1018 제7권 제46호 DNA 바이러스로, 바이러스 복제에 관여하는 긴 조절 부위 (Long coding region, LCR), 바이러스 복제와 암화를 담당하는 초기 유전자(E1, 2, 4, 5, 6, 7), 그리고 피막 생성을 담당하는 후기 유전자(L1, 2)로

Transcription

1 KOREA CENTER FOR KOREA CENTER FOR DISEASE DISEASE CONTROL&PERVENTION CONTROL&PREVENTION 주간 건강 과 질병 KOREA CENTER FOR DISEASE CONTROL&PREVENTION ISSN: X 제7권 제46호 인유두종바이러스에 기인한 자궁경부암 진단 및 치료를 위한 후성유전학적 접근 The Epigenetic Approaches for Diagnosis and Treatment of HPV-Induced Cervical Cancer 질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 에이즈 종양바이러스과 이지은, 우현주, 강 춘 Abstract Although human papillomavirus(hpv) infection has been found in most of the cervical cancer cases, additional genetic and epigenetic changes are required for disease progression. Previously, it was thought that only genetic mutation plays a key role in cervical cancer development. But recent advances in the biology of cervical cancer revealed that epigenetic alteration is common in cervical carcinogenesis. This includes epigenetic alteration due to aberrant DNA methylation, histone modification, and noncoding RNAs, especially mirna and lncrna. This review described the recent progress of epigenetic study for cervical cancer research including the role of these epigenetic changes in disease progression, their prognostic values, and their use in targeted therapy. Ⅰ. 들어가는 말 인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV)는 전 세계적으로 비교적 흔한 성매개 감염 바이러스로, 고위험 HPV 유전형의 지속감염은 자궁경부암(cervical cancer)의 주요 원인으로 밝혀져 있다[1]. HPV는 파필로마바이러스과에 속하는 CONTENTS 1017 인유두종바이러스에 기인한 자궁경부암 진단 및 치료를 위한 후성유전학적 접근 1024 생물테러대응 실험실네트워크 검사실 프로토콜 개정판 소개 1027 우리나라 성인에서 당뇨병 관리수준( ) 1033 주요통계 : 인플루엔자 의사환자 분율/ 호흡기 바이러스 발생환자 분율/ 쯔쯔가무시증 발생환자 현황

2 1018 제7권 제46호 DNA 바이러스로, 바이러스 복제에 관여하는 긴 조절 부위 (Long coding region, LCR), 바이러스 복제와 암화를 담당하는 초기 유전자(E1, 2, 4, 5, 6, 7), 그리고 피막 생성을 담당하는 후기 유전자(L1, 2)로 이루어져 있다. 특히, E6와 E7 유전자는 자궁경부암화를 야기하는 주요 발암단백질로 대표적인 암억제 유전자인 p53의 불활성화와 prb의 인산화를 조절함으로써 암화에 기여하는 것으로 알려져 있다[1, 2]. 그러나 고위험 HPV 유전형의 지속감염만으로 자궁경부암화를 설명하기에는 충분하지 않으며, 암으로의 진전을 위해서는 유전적(genetic) 혹은 후성유전학적(epigenetic) 변화가 필요하다고 알려져 있다[3]. 이 중 후성유전학적 변화는 본래의 DNA 염기서열 변화 없이 유전자 발현에 영향을 미치는 크로마틴 1) 의 구조적 변화에 의하여 그 발현이 조절되는 것으로 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 그리고 비번역 RNA에 의한 영향으로 나눌 수 있다. DNA 메틸화는 일반적으로 CpG 디뉴클레오타이드에서 나타나고 메틸화된 DNA는 유전자의 불안정성을 유발하여 특정 유전자의 전사 발현을 저해함으로 암화의 초기 변화로 인식된다. 히스톤 변형은 히스톤의 메틸화, 아세틸화, 수모화, 인산화등과 같은 변화로 인해 DNA와 DNA에 결합하여 발현을 조절하는 단백질과의 접근성에 영향을 미침으로써 유전자의 발현 조절을 가져온다[4]. 최근, 게놈 (genome) 2) 상 단백질로 번역되지 않는 비번역 RNA가 건강과 질병, 특히 암화에 있어 중요한 역할을 담당한다는 것이 보고되고 있는데[5], 여기에는 microrna (mirna)와 long noncoding RNA (lncrna)가 포함된다. 이처럼 최근 HPV에 의한 자궁경부암화에 있어 후성유전학적 관점의 연구가 증가하고 있는데, 이 글은 자궁경부암의 진단과 질병진전 제어 및 치료에 있어서 후성유전학적 연구결과와 그 활용방안에 대한 최신 정보를 담고 있는 Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy [6] 내용 일부를 정리한 것이다. II. 몸 말 자궁경부암에서의 후성유전학적 연구 현황 1. DNA 메틸화(DNA methylation) DNA 메틸화에 있어서 가장 잘 알려진 기작은 CpG 디뉴클레오타이드 내의 디옥시사이토신의 메틸화에 따른 전사 저해이다. 정상적인 세포에서 DNA 메틸화는 유전자의 정상적인 발현을 위해 다른 양상으로 발현될 수 있는 유전자의 침묵화를 유도하고, 유해하게 작용할 수 있는 끼어든 DNA 염기서열의 발현을 저해하는 역할을 한다. 그러나 암 조직에 있어서는 암 억제 유전자의 조절 부위를 메틸화하여 발현을 억제함으로 암을 유발시키는데, 이와 관련된 내용을 자궁경부암을 중심으로 살펴보고자 한다. 우선, 세포주기, 세포사멸 및 DNA 복구와 연관된 유전자의 메틸화 연구결과로 p16 (INK4A)은 cyclin 의존적인 인산화 단백질(Cyclin-dependent kinase, CDK)의 기능을 저해하는 단백질로 CDK4/6와 cyclin D 결합을 억제하고, 암 세포의 노화를 촉진함으로써 암 억제 기능을 나타내는 retinoblastoma (prb)의 발현을 증가시켜 암화를 저해하는 기능을 갖는다. 대부분의 암에서 p16 유전자의 경우, 유전자 변이나 후성유전학적 침묵화에 의해 그 발현이 상실되어 있는데 고위험 HPV의 감염은 비정상적으로 p16 단백질의 과발현을 유도하여 자궁경부이형성의 심각성을 증가시킨다고 한다. HPV의 발암유전자인 E6와 E7는 숙주세포 성장 조절단백질인 p53과 prb에 결합하여 p53분해와 prb의 불활성화를 야기하는데, 이러한 기작에 의해 저하된 prb는 유전자 불안정성을 유도하여 p16을 과발현 시키게 되고 이는 HPV에 감염된 세포의 성장을 촉진하여 질환의 심각성을 증가시킨다고 밝혀졌다. Fragile histidine triad (FHIT) 유전자는 세포성장을 더디게 하는 기능을 갖는데 자궁경부암에서는 그 발현이 저하되어 있어 비정상적 자궁경부세포의 성장을 유도하는 것으로 관찰되었다. 이러한 이유로는 유전자의 단백질을 구성하는 98번째 아미노산이 1) 크로마틴: 염색질로 DNA와 히스톤(핵단백질)의 복합체 2) 게놈: 한 개체의 유전 정보 총합

3 주간 건강과 질병 1019 Histidine에서 Arginine으로 교체되거나, 유전자의 발현을 조절하는 프로모터의 과메틸화가 알려져 있다. 세포사멸에 중요한 역할을 하는 Ras association domain family1 isoform A (RASSF1A)는 유전자 발현을 조절하는 프로모터 위치에서의 과메틸화로 단백질 발현이 저하되어 세포 사멸이 약해짐으로서 자궁경부암화를 유도하는 것으로 나타났다. 손상된 DNA의 복구에 관여하는 O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) 또한 프로모터의 과메틸화와 히스톤 탈아세틸화로 인해 발현이 저하되어 있고, 이는 전체 자궁경부암의 약 17%에서 관찰되고 있으며 자궁경부암의 중증도에 따라 메틸화가 증가되어 있는 것으로 밝혀졌다. 세포분화 및 성장과 연관된 유전자로 wnt/β-catenin 경로와 연관되어 암억제 단백질로 작용하는 Adenomatous polyposis coli (APC)는 자궁경부암, 난소암, 자궁내막암 등에서 과메틸화에 의해 그 발현이 현저히 낮게 이루어지고 있었으며 이로 인하여 암조직에서 그 발현량이 증가되는 β-catenin과 이의 표적단백질인 cyclin D, c-myc, ephrin, caspase의 과발현을 유도하여 암화에 기여하는 것으로 알려져 있고, 자궁경부암에서 APC 프로모터의 과메틸화는 약 60%까지 높게 관찰되고 있다. Retinoic acid receptor beta (RAR-β2)는 retinoic acid에 결합하고 세포 성장과 분화에 관여하는 단백질로, 자궁경부암 조직에서 RAR-β2 유전자 DNA의 5 부위의 CpG 메틸화를 통해 단백질 발현이 저해되고, 메틸화 정도는 질환증상이 심해질수록, 또한 침윤성 자궁경부암으로 진행될수록 증가하는 것으로 밝혀졌다. PTEN은 단백질 인산화 분해효소로 Integrin-linked kinase (ILK)와 GSK3β를 통해 암화를 야기하는 β-catenin의 분해를 유도하는데 초기 자궁경부암 환자에서 높은 수준의 PTEN 메틸화가 나타난다고 보고되었다. 세포부착에 관여하는 유전자인 Cell adhesion molecule 1 (CADM1)의 발현 저하는 암의 침윤과 전이에 상당한 기여를 하는 것으로 알려져 있으며, 프로모터 과메틸화에 의한 CADM1의 발현 저하는 높은 단계의 자궁경부상피내 종양에서 관찰되고 암 중증으로의 진전에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 한편, CDH1 유전자로부터 생성되는 E-cadherin 단백질은 주변 상피세포간 결합을 매개하는 세포막에 위치하는 당단백질로 E-cadherin의 발현 저하와 기능소실은 자궁경부암을 포함한 다양한 상피성 종양에서 일반적으로 나타나는 현상으로 CDH1 프로모터 부위의 CpG 부위의 메틸화는 전사활성을 저해하여 암화를 유도하는 것으로 관찰되고 있다. 세포내 대표적인 신호전달자인 p53과 같은 종류의 종양 억제자인 p73은 p53과 비슷한 서열과 기능을 가지고 있으나, p53과는 다르게 인체 암조직에서 DNA 염기서열 변이에 따른 기능상실보다는 프로모터 메틸화로 인한 발현저하로 자궁경부암 환자의 38.8%에서 이와 같은 현상이 관찰되고 있다. 이와 같은 양상으로 관찰되는 유전자들로는 steroid receptor gene, calcitonin-related polypeptide alpha (CALCA), calcium ion binding hippocalcin-like protein 4 (HPCAL4), chromatin-remodeling protein (HLTF) 등이 밝혀져 있으며, 이러한 유전자들의 메틸화는 다양한 단계의 자궁경부암에서 나타나고 있다. 2. 히스톤 변형(Histone modification) 크로마틴의 응축에 의한 전사 저해는 크로마틴을 구성하는 히스톤의 아세틸화되지 않은 lysine 아미노산의 양전하가 음전하를 지니는 DNA를 끌어당김으로써 유지된다. HAT라는 단백질은 이러한 양전하를 제거하여 유전자의 전사가 용이하도록 염색질 구조를 풀어지게 만들지만, HDAC는 아세틸화되어 전사를 진행할 수 있는 lysine 아미노산으로부터 아세틸기를 제거하여 유전자 발현이 저해되도록 한다[7]. Huang 등의 연구진들은 히스톤 변형을 가져올 수 있는 HDACs1과 2의 발현이 자궁경부질환 및 암 환자들에서 증가되어 있는 것을 임상적으로 확인하였다[8] 또한, 손상된 DNA 복구에 있어 중요한 역할을 하는 MGMT는 돌연변이성, 발암성, 그리고 세포 독성을 유발하는 알킬화제로부터 세포를 보호하는 역할을 하는데, 아세틸화된 히스톤의 감소에 따른 MGMT의 침묵화는 이러한 기능을 하지 못하게 하며, 자궁경부암 세포주인 HeLa에서는 히스톤 탈아세틸화에 의한 DICKKOPF-1 (DKK-1)의 전사 저해가 관찰되어 자궁경부암과 히스톤 변형과의 상관성이 많은 연구결과로부터 알려지고 있다.

4 1020 제7권 제46호 3. 비번역 RNAs(Noncoding RNAs) 19-24개의 염기로 구성된 비번역 microrna (mirna)에 의한 전사후 유전자 조절은 최근 들어 높은 관심을 받고 있는 후성유전학적 현상 중 하나로 30% 이상의 전사체에 영향을 미친다. 보통 mirna는 세포의 운명을 결정하거나, 다른 유전자를 조절하는 복합체 유지 등과 같이 광범위한 과정에서 미세조절작용을 하며, mirna에 의한 조절장애는 암을 포함하는 다양한 질병에서 관찰되고 있다[9]. mirnas는 주로 암화억제유전자로 작용하나 발암에도 관여하는 것이 확인되었으며, 자궁경부암에서도 mirnas의 비정상적 발현이 관찰되었다. 현재까지 자궁경부암조직에서 발현에 차이를 보이는 31종의 mirnas가 밝혀졌으며, 그 중 13종의 mirnas (mirna-149, 203, 375 등)는 상향 조절되어 발암성을 보였고 나머지 18종의 mirnas (mirna-29, 99, 196 등)는 하향 조절되어 암화억제기능을 나타냈다(Table 1). 또한, mirnas 발현과정에 관여하는 Drosha는 자궁경부암화에 있어 과발현을 통한 발암유전자로 기여하며 암화와 연관된 mirna 발현을 조절함으로써 단백질을 코딩하는 다양한 유전자를 조절한다. 대표적인 고위험 유전형인 HPV16형의 E5 단백질 또한 숙주내 mirna의 발현을 조절함으로써 발암유전자로 기능할 수 있음이 보고되고 있다. 또한, 최근 발전된 high throughput transcriptome analysis에서 인간 유전체의 많은 부분이 단백질을 번역하지 않는 lncrna를 생성하기 위해 전사되는 것이 확인되었다. 이처럼 많은 lncrna가 발현되고 이들과 발암과의 연관성이 보고되고는 있지만 lncrna가 작용하는 타겟은 잘 알려져 있지 않았다. 자궁경부암에서도 lncrna와의 연관성에 대한 연구는 현재 자궁경부암 진단을 위한 후성유전학적 바이오마커의 효용성 현재까지 자궁 종양 형성과 초기 자궁경부암의 선별을 위한 일반적인 방법은 도말된 자궁경부세포의 관찰을 통한 세포학적 진단법이다. 또 다른 선별방법인 고위험성 HPV DNA 검사는 세포학적 진단보다 높은 민감도를 나타내는데, 세포학적 진단법으로 그 병변 정도를 판단하지 못하는 40-60% 여성이 HPV양성일 경우 그 중 1%가 조직학적 검사를 통해 암으로 확인되고 있다. 이처럼 아직까지 완벽한 자궁경부암 선별검사는 부재인 실정으로 좀 더 정확한 발암 진전 바이오마커의 도입은 종양형성 및 질병진전에 대한 진단의 정확성을 향상시킬 뿐 아니라 진단오류로 인한 불필요한 외과수술을 감소시키기 위해서도 필요하다. 지금까지 후성유전학적 연구로부터 밝혀진 몇몇 유전자가 자궁경부암 선별을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있는 가능성이 제시되고 있으며(Table 2), 특히 HPV DNA 검사법보다 후성유전학적 마커를 활용하는 것이 정확성을 높일 수 있다는 결과를 보여주고 있다. 그 예로, protocadherin10 (PCDH10), Wilm s tumor suppressor1 (WT1), paired boxed gene 1 (PBX1)에 대한 메틸화 분석이 hybrid capture-2에 의한 HPV DNA 검사법보다 효용성이 좋음이 밝혀졌다. 그러나 많은 연구진들은 하나의 후성유전학적 바이오마커만으로는 종양형성 진전을 민감하게 측정하기에는 충분하지 않으며, 높은 CpG 메틸화를 보이는 유전자인 DAPK1, CDH1, IGSF4와 그보다는 낮은 메틸화를 보이는 RAR-β2와 APC와 같은 유전자를 동시에 측정하는 방법이 암화 예측에 있어 좋은 바이오마커가 될 수 있다고 주장하고 있다. 이처럼 자궁경부암화 단계별 후성유전학적 바이오마커의 개발은 자궁경부암 선별 및 예측을 위해 유효하게 이용될 수 있을 것이다. 활발히 이루어지지 않고 있으나, Gibb등은 자궁조직에서 발현되는 1,056개의 lncrna를 확인하였으며, 자궁경부질환정도에 따라 차이가 있음을 보고하였다[10]. 또한, Qin등은 G2/M 세포주기 정지와 세포사멸에 관여하는 maternally expressed gene 3 (MEG3)의 발현을 조절함으로써 자궁경부암 세포의 증식을 저해하는데 있어서 lncrna가 연관성이 있음을 보고하였다[11]. 후성유전학적 변화를 표적으로 한 자궁경부암 치료의 가능성 유전학적 변이와는 달리 후성유전학적 변화에 의해 침묵화된 유전자는 약물학적 처방을 통해 재발현을 유도할 수 있다. 현재, 메틸화 저해제와 HDAC 저해제가 암 치료를 위한 임상시험 중에 있다. 5-azacytidine과 5-aza-2 -deoxycytidine은 DNA 메틸화 저해제로 혈액암에 대한 임상적 효능을 보이고 있으나, 조직암 종류에서는 그 활성이 약하고 심각한 부작용으로

5 주간 건강과 질병 1021 Table 1. MicroRNA associated with cervical carcinogenesis mirna Status Function mir-361-5p Upregulated Epithelial-to-mesenchymal transition mir-29a Downregulated Inhibits cancer cell migration and invasion targeting heat-shock protein 47 (HSP47) mir-99 Downregulated Inhibits HeLa cell proliferation targeting Tribbles 2 (TRIB2) mir-196a Overexpressed Proliferation and migration in association with netrin 4 (NTN4) mir-126 Overexpressed Inhibition of angiogenesis and invasion by suppressing proangiogenic gene adrenomedullin (ADM) mir-125b Overexpresse Over expressed Suppression of cervical cancer cell apoptosis by inhibiting BAK1 or by targeting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway mir-203 Downregulated Suppresses tumor growth and angiogenesis by targeting vascular endothelial growth factor alpha (VEGFA) mir-196b Downregulated Down regulated Suppresses cancer progression by targeting VEGF s upstream transcript homeobox-b7 (HOXB7) mir-20a Upregulated Promotes migration and invasion by regulating Tankyrase 2 (TNKS2), a new member of the human telomereassociated poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) family increase telomere length when over expressed mir-375 Downregulated Inhibits cell migration and invasion via targeting transcription factor SP1, a key transcriptional regulator of cancer development and progression mir-7 Overexpressed Down regulates X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) expression to suppress cell growth and promote apoptosis mirnas Upregulated unknown mir-218 Downregulated Inhibits cancer cell migration and invasion by targeting focal adhesion pathways mir-497 Downregulated Post transcriptionally target IGF-1R mir-15a-3p Downregulated Induces apoptosis by activating Caspase-3/7 and inhibiting the expression of bcl2l1 (bcl-xl) mir-214 Downregulated Reduces cell survival, induces apoptosis in association with Bax, Caspase-9, 8, and 3 or suppresses growth and invasiveness of cervical cancer cells by targeting UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine: Polypeptide N-acetyl-galactosaminyl transferase 7 mir-182 Upregulated Disrupts cell proliferation mir-205 Upregulated Promotes cell proliferation and migration mir-17-5p Downregulated Suppresses cell growth and promoted apoptosis targeting p53-induced nuclear protein 1 (TP53INP1) mir-10a Upregulated Induces metastasis targeting close homolog of L1 (CHL1) cell adhesion molecule mir-19a/b Upregulated Promotes cell growth and invasion targeting Cullin-5 (CUL5) mir-424 Downregulated Suppresses cancer progression via up regulating the expression of checkpoint kinase 1 (Chk1) and phosphorylated Chk1 (p-chk1) mir-145 Downregulated p53 mediated tumor suppression mir-133b Upregulated Promote tumorigenesis through the activation of the ERK and AKT1 pathways mir-143 Downregulated Promotes apoptosis and inhibits tumor formation by targeting Bcl-2 mir-21 Overexpressed Induces tumorigenesis by regulating signal transducing chemokine CCL20 and down regulating tumor suppressor gene programmed cell death 4 (PDCD4) mir-372 Downregulated Control of cell growth and cell cycle progression by down regulating the cell cycle genes CDK2 and cyclin A1 mir-100 Downregulated Development of cancer through loss of inhibition of oncoprotein Polo-like kinase1 (PLK1) mir-34a Downregulated Targets p18ink4c, a CDK4, and CDK6 inhibitor and inhibits invasiveness through regulation of the Notch pathway mir-886-5p Downregulated Inhibits apoptosis by down regulating Bax mir-124 Downregulated suppression

6 1022 제7권 제46호 Table 2. Candidate epigenetic biomarkers for cervical cancer prognostication Epigenetic marker Tissue source Clinical prediction CpG Methylation related CCNA1 P16INK4A PTEN DAPK RASSF1A MGMT CADM1 and T-lymphocyte maturation-associated protein (MAL) Plasma Distinguish CIN2 from CIN3, early diagnosis of invasive cancer Low-grade dysplasia Early events in the development of cervical cancer CINII/high-grade precancerous lesions Early diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) signaling pathway Cervical oncogenesis progression Degree and duration of cervical disease CDH1 and CDH3 or serum Early detection/invasive cancer Misexpressed mir(s) or altered mir processing mir-20a higher expression mir-93 and mir-200a upregulation mir-224 up regulation mir-497 down regulation mir-424 decreased expression mir-21 and mir-143 down regulation mir-133b up regulation mir-100 reduced expression mir-218, mir-124 down regulation mir-34a reduced expression Serum Lymph node metastasis Metastasis and invasion Aggressive progression Lymph node metastasis Advanced clinical stage and lymph node metastasis Invasive cervical cancer Early onset of carcinoma Grading (reduced expression in high-grade CIN) High-risk CIN Early onset 인해 제한적으로 적용되고 있다[13]. 말초혈관 확장제로 사용되고 있는 Hydralazine은 안정적인 DNA 메틸화 저해제로 최소한의 독성을 가지며 자궁경부암 환자에서 암억제 유전자 중 하나인 APC의 프로모터 서열의 탈메틸화를 유도하여 전사 재활성화와 그에 따른 단백질의 합성을 유도는 것으로 밝혀졌다. 조직학적으로 자궁경부암 진단을 받은 환자에게 다양한 농도의 Trichostatin A는 DNA메틸전달효소의 기능을 저해함으로써 암억제 인자의 메틸화 방해를 통해, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)는 자궁경부암 세포주인 HeLa 세포에서 암화세포의 사멸을 유도하는 카스파제-3를 활성화와 bax/bcl-2의 발현을 증가시켜 치료효과를 기대할 수 있을 것으로 관찰되었다. hydralazine을 처리하였을 때 약 8종의 특정 암억제 유전자에서 탈메틸화 및 재활성화가 임상적으로도 관찰되었다. 중국의 약초에서 분리된 생리활성 물질 중 하나인 Trichosanthin (TCS) 또한 메틸화에 따른 침묵화된 종양억제유전자의 발현을 회복시킬 수 있음이 보고되었다. 또한, 히스톤의 탈아세틸화를 일으키는 단백질의 저해제로 작용하는 Valproic acid (VPA)는 세포주기 정지, 세포 사멸 유도, 혈관 생성, 전이, 분화, 노화를 포함하는 다양한 세포경로를 조절함으로써 항암 활성을 나타내는데, 자궁경부암에서 VPA의 항암효과는 p53 단백질의 과아세틸화를 통한 E6에 의한 분해저해, 이에 따른 p53의 활성증가 그리고 암화를 유도하는 Akt1, 2 유전자 발현 저해를 유도하는 것으로 나타났다. HDAC 저해제인 Apicidin과 III. 맺는 말 후성유전학적 변화가 발암 유전자 및 암억제 유전자의 발현 조절 등을 통하여 암화에 기여한다는 것은 매우 잘 알려진 사실로 이러한 변화에 대한 연구는 암 발병과 그 과정을 이해하는 데 있어 필수적인 분야이다. 이 글에서 우리는 자궁경부암에서 DNA메틸화, 히스톤 변형, 비번역 RNA 수준에서의 후성유전학적 변화가 나타나는 다양한 유전자들을 살펴보았으며, 이러한 후성유전학적 변화와 정보 분석을 통해 자궁경부질환에 있어 암화로의 진행이 예측되는 고위험군

7 주간 건강과 질병 1023 여성의 선별과 진단을 위한 바이오마커로 유효하게 이용할 수 있음을 기대할 수 있었다. 특히, 후성유전학적으로 변화된 DNA 혹은 RNA 등이 암환자의 체액에서 측정될 수 있다면 질병의 진단과 암화로의 예측을 가능하게 하여 불필요한 외과적인 시술을 줄이는 데 기여할 것이며, 특정 유전자를 표적으로 한 DNA 메틸저해제나 히스톤 탈아세틸화제가 개발된다면 정상적인 세포기능의 영향을 주지 않아 부작용을 최소화할 수 있는 항암제 및 치료제 개발이 이루어질 수 있을 것이다. 그러나 암환자의 조직학적 질환정도에 따라 차이를 보이는 후성유전학적 유전자들 중 어떠한 것을 표적으로 했을 때 최적의 진단 및 치료 효과를 나타낼 것인지에 대한 적합성은 임상적용 등을 통해 입증해야 할 숙제로 남아있다. 질병관리본부의 에이즈 8. Huang B.H., Laban M., et al Inhibition of histone deacetylase 2 increases apoptosis and p21cip1/waf1 expression, independent of histone deacetylase 1. Cell Death. Differ. 12: Asli N.S., Pitulescu M.E., et al MicroRNAs in organogenesis and disease. Curr. Mol. Med. 8: Gibb E.A., Becker-Santos D.D., et al Aberrant expression of long noncoding RNAs in cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Cancer. 22: Qin R., Chen Z., et al Long non-coding RNA MEG3 inhibits the proliferation of cervical carcinoma cells through the induction of cell cycle arrest and apoptosis. Neoplasma. 60: Esteller M Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med. 58: 종양바이러스과에서는 자궁경부암 세포조직에서 DNA메틸화를 통해 암화에 기여하는 유전자 및 그 조절기작에 대한 연구를 수행하고 있으며, 이러한 결과들이 자궁경부암 진단 및 치료를 위한 정보제공에 기여할 수 있기를 기대하고 있다. IV. 참고문헌 1. Lehoux M., D Abramo C.M., et al Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis. Public Health Genomics. 12: Moody C.A. and Laimins L.A Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation. Nat. Rev. Cancer. 10: Saavedra K.P., Brebi P.M., et al Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix. Clin. Epigenetics. 4: Kouzarides T Chromatin modifications and their function. Cell. 128: Mercer T.R., Dinger M.E., et al Long non-coding RNAs: insights into functions. Nat Rev Genet. 10: Fang J, Zhang H, Jin S.. Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy. Biol. 35: Momparler R.L Cancer epigenetics. Oncogene. 22:

8 1024 제7권 제46호 생물테러대응 실험실네트워크 검사실 프로토콜 개정판 소개 The Introduction of the Revised Laboratory Response Network Protocol 질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 병원체방어연구과 전정훈, 박지희, 이기은 Abstract Background : KCDC and KNIH established the Laboratory Response Network (LRN) in 2002 to maintain an early detection system of high-risk pathogens as bioterrorism agents, which can be included in the samples from patients or the environmental samples. LRN protocol was published for the efficient management of LRN. status : LRN protocol included the information and diagnosis protocol of the specified high-risk pathogens (Anthrax, botulism, plague, tularemia, smallpox, viral hemorrhagic feverlassa, marburg, ebola) designated by the INFECTIOUS DISEASE CONTROL AND PREVENTION ACT. The identification and diagnosis of melioidosis were added in the revised version in. Prospective Future : This protocol will be utilized as a strategy for improving the capacity of participating institutions of LRN and for maintaining public health security. Ⅰ. 들어가는말 질병관리본부에서는 년 5월 생물테러대응 실험실네트워크 검사실 프로토콜 의 개정판을 발간하였다. 개정판을 소개하기에 앞서 책이 발간된 목적 및 배경에 대해 요약하고 개정 주요내용을 소개하고자 한다. 생물테러는 세균이나 바이러스 같은 병원체 또는 독소 등의 생물무기를 이용하여 사람, 동물, 식물에 살상 혹은 질병을 일으키는 행위를 말하며, 2001년 10월 미국에서 발생한 우편물 탄저 테러사건 이후 우리나라에서도 정부차원의 생물테러 대비 및 대응 종합대책(2001년 11월) 을 수립하였다. 이에 보건복지부가 생물테러 전담부서로 지정되었고 질병관리본부 국립보건연구원에서는 2002년 생물테러대응 실험실네트워크 Figure 1. Composition and role of the Laboratory Response Network (LRN)

9 주간 건강과 질병 1025 Figure 2. Laboratory Response Network (LRN) protocol Level A Level AㆍB (이하 실험실네트워크) 를 마련하였다. 실험실네트워크는 생물테러 감염병의심환자 및 환경검체에 대한 실험실 감시를 통해 생물테러 원인병원체를 조기에 감지하여 효과적으로 대응하기 위해 전국 공중보건실험실과 의료기관 검사실을 단계별로 연계하여 구축한 것으로 관련기관의 기능, 생물안전밀폐연구시설 보유 유무, 기술수준에 따라 A, B, C 등급으로 구분된다(Figure 1). 질병관리본부에서는 2002년 생물테러대응 실험실네트워크 등급 A 검사실 프로토콜 을 발간하여 실험실네트워크 기본단계인 등급 A 검사실이 탄저, 페스트, 보툴리눔독소증, 두창, II. 몸 말 년 현재, 질병관리본부의 생물테러대응 실험실네트워크 는 질병관리본부를 비롯하여 21개의 등급 B 참여기관과 396개의 등급 A 참여기관 등 총 418개 기관이 참여하고 있다. 생물테러대응 실험실네트워크 검사실 프로토콜(Figure 2) 은 생물테러감염병 의심환자 발생 시 참여기관에서 병원체를 효과적으로 탐지하고 검사할 수 있는 실험법을 수록하였고 주요 변경사항은 다음과 같다. 바이러스성 출혈열 등 주요 5개 감염병에 대하여 의심환자검체 채취 및 원인병원체를 검사하고자 할 때 참고하도록 하였다. 2006년에는 그동안 수행했던 생물테러대응연구를 토대로 야토병에 대한 정보를 추가로 포함하였고, 생물안전 3등급 연구시설이 시 도에 설치됨에 따라 생물테러의심 환경검체 처리에 관한 내용을 수록한 생물테러대응 실험실네트워크 등급 A, B 검사실 프로토콜 을 발간하였다. 2011년에는 시 도 보건환경연구원과 국립검역소 지역거점센터에 생물안전 3등급 연구시설 설치가 확대되고 검사에 대한 기술이 발전됨에 따라 생물테러 의심검체에 대한 탐지 및 검사법을 보강한 등급 A, B 검사실 프로토콜을 개정 발간한 바 있다.

10 1026 제7권 제46호 1. 생물테러대비 및 대응지침 개정에 따른 조직명칭 변경 년 3월 개정된 생물테러대비 및 대응지침 에 따라 질병관리본부 생물테러대책반 을 질병관리본부 생물테러사건 대응본부 로 명칭을 변경하였다. 2. 실험실네트워크 운영체계 보완 가. 네트워크 구성 관련기관 변경사항 반영 2012년과 2013년 실험실네트워크에 가입한 국방부 산하기관과 생물안전3등급 연구시설 건립으로 등급이 변경된 보건환경연구원 및 국립검역소 지역거점센터의 역할을 수정하였다. 나. 고위험병원체 안전관리 항목 추가 본 프로토콜에서 다루는 병원체는 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 제2조 19항 및 동법 시행규칙 5조의 고위험병원체로 고위험병원체 안전관리 내용을 수록하여 네트워크 참여기관이 고위험병원체에 대한 안전관리를 강화할 수 있도록 하였다. 다. 교육 및 숙련도 검사 근거 확립 2008년부터 개설된 고위험병원체실험실진단과정 을 기본과정과 심화과정으로 구분하여 실험실네트워크 참여기관의 병원체 검사 담당자를 대상으로 기관별 기능에 맞는 교육을 실시하고, 등급 B 참여기관의 원인병원체 확인능력 강화를 위한 숙련도검사 내용을 추가하였다. 3. 시험프로토콜 추가 및 수정 가. 병원체별 시험법 및 사진 추가 기존 수록된 탄저균, 페스트균, 야토균, 보툴리눔독소증, 두창바이러스 및 출혈열바이러스의 시험법 및 관련내용을 보완하였고 시험별 결과 및 참고할 수 있는 사진을 함께 실어 실험자에게 도움이 되도록 하였다. 나. 유비저균의 확인동정 신규추가 유비저균은 2005년 전염병예방법 개정을 통해 고위험병원체로 지정되었으며, 2010년 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 에 의해 제4군감염병으로 지정되어 현재 법정감염병 신고대상 질환 중 하나이다. 유비저는 해외유입 감염병으로 꾸준히 환자가 발생되고 있어 실험실네트워크 참여기관에 병원체에 대한 정보와 시험검사방법을 제공하기 위해 신규로 추가하였다. 4. 생물테러 의심검체 채취 및 확인 프로토콜 전면 개정 생물테러 의심검체 채취 및 확인 부분은 2011년 개정판부터 수록되었던 항목으로 생물테러 의심사례 발생 시 등급별 해당기관이 수행해야 할 내용을 다루고 있다. 이번 개정에서는 기존 내용을 전면 개정하여 초동조치팀(등급 A)과 미생물탐지팀(등급 B)의 역할을 명확히 구분하였고, 2012년 개발하여 일선기관에 배포한 생물테러병원체 Real-time PCR 키트 에 관한 검사프로토콜을 수록하였다.

11 주간 건강과 질병 1027 III. 맺는 말 생물테러가 발생할 경우 피해가 매우 크고 심각한 사회혼란을 야기할 수 있기 때문에 실험실네트워크 참여기관의 병원체 검사 담당자들을 위한 교육과 원인병원체의 검사법을 지속적으로 제공할 필요가 있다. 이 프로토콜은 생물테러대응 실험실네트워크체계에 대한 전반적인 이해를 돕고, 검체채취 및 병원체 취급과 수송 등 관련 정보를 제공하여 실험실 간 신속한 정보공유가 가능하도록 함으로써 업무 수행의 효율성을 높이고 생물테러대비 실험실 대응에 도움을 주고자 하였다. 질병관리본부는 생물테러 대응능력 강화를 위해 2013년 미국 CDC에서 주관하는 국제 생물테러대응 실험실네트워크(International Laboratory Response Network)에 가입한 바 있고, 이를 계기로 국제수준의 공조를 더욱 공고히 하여 생물테러로부터 국가안보와 국민건강을 지키기 위해 더욱 노력할 것이다. IV. 참고문헌 1. 생물테러대응 실험실네트워크 등급 A 검사실 프로토콜 국립보건원. 2. 생물테러대응 실험실 네트워크 등급 A, B 검사실 프로토콜 질병관리본부. 3. 생물테러대응 실험실 네트워크 등급 A B 검사실 프로토콜 질병관리본부. 4. 생물테러대응 실험실 네트워크 등급 A 검사실 프로토콜.. 질병관리본부. 5. 생물테러대응 실험실 네트워크 등급 A B 검사실 프로토콜.. 질병관리본부.

12 1028 제7권 제46호 우리나라 성인에서 당뇨병 관리수준( ) Diabetes Management Status among Adults in Republic of Korea, 질병관리본부 질병예방센터 건강영양조사과 김윤아 Abstract The prevalence of diabetes in Korea has explosively increased six to seven fold from 1.5% to almost 10% during the past 30 years. In 2012, 9.9% of adults aged 30 and above had diabetes, which corresponds to approximately 3.1 million diabetic patients. During , 72.7% of adults aged 30 years with diabetes were aware of the diagnosis, 61.4% were taking medication to lower blood sugar (including insulin). The proportion of diabetic patients with optimally controlled glycemia (HbA1c < 7%) was only 48.1% and lower in the treatment group (44.0%) than in the untreated group (55.0%). If the current control status continues, diabetes would be a disaster in Korea, resulting in a greater loss of human and financial resources. To reduce this burden, aggressive public health strategies should be implemented 당뇨병(Diabetes)은 혈당이 정상혈당보다 높은 고혈당 (hyperglycemia)을 특징으로 하는 만성질환으로, 우리 몸의 췌장(pancreas)에서 충분한 인슐린(insulin)이 생산되지 않거나 생산된 인슐린이 효과적으로 작용하지 않아서 발생한다. 인슐린은 혈중 포도당(glucose)을 인체가 에너지로 활용할 수 있도록 조절하는 호르몬이다. 고혈당 상태가 장기간 지속되면 심장질환(heart disease), 실명(blindness), 신부전(kidney failure), 하지절단(lower-extremity amputations) 등의 심각한 합병증이 발생한다[1]. 당뇨병은 비만과 함께 지난 30년간 급격히 증가한 질병으로, 세계보건기구(WHO)에 따르면 1980년 전 세계적으로 153백만 명으로 추산되던 당뇨병 환자 수가 2008년 347백만 명으로 두 배의 증가세를 보였다[2]. 우리나라도 1971년 특정지역을 대상으로 한 연구에서 30세 이상 성인에서의 당뇨병 유병률이 1.5%였던 데 비해[3], 2012년 현재 10% 내외로 10명 중 1명이 앓는 흔한 질환이 되었다[4]. 당뇨병으로 인한 합병증과 그로 인해 치러야할 직 간접 비용은 개인의 차원을 넘어 전 사회적 부담이 되고 있다. 인구의 급속한 고령화로 인해 현 수준의 유병률이 더 이상 증가하지 않아도 당뇨병 환자 수는 지속적으로 늘어날 전망으로, 국가 수준에서 관리 상태를 파악하여 여기에 맞는 대책을 마련하는 것이 매우 중요하다. 이 글에서는 국민건강영양조사 자료 ( )를 이용하여 우리나라 성인(30세 이상)에서 당뇨병의 관리수준을 살펴보고자 한다. 당뇨병 유병률(Prevalence of diabetes among adults, 2012) 당뇨병은 공복(8시간 이상) 혈당이 126mg/dl 이상이거나 의사로부터 당뇨병을 진단받았거나 경구용 혈당강하제 복용 또는 인슐린 주사를 투여 중인 경우로 정의하였다. 2012년 기준, 30세 이상 성인에서 당뇨병 유병률은 9.9%였으며(남자 10.7%, 여자 9.1%), 65세 이상 인구에서는 21.4%(남자 24.3%, 여자 19.3%)의 유병률을 보였다(Figure 1). 2012년 추계인구를 적용하여 추산하면 당뇨병 유병자 수는 약 310만 명(남자 160만 명, 여자 150만 명)에 이른다. 최근 새로이 추가된 당뇨병 진단기준인 당화혈색소(HbA1c) 6.5% 이상을 포함하였을 때 유병률은 11.8%(남자 12.4%, 여자 11.1%)로 약 2%p 상승하는데 (Figure 2), 이는 공복혈당은 정상이나 식후 고혈당이 있는 유병자가 2% 이상일 것이라는 추정을 가능하게 하므로 실제 유병자 규모는 이보다 높을 가능성이 있다. 또한 당뇨병은 아니나 당뇨병으로 진행할 위험이 높은 공복혈당장애(공복혈당 mg/dl) 비율은 22.2%(남자 25.6%, 여자18.8%)로 30세 이상 성인에서 당뇨병 또는 당뇨병 고위험군의 규모는 1,000만 명 이상으로 추산된다.

13 주간 건강과 질병 1029 Figure 1. Prevalence of diabetes among adults aged 30 and over, Korea, 2012 Note: Diabetes is fasting blood sugar of 126mg/dL or diagnosed by doctor or currently taking medication to lower blood sugar (including insulin) Figure 2. Prevalence of diabetes among adults aged 30 and over by diagnosis criteria, Korea, 2012 Note: Diagnosis criteria(1) is the same as above. Diagnosis criteria(2) added HbA1c 6.5% to criteria(1) 당뇨병 인지와 치료(Awareness and treatment of diabetes among adults, Korea, ) 당뇨병 유병자 중 의사로부터 진단을 받아서 자신의 질병을 알고 있는 사람은 10명 중 7명(72.7%)이었고, 남자(69.2%)보다 여자(77.0%)가 높았다. 연령대별로는 30대(44.9%), 40대(54.8%)의 2명 중 1명은 당뇨병이 있다는 사실을 모르고 있었으며, 특히 남자 30대(32.8%)는 10명 중 7명이 모르고 있었다. 현재 치료를 받고 있는 사람은 10명 중 6명(61.4%)이었고, 남자(57.6%)보다 여자(65.9%)가 높았다. 의사진단을 받은 10명 중 1명은 치료를 하지 않고 있었으며, 여성 30대는 절반이 치료를 하지 않았다

14 1030 년 제45주( ) Figure 3. Awareness and treatment of diabetes among adults aged 30 and over, Korea, (pooled-sample data) Figure 4. Receiving diabetes education, current smoking and high-risk drinking among adults with diabetes aged 30 and over, Korea, (pooled-sample data) Note: High-risk drinkig is having at least 7 or more drinks for men and 5 or more for women of alcohol drinking more than two times a (Figure 3). 치료방법으로는 10명 중 7명(67.9%)이 경구용 혈당강하제를 복용하고 있었고, 10명 중 1명(13.0%)이 인슐린 단독 또는 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용하고 있었다. 나머지(19.0%)는 생활습관 교정 등 비약물요법을 하고 있었다. 당뇨병 관리에 대한 교육을 받은 사람은 7명 중 1명(15.8%)에 불과하였고, 성별, 연령별로 차이를 보이지는 않았다. 현재흡연율은 24.9%(남자 41.5%, 여자 4.7%)로 4명 중 1명이 흡연자였고, 특히 남자 30대(65.9%), 40대(50.3%)는 절반이 흡연자로 일반 인구집단(54.8%, 49.5%)보다 높은 흡연율을 보였다. 고위험음주율은 20.0%(남자 27.6%, 여자 4.4%)로 5명 중

15 주간 건강과 질병 명이 과다한 음주를 하고 있었고, 남자 30대(31.3%), 40대 (34.1%), 50대(33.9%)는 3명 중 1명이 고위험음주자로 일반 인구집단(25.4%, 27.8%, 24.5%)보다 높았다(Figure 4). 미만 15.2%(31.9%), 20년 이상 19.3%(33.6%)로 유병기간이 길수록 감소하였다. 결론적으로 치료자 집단은 비치료자 집단에 비해 유병기간이 길고, 공복혈당이 낮으며 당화혈색소가 높은 특성을 보였다. 당뇨병 혈당조절(Glycemic control of diabetes among adults, Korea, ) 혈당이 적정수준으로 조절(당화혈색소 6.5% 미만, 대한당뇨병학회) 되는 비율은 28.1%(남자 29.5%, 여자 26.4%)로 4명 중 1명에 불과했다[5]. 치료자 조절률은 24.1%, 미치료자 조절률은 34.7%였다. 미국당뇨병학회(American diabetes association, ADA) 기준인 당화혈색소 7.0% 미만을 적용하면 2명 중 1명 (전체 48.1%, 남자 49.6%, 여자 46.3%)이 조절기준을 만족하였다. 치료자의 조절률은 44.0%, 미치료자의 조절률은 55.0%였다. 관리수준에 따라 조절상태를 보다 세분화해서 살펴보면 평균 공복혈당은 의사진단-치료자 141.0mg/dl, 의사진단-미치료자 150.5mg/dl, 미진단자 156.5mg/dl로 의사진단-치료자 그룹이 가장 양호하나, 평균 당화혈색소는 세 집단 모두 7.4%로 동일하였다. 혈당 조절률은 당화혈색소 6.5% 미만(7.0% 미만)을 기준으로 각각 24.1%(44.0%), 34.7% (55.0%), 32.8%(53.6%)였다. 불량조절률(당화혈색소 9.0% 이상)은 각각 13.1%, 14.1%, 14.1%로 집단 간 차이가 없었다. 유병 기간별 혈당 조절률은 1년 미만은 33.2%(54.1%), 1년-5년 이상의 결과를 통해 살펴보면, 우리나라 성인 당뇨병의 관리수준은 매우 미흡하다고 할 수 있다. 30세 이상 성인에서 추정 환자수는 310만 명이며, 이중 93만 명은 당뇨병이 있다는 사실을 모르고 있고, 31만 명은 진단을 받고서도 치료를 하고 있지 않았다. 당화혈색소 7.0% 미만으로 조절되는 환자는 149만 명이고, 161만 명은 조절되지 않는 상태였다. 특히 치료자가 비치료자에 비해 조절률이 낮았는데, 이는 치료자가 비치료자보다 잘 조절되지 않는 특성을 가지고 있기 때문이다. 즉, 진단 초기에 적극적인 치료와 관리가 이루어지지 않고 결국 혈당이 잘 조절되지 않는 상태에 이르러서야 치료가 이루어진다고 볼 수 있다. 또한 당뇨병 관리에 대한 교육을 받은 경험이 낮고, 질환이 있음에도 불구하고 높은 흡연율과 고위험음주율을 보이고 있다. 그간 국가건강검진 등을 통해 당뇨병에 대한 인지율과 치료율은 크게 개선되었으나, 이러한 성과가 실제 치료성적으로 이어지지 않고 있는 점에 대해서 의료계와 정부 모두 심각하게 논의해야 할 시점이다. 환자의 인식개선과 적극적인 참여 이전에 의사의 적극적인 개입과 정부의 제도적 뒷받침이 절실하다. 미만 33.4%(56.9%), 5년-10년 미만 26.9%(45.7%), 10년-20년 Figure 5. Glycemic control by management status among adults with diabetes aged 30 and over, Korea, (pooled-sample data)

16 1032 년 제45주( ) <참고문헌> 1. World Health Organization, Diabetes, update November. ( 2. The Lancet: The Diabetes Pandemic Vol. 378, July 9. p Kim KS, Choi CH, Lee DY, Kim EJ Epidemiological study on diabetes mellitus among rural Korean. J Kor Diabetes Assoc. 1: 대한당뇨병학회 Diabetes Fact Sheet. 5. 질병관리본부 국민건강통계. p.629.

17 주간 건강과 질병 1033 status of selected infectious diseases 1.Influenza, Republic of Korea, ending November 8, (45th ) 년도 제45주 인플루엔자의사환자 분율은 외래환자 1,000명당 3.0명으로 지난주(2.7)보다 증가하였으며 유행판단기준(12.2/1,000명)보다 낮은 수준임 -2015절기 유행기준은 12.2명(/1,000)으로 변경 ILI per 1,000 (2013- season) baseline(12.2) ILI per 1,000 (Past seasons) Figure 1. The ly proportion of Influenza-Like Iliness per 1,000 outpatients, to seasons 2. Respiratory viruses, Republic of Korea, Week ending November 8, (45th ) 년도 제45주 호흡기검체에 대한 유전자 검사결과 56.4% 의 호흡기바이러스가 검출되었음 (최근 4주 평균 202개의 호흡기검체에 대한 유전자 검사결과를 나타내고 있음) 주별통계는 잠정통계이므로 변동가능 () Weekly Total Detection rate (%) HAdV HPIV HRSV IFV HCoV HRV HBoV HMPV HAdV : human Adenovirus, HPIV : human Parainfluenza virus, HRSV : human Respiratory syncytial virus, IFV : Influenza virus, HCoV : human Coronavirus, HRV : human Rhinovirus, HBoV : human Bocavirus, HMPV : human Metapneumovirus : the rate of detected cases between Dec Nov. 8.. (Average No. of detected cases is 202 in last 4 s) 2013 : the rate of detected cases between Dec Dec Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS, Republic of Korea, ending November 8, (45th ) 년도 제45주 쯔쯔가무시증 환자는 1,306명이 신고되었고, 금년 발생 누계는 6,177명으로 작년 동기간 대비(6,405명) 3.6% 감소하였음 렙토스피라증 환자는 6명이 신고되었고, 금년 발생 누계는 52명으로 작년 동기간 대비(43명) 20.9% 증가하였음 신증후군출혈열 환자는 30명이 신고되었고, 금년 발생 누계는 228명으로 작년 동기간 대비(378명) 39.7% 감소하였음 Reported cases 1,800 1,600 1,400 1,200 1, Leptospirosis HFRS Reported cases 12,000 10,000 8,000 6,000 4, Leptospirosis HFRS , Scrub typhus Leptospirosi s HFRS Scrub typhus Leptospirosi s HFRS year Figure 1. The ly reported cases of Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS through National Infectious Disease Surveillance System Figure 2. Cumulative reported cases of Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS through National Infectious Disease Surveillance System

18 1034 년 제45주( ) Table 1. Reported cases of national infectious diseases in Republic of Korea, ending November 8, (45th )* Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ Group Ⅳ Classification of disease ly average Total no. of cases by year Cholera Typhoid fever Paratyphoid fever Shigellosis EHEC Viral hepatitis A 16 1, ,197 5, Pertussis Tetanus Measles Mumps , ,024 7,492 6,137 6,094 6,399 Rubella Viral hepatitis B ** 90 4, ,394 2,753 1, Japanese encephalitis Varicella 1,074 31, ,361 27,763 36,249 24,400 25,197 Streptococcus pneumoniae Imported cases of current : Country(no. of cases) Malaria ,772 1,345 Ghana(1) Scarlet fever 146 4, , Meningococcal meningitis Legionellosis Vibrio vulnificus sepsis Murine typhus Scrub typhus 1,306 6,177 1,048 10,365 8,604 5,151 5,671 4,995 China(2) Leptospirosis Brucellosis Rabies HFRS Syphilis CJD/vCJD Tuberculosis , ,089 39,545 39,557 36,305 35,845 HIV/AIDS , Dengue fever Q fever West Nile fever Lyme Borreliosis Melioidosis Chikungunya fever SFTS unit: no. of cases India(2), Philippines(2), Cambodia(1) Abbreviation: EHEC= Enterohemorrhagic Escherichia coli, HFRS= Hemorrhagic fever with renal syndrome, CJD/vCJD= Creutzfeldt-Jacob Disease/variant Creutzfeldt-Jacob Disease, SFTS= Severe fever with thrombocytopenia syndrome. Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year. * The reported data for year are provisional data but the data for years 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013 are finalized data. According to surveillance data, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. The reported surveillance data excluded Hansen s disease and no incidence data such as Diphtheria, Poliomyelitis, Epidemic typhus, Anthrax, Plague, Yellow fever, Viral hemorrhagic fever, Smallpox, Botulism, Severe Acute Respiratory Syndrome, Animal influenza infection in humans, Novel Influenza, Tularemia, Newly emerging infectious disease syndrome and Tick-borne Encephalitis. Surveillance system for Viral hepatitis A, Viral hepatitis B, Syphilis, CJD/vCJD, West Nile fever was changed from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, Calculated by summing the incidence counts for the current, the 2 s preceding the current, and the 2 s following the current, for a total of 5 preceding years (For Viral hepatitis A, Viral hepatitis B, Syphilis, CJD/vCJD, West Nile fever, Lyme Borreliosis, Melioidosis, this calculation only used 3-year data (2011, 2012, 2013) because of being designated as of December 30, ** Data on viral hepatitis B included acute viral hepatitis B, HBsAg positive maternity and perinatal hepatitis B virus infection. Data on scarlet fever included both cases of confirmed and suspected since September 27, 2012.

19 주간 건강과 질병 1035 Table 2. Reported cases of national infectious diseases in Republic of Korea, ending November 8, (45th )* unit: no. of cases Provinces Cholera Typhoid fever Paratyphoid fever Shigellosis Enterohemorrhagic Escherichia coli Viral hepatitis A Pertussis Tetanus 3-year average Total ,204 2, Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Sejong Gyonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam Gyeongbuk Gyeongnam Jeju Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year * The reported data for year are provisional data but the data for years 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013 are finalized data. According to surveillance data, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. Viral hepatitis A data on sentinel surveillance system changed to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, average is mean value calculated by cumulative counts from 1st to current for 5 preceding years.

20 1036 년 제45주( ) Table 2. Reported cases of national infectious diseases in Republic of Korea, ending November 8, (45th )* unit: no. of cases Measles Mumps Rubella Viral hepatitis B Japanese encephalitis Varicella Malaria Scarlet fever Provinces 3-year average Total ,602 7, ,115 2, ,074 31,589 23, , Seoul , ,874 2, Busan , ,464 2, Daegu ,328 1, Incheon ,997 1, Gwangju , Daejeon Ulsan Sejong Gyonggi ,928 1, , ,443 5, , Gangwon ,324 1, Chungbuk Chungnam , Jeonbuk , , Jeonnam , , Gyeongbuk , Gyeongnam , ,708 1, Jeju Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year * The reported data for year are provisional data but the data for years 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013 are finalized data. According to survei, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. Viral hepatitis B data on sentinel surveillance system changed to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, average is mean value calculated by cumulative counts from 1st to current for 5 preceding years. Data on scarlet fever included both cases of confirmed and suspected since September 27, 2012.

21 주간 건강과 질병 1037 Table 2. Reported cases of national infectious diseases in Republic of Korea, ending November 8, (45th )* unit: no. of cases Provinces Meningococcal meningitis Legionellosis Vibrio vulnificus sepsis Murine typhus Scrub typhus Leptospirosis Brucellosis Rabies Total ,306 6,177 4, Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Sejong Gyonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam , Gyeongbuk Gyeongnam Jeju Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year * The reported data for year are provisional data but the data for years 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013 are finalized data. According to surveillance data, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years

22 1038 년 제45주( ) Table 2. Reported cases of national infectious diseases in Republic of Korea, ending November 8, (45th )* unit: no. of cases Provinces Hemorrhagic fever with renal syndrome Syphilis CJD/vCJD Dengue fever Q fever Lyme Borreliosis Melioidosis Tuberculosis 3-year average 3-year average 3-year average 3-year average Total ,119 36,690 Seoul ,104 6,709 Busan ,291 2,739 Daegu ,641 1,798 Incheon ,619 1,663 Gwangju Daejeon Ulsan Sejong Gyonggi ,485 6,122 Gangwon ,340 1,176 Chungbuk ,022 Chungnam ,355 3,320 Jeonbuk ,154 3,273 Jeonnam ,474 1,485 Gyeongbuk ,239 2,325 Gyeongnam ,034 2,254 Jeju Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year * The reported data for year are provisional data but the data for years 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013 are finalized data. According to surveillance data, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. Syphilis, CJD/vCJD data on sentinel surveillance system changed to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, 2010 average is mean value calculated by cumulative counts from 1st to current for 5 preceding years.

23 주간 건강과 질병 1039 Table 3. Reported cases of national sentinel surveillance disease in Republic of Korea, ending November 1, (44th )* unit: no. of cases Viral hepatitis Sexually Transmitted Diseases Hepatitis C Gonorrhea Chlamydia Genital herpes Condyloma acuminata Total Cum: Cumulative counts from 1st to current in a year According to surveillance data, the reported cases may include all of the cases such as confirmed, suspected, and asymptomatic carrier in the group. average is mean value calculated by cumulative counts from 1st to current for 5 preceding years. 주요 통계 이해하기 <Table 1>은 지난 5년간 발생한 법정감염병과 년 해당 주 발생현황을 비교한 표로, 는 년 해당 주의 신고건수를 나타내며, 은 년 1주부터 해당 주까지의 누계 건수, 그리고 ly average 는 지난 5년( 년) 해당 주의 신고건수와 이전 2주, 이후 2주의 신고건수(총 25주) 평균으로 계산된다. 그러므로 과 ly average 의 신고 건수를 비교하면 해당 주 단위 시점과 예년의 신고 수준을 비교해 볼 수 있다. Total no. of cases by year 는 지난 5년간 해당 감염병 현황을 나타내는 확정 통계이며 연도별 현황을 비교해 볼 수 있다. 예) 년 12주의 ly average(5년간 주 평균) 는 2009년부터 2013년의 10주부터 14주까지의 신고 건수를 총 25주로 나눈 값으로 구해진다. * ly average(5년 주 평균)=(X1 + X2 + + X25)/25 10주 11주 12주 13주 14주 년 해당 주 2013년 X1 X2 X3 X4 X5 2012년 X6 X7 X8 X9 X 년 X11 X12 X13 X14 X 년 X16 X17 X18 X19 X 년 X21 X22 X23 X24 X25 <Table 2>는 17개 시 도 별로 구분한 법정감염병보고 현황을 보여 주고 있으며, 각 감염병별로 Cum, average 와 Cum, 를 비교해 보면 최근까지의 누적 신고건수에 대한 이전 5년 동안 해당 주까지의 평균 신고건수와 비교가 가능하다. Cum, average 는 지난 5년( 년) 동안의 동기간 신고 누계 평균으로 계산된다. <Table 3>은 주요 표본감시 감염병에 대한 신고현황으로, 최근 발생양상을 신속하게 파악하는데 도움이 된다.

24 발간등록번호 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, 주간 건강과 질병 PHWR ISSN: X PHWR Vol.7 NO.46 주간 건강과질병, PHWR 은 질병관리본부가 보유한 감시, 조사사업 및 연구자료에 대한 종합, 분석을 통한 근거에 기반하여 건강과 질병 관련 정보를 제공하고자 최선을 다할 것 이며, 제공되는 원고의 내용은 질병관리본부의 입장과는 무관함을 알립니다. 주간 건강과질병에서 제공되는 감염병 통계는 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 에 의거하여 국가감염병감시체계를 통해 신고된 자료를 기반으로 집계된 것이며, 당해년도 자료는 의사환자 단계에서 신고된 것으로 확진결과가 나오거나 다른 병으로 확인된 경우 수정 및 변동 가능한 잠정 통계입니다. 동 간행물은 인터넷( 주간단위로 게시되며 이메일을 통해 정기적인 구독을 원하시는 분은 이름, 이메일, 주소, 연락처, 직업을 간단히 기입하여 신청하여 주시기 바랍니다. 주간 건강과질병에 대하여 궁금하신 사항은 문의하여 주시기 바랍니다. 창 발 간 : 2008년 4월 4일 행 : 년 11월 13일 발 행 인 : 양병국 편 집 인 : 정충현 편집위원 : 윤승기, 최혜련, 박영준, 김윤아, 최영실, 김기순, 정경태, 최병선, 조신형, 조성범, 김봉조, 구수경, 김용우, 조은희, 박선희, 유석현, 조승희, 최수영 편 집 : 질병관리본부 감염병관리센터 감염병감시과 충북 청원군 오송읍 오송생명 2로 187 오송보건의료행정타운 (우) Tel. (043) , 7176 Fax. (043)