선의주관적증상 (symptoms) 인소양감, 통증, 작열감, 찌르는통증 (sting) 과피부쪼임 (skin tightness) 을관찰하였고 PSSD는개관적인증상 (signs) 인피부건조, 균열 (cracking), 인설 (scaling), shedding 또는 flaking, 발적, 출혈을관찰하였다 (Table 4).

20 20/26 Tildrakizumab-asmn(Ilumya R ) : 판상건선 임상시험 (Trial 2, 3) 은중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선침범비율이 10% 이상이고건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga가 3이상 ( 중등도또는중증 ) 인동시에광선요법또는전신요법의대상이되는환자를대상으로 ILUMYA 투여군과위약군과 adalimumab 투여군대비안전성과유효성을평가하였다. 다만 guttate, erythrodermic 혹은 pustular psoriasis 환자는제외하였다. 두연구시험은모두 Ilumya 100mg 을 0 주, 4 주에투여하고이후매 12 주투여하여 64 주까지투여하였다. 두임상시험은시작점에서 12 주시점까지두개의 1 차평가지표 (PASI 75, PGA 0 혹은 1) 로판정하였다 주시점에서임상반응 연구결과, 12 주시점에서 Ilumya 투여군은위약군대비연령, 성, 이전에생물학제제사용환자모두에서 현저하게개선되었다 (Table 2). 2. 반응유지및지속성 Trial 2 시험군은 28 주시점에서평가하여반응을보이는시험자에대해다시재무작위배정하여 12 주 마다 ILUMYA 100mg 투여 36 주추가하였다. 연구결과, 28 주시점에 PASI 75 에달성한 ILUMYA 투여군 229 명 (74%) 중 64 주시점까지도 PASI 75 를 유지한 ILUMYA 100mg 투여군은 84% 이였으며위약군은 22% 이였다.

21/26 Brodalumab(Siliq R ) : 건선 임상시험 (Trials 1, 2, 3) 은 18 세이상의중등도에서중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선 침범비율이 10% 이상이고건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga 가 3 이상 ( 중등도또는 중증 ) 인동시에광선요법또는전신요법의대상이되는환자를대상으로진행되었다.

21 21/26 Brodalumab(Siliq R ) : 건선 임상시험 (Trials 1, 2, 3) 은 18 세이상의중등도에서중증의판상건선환자로서체표면적 (BSA) 의건선 침범비율이 10% 이상이고건선면적및중증도지수 (PASI) 점수가 12 이상이며 spga 가 3 이상 ( 중등도또는 중증 ) 인동시에광선요법또는전신요법의대상이되는환자를대상으로진행되었다. Trial 1 은 SILIQ 210mg 을 0 주, 1 주와 2 주투여후매 2 주마다투여하여 12 주시점에서위약군대비 안전성과유효성을평가하였다. Trial 2 와 3 은 12 주시점에서 SILIQ 투여군과 Ustekinumab 투여군대비안전 성과유효성을평가하였다. Trial 1, 2 및 3 에서성인판상건선환자에대한 12 주시점에서의유효성 연구결과, Trial 1, 2 및 3 에서모두 SILIQ 투여군은위약군및 Ustekinumab 투여군보다통계적으로전 항목에서유의하게개선되었다. 또한나이, 성, 인종, 이전에전신또는광요법사용그리고이전에생물학적 제제의사용한예에서 SILIQ 에대한반응에는이들시험군간차이가확인되지않았다 (Table 2).

22/26 Tofacitinib(Xeljanz R ) : 건선성관절염 임상시험 (PsA-I, II) 은 Classification Criteria for Psoriatic Arthritis(CASPAR) 에따른 6 개월이상활동성 건선성관절염 (3 개이상의부종관절및 3 개이상의압통관절 ) 과판상건선이있는 18 세이상의성인환자를 대상으로진행되었다.

22 22/26 Tofacitinib(Xeljanz R ) : 건선성관절염 임상시험 (PsA-I, II) 은 Classification Criteria for Psoriatic Arthritis(CASPAR) 에따른 6 개월이상활동성 건선성관절염 (3 개이상의부종관절및 3 개이상의압통관절 ) 과판상건선이있는 18 세이상의성인환자를 대상으로진행되었다. 시작시점에서모든대상환자는안정용량의 nonbiologic DMARD(methotrexate 79%, sulfasalazine 13%, leflunomide 7%, 기타약제 1%) 를사용하도록요구되었다. 1 차치료지표는 ACR 20 반응과 3 개월 시점에서 HAQ-DI 의변화였다. 1. Study PsA-I( 이전에 TNFi 사용경험없이 nonbiologic DMARD 에반응이불충분한환자군 ) 에서의 ACR 반응비율 연구결과, 3 개월시점에서 ACR 20/50/70 반응기준에서 XELJANZ 5mg 또는 10mg 1 일 2 회투여군모두 에서위약군대비통계적으로유의하게개선되었다 (Table 9). 2. Study PsA-II( 이전에 TNFi 에반응이불충분한환자군 ) 에서의 ACR 반응비율 연구결과, 3 개월시점에서 ACR 20/50/70 반응기준에서 XELJANZ 5mg 또는 10mg 1 일 2 회투여군모두 에서위약군대비통계적으로유의하게개선되었다 (Table 10).

23 23/ 개월시점에서 Study PsA-I 와 Study PsA-II 에서의 ACR 반응 연구결과, 3 개월시점에서 ACR 20/50/70 반응기준에서 XELJANZ 5mg 또는 10mg 1 일 2 회투여군모두 에서위약군대비통계적으로유의하게개선되었다 (Table 11).

24/26 4. 3 개월간방문시마다의측정한 ACR 20 반응자의 % 연구결과, 첫방문 2 주후두연구에서 XELJANZ 5m

24 24/ 개월간방문시마다의측정한 ACR 20 반응자의 % 연구결과, 첫방문 2 주후두연구에서 XELJANZ 5mg 또는 10mg 1 일 2 회투여군모두에서위약군 대비통계적으로유의하게개선되었다 (Figure 6) 개월시점에서 Study PsA-I 와 Study PsA-II 에서의 H AQ-DI(Health Assessment Question naire-disability Index) 변화 연구결과, 두연구에서모두에서 XELJANZ 5mg 또는 10mg 1 일 2 회투여군모두에서위약군대비 통계적으로유의하게개선되었다 (Table 12).

25 25/26 결론 현재까지건선및건선성관절염의치료에서 TNF-α 억제제들이주로효과를인정받았으나 30% 이상의환자에서는이들약제들이치료에반응하지않아새로운약제또는치료방법이필요한실정이되었다. 따라서 TNF-α 억제제에반응하지않거나불충분하게반응을보이는환자에서 IL 억제제등다른기전의약제들이제안으로제기되고있다. 현재국내에는 IL 억제제로 IL-12/23 억제제로 ustekinumab(stelara R ) 과 IL-17A 억제제로 secukinumab(cosentyx R ) 이있다. 이중 IL-12/23 억제제는건선병인의전기과정을억제하여 T 세포의작용을조절하며 IL-17A 억제제는 IL-12/23 억제제보다는좀더말기단계의싸이토카인에작용하는것으로알려져있다. 최근두번째 IL-17A 억제제인 ixekizumab(taltz R ) 가미 FDA와국내에서 건선 에승인되었고세번째 IL-7A 억제제인 brodalumab( 실릭주, Siliq R ) 이 2017년 2월미 FDA에서 건선 에승인되었다. 이는 IL-17A 억제제들이 IL-12/23 억제제보다좀더치료적으로효과적임을시사하고있다. 이러한 IL-12/23 억제제와 IL-17A 억제제들외에도새로운기전의 IL-23 억제제로미 FDA에서 2017년 7월 guselkumab( 트렘피야주, Tremfya R ) 와 2018년 3월 tildrakizumab( 일루미야주, Ilumya R ) 이 건선 에승인되었다. 이와같은 TNF-α 억제제의새로운대안으로다양한기전의생물학제제들이소개되고있어건선치료에폭을넓히고있다. 하지만이들약제들은모두주사제라는점에서주사부위의부작용, 순응도등에대한한계가있다고볼수있다. 이에대해최초의 PDE-4 억제경구제인 apremilast( 오테즐라정, Otezla R ) 가미 FDA와국내에서 건선 과 건선성관절염 에승인되었다. 이약제는생물학적제제와는달리세포내작용을통해전염증및항염증성매개체의네트워크를조절하는작용을한다. 이약제는경구제로환자의복약순응도를높힐수있다는장점이있다. 또한최초의 JAK 억제경구제 tofacitinib( 젤잔즈정, Xeljanz R, Xeljanz XR R ) 가미 FDA에서 2017년 12월 건선성관절염 에승인되었다. 이약제는두가지제형이있으며 류마티스관절염 및 건선성관절염 에모두사용이가능하다. 앞으로다양한 IL 억제제들이소개되고있고, 이들약제들은건선성관절염에도추가승인될것으로예상할수있다. 또한 PDE-4 억제제, JAK 억제제등경구약제들도계속소개될것으로예상하므로건선및건선성관절염환자의치료옵션이많아질것으로판단된다. 이러한치료제의풍요속에서이들약제간의임상적치료효과및부작용프로파일에대한차이에대한임상연구가절실히필요할것으로사료된다.

26 26/26 참고자료 식약처허가사항미 FDA 허가사항유럽 EMA 허가사항 J Korean Med Assoc 2015 October; 58(10): Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, , December 2015 Hanyang Med Rev 2013;33:17-26 Allergy Asthma Respir Dis 1(1):20-28, March 2013 Journal of the Korean Socity for Psoriasis Vol. 10, No. 1, 11-14, 2013 Hanyang Medical Reviews Vol. 32, No. 2, 2012 Journal of the Korean Society for Psoriasis Vol. 4, No. 1, 1-5, 2007 Journal of the Korean Society for Psoriasis Vol. 4, No. 1, 11-15, 2007 Journal of the Korean Society for Psoriasis Vol. 4, No. 1, 6-10, 2007 기타인터넷자료

나. 주요내용 (1) 대상질환의특성 건선 (Psoriasis) 1)2) - 건선은표피를이루는각질형성세포의빠르고과다한증식으로특징지어지는면역질환이며은백색인설로덮여있고경계가뚜렷한홍반성구진및원형판을형성하는만성염증성피부질환임. - 건선의가장흔한형태는판상건선 (plaque typ

나. 주요내용 (1) 대상질환의특성 건선 (Psoriasis) 1)2) - 건선은표피를이루는각질형성세포의빠르고과다한증식으로특징지어지는면역질환이며은백색인설로덮여있고경계가뚜렷한홍반성구진및원형판을형성하는만성염증성피부질환임. - 건선의가장흔한형태는판상건선 (plaque typ 탈츠프리필드시린지주 ( 익세키주맙, 유전자재조합 )( 한국릴리 ( 유 )) 가. 약제정보 구분내용 심의대상구분 결정신청 주성분함량 ixekizumab 80mg(1mL/ 관 ) 제형및성상 눈에보이는입자를포함하지않고투명에서유백광을띄는무색에서연노랑내지는연갈색의용액이주사침이부착된무색투명한프리필드시린지에든주사제 효능ㆍ효과용법ㆍ용량의약품분류품목허가일 광선요법또는전신치료요법을필요로하는중등도에서중증의성인판상건선