ORIGINAL ARTICLE pissn 2384-1079 eissn 2384-1087 Pediatr Infect Vaccine 2015;22:29-35 DOI: http://dx.doi.org/10.14776/piv.2015.22.1.29 Extended-Spectrum β-lactamase 생성균주와비생성균주에의한지역사회획득요로감염비교 안도희ㆍ김규원ㆍ조혜경ㆍ차한ㆍ전인상ㆍ류일ㆍ선용한 가천대학교의학전문대학원소아과학교실 Febrile Urinary Tract Infections Caused by Community-Acquired Extended-Spectrum β-lactamase-producing and-nonproducing Bacteria: A Comparative Study Do Hee Ahn, M.D., Kyu Won Kim, M.D., Hye-Kyung Cho, M.D., Han Tchah, M.D., In Sang Jeon, M.D., Eell Ryoo, M.D., Yong Han Sun, M.D. Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Gachon University, Incheon, Korea Purpose: The purpose of this study was to investigate the clinical characteristics and outcome of febrile urinary tract infections (UTIs) caused by community-acquired extended-spectrum β-lactamase (CA-ESBL)-producing and -nonproducing bacteria. Methods: We analyzed febrile UTIs in children hospitalized at Gachon University Gil Medical Center from January 2011 to December 2013 through retrospective data collection from their medical records. Results: Among pathogens causing 374 episodes of UTIs, the proportion of ESBL-producing bacteria was 13.1% (49/374). The proportion of ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella spp. was 13.6% (48/354) and 5.0% (1/20), respectively. There was no significant difference between the CA-ESBL and CA non-esbl groups in duration of fever (4.2±2.7 vs.3.7±2.1 days, P=0.10) and bacterial eradication rate with empirical antibiotics (100% vs. 100%). The risk of cortical defects on renal scan significantly depended on existence of vesicoureteral reflux rather than ESBL production of pathogen. Conclusions: There was no significant difference between the CA-ESBL and CA non-esbl groups in renal cortical defects and clinical outcome. Careful choice of antibiotics is important for treatment of community-acquired UTI in children. Key Words: Urinary tract infection, Extended-spectrum β-lactamase 서론 접수 : 2014 년 10 월 7 일수정 : 2014 년 10 월 28 일승인 : 2014 년 10 월 29 일 책임저자 : 조혜경가천대학교의학전문대학원소아과학교실 Tel: 032)460-8928, Fax: 032)460-3224 E-mail :hkcho@gilhospital.com 요로감염은소아에서가장흔한세균질환으로대장균 (Escherichia coli, E. coli) 은전체요로감염의 65-90% 을차지하는가장흔한세균질환이며, 이외에 Klebsiella spp., Proteus spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp. 등이원인으로알려져있다 1). 요로감염은조기에진단하고치료하지않으면신실질의손상을일으키고, 신반흔을형성하여고혈압이나말기신부전을유발할수있다. 치료를위해서는적절한항생제의투여가필수적이나, 새로운항생제의개발과사용의증가는요로 29
안도희외 6 인 : ESBL 생성균주와비생성균주에의한지역사회획득요로감염비교 감염에서균주의항생제감수성에변화를가져왔고특히광범위세팔로스포린에대한내성균의감염이증가하고있다 2). 이러한내성균에의한요로감염은치료실패, 합병증증가및치료기간의연장등과의연관성이제기되고있어관심이증가하고있다 3-5). 특히균혈증과요로감염의원인으로서 extendedspectrum β-lactamase (ESBL) 생성균주의비율이증가하고있기때문에 6,7) 이들감염증에대한경험적항생제선택에있어서새로운도전이되고있다. ESBL을생성하는균주에의한감염증의경우에통상적인감수성검사에서감수성으로보이더라도임상적으로모든 β-lactam 제제항생제에내성으로간주되지만, 아직이러한 ESBL 생성균주에의한균혈증및요로감염의적절한치료방법에대해논란이있다 6,7). 본연구에서는열성소아요로감염환자를 ESBL 생성여부에따라분류하고각군에서의임상양상을비교하여 ESBL 생성균주에의한요로감염의위험요인과치료를위한항생제선택에있어서그의미를알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상 여후향적으로의무기록을분석하였다. 임상적호전은 38도이상의발열이없는경우로하였고, 재발은임상적증상호전후발열이다시있거나소변배양검사에서균이증명된경우로하였다. 모든연구대상자에서신초음파, 신스캔, 배뇨성방광요로조영술등의영상검사를시행하지못하여신겉질결손에대해서는신스캔을시행한경우로한정하여분석하였고, 방광요관역류에대해서는신초음파나신스캔에서방광요관역류가동반될가능성이낮을때는검사를시행하지않은경우가많기때문에방광요관역류가없는것으로간주하여분석하였다. 소변검체는소변을가리지못하는영 유아에서는회음부위를깨끗이닦고무균채뇨백을부착하여채취하였고, 큰소아및청소년에서는뚜껑있는멸균플라스틱컵에중간뇨를채취하였다. 항생제감수성및 ESBL 생성여부에대한판정은미국 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 의 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guideline에따라 VITEK 2 (biomérieux, Durham, NC, USA) 를이용하여시행하였다 8). 3. 통계분석 본연구는 2011년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지요로감염으로진단되어가천대길병원에서치료를받은만 18 세이하소아및청소년환자들중소변배양검사에서 E. coli 와 Klebsiella spp. 가검출된경우를대상으로하였다. 요로감염의정의는다른원인으로설명되지않는 38도이상의발열이있으면서소변분석검사에서백혈구에스터라제 (leukocyte esterase) 나질산염이양성, 혹은소변침사현미경검사에서백혈구수가 5개 /HPF이상이면서소변배양검사에서단일세균이자란경우로하였고, 10 5 colony-forming units (CFU)/mL 이상의단일균주가배양된경우를균이증명된경우로정의하였다. 이중입원 72시간이내에채취한소변검체에서균이증명된경우를지역사회획득요로감염으로간주하였다. 2가지이상의균이검출된경우와입원 72시간이후에채취한소변검체에서균이동정된경우, E. coli와 Klebsiella spp. 이외의균 (Proteus spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., 등 ) 이검출된경우는연구대상에서제외하였다. 2. 방법연구대상자들의인구학적특징, 임상양상, 혈액및영상의학적검사소견, 원인균주와항생제감수성검사결과에대하 통계처리방법으로 ESBL 양성군과음성군에서범주형자료의분석에는 Chi-square test 로분석하였고, 연속형자료의분석에는 t-test를이용하였다. P 값이 0.05 미만인경우를통계학적으로유의한것으로보았다. 통계프로그램은 MedCalc version 9.2 (MedCalc software, Mariakerke, Belgium) 를이용하였다. 결과 1. 인구학적특징 3년의연구기간동안열성요로감염환자는총 690건이었고, 이중연구대상기준을만족하는경우는 374건 (363명) 이었다. 이중남자가 227건 (60.7%), 여자가 147건 (39.3%) 으로남녀비는 1.5:1이었고, 중간연령은 5개월 ( 사분위간범위, 3-8 개월 ) 이었으며, 1세미만 317건 (84.7%), 1-5세 47건 (12.5%), 6-10세 3건 (1.0%), 11-18세 7건 (1.8%) 이었다. 연구대상자들중 CA-ESBL 양성군은 49건 (13.1%), CA-ESBL 음성군은 325건 (86.9%) 이었고두군간에성별과나이분포는차이가없었다 (Table 1). 30
Pediatr Infect Vaccine Vol.22, No.1, 2015 2. ESBL 생성여부에따른임상양상및치료경과연구대상자들의소변검체에서분리된 E. coli 중 ESBL 생성균주는 13.6% (48/354) 였고, Klebsiella spp. 중 ESBL 생성균주는 5.0% (1/20) 였다. CA-ESBL 양성군에서는 E. coli에의한감염이 98.0% (48/49), Klebsiella spp. 에의한감염이 2.0% (1/49) 였고, CA-ESBL 음성군에서는 E. coli에의한감염이 94.2% (306/325), Klebsiella spp. 에의한감염이 5.8% (19/325) 였다. CA-ESBL양성군과음성군은치료시작후각각평균 2.1± 1.3일, 2.1±1.1일에발열이호전되었고 (P=0.21), 총발열기간은각각평균 4.2±2.7일, 평균 3.7±2.1일로두군간에차이가없었다 (P=0.10). 소변배양검사에서검출된균과같은균이혈액배양검사에서도검출된요로성패혈증은 CA-ESBL 양성군에서는없었고 CA-ESBL 음성군에서만 6건이발생했다. Table 1. Demographic and Clinical Characteristics of Febrile Urinary Tract Infections Caused by CA- ESBL-Producing and -Nonproducing Bacteria Data ESBL (+) (n=49) ESBL (-) (n=325) P value Demographic factors Sex (M:F) 1.5:1 1.6:1 Male 29 (59.2%) 198 (60.9%) 0.94* Female 20 (40.8%) 127 (39.1%) Age, in mo Median (interquartile) 6 (4-10) 4 (3-7) 0.18 Year 2011 14 (10.4%) 121 (89.6%) 2012 14 (12.8%) 95 (87.2%) 2013 21 (16.2%) 109 (83.8%) Clinical characteristics and outcomes Creatinine, mg/dl Median (interquartile) 0.2 (0.2-0.3) 0.2 (0.2-0.3) 0.12 White blood cell count, /mm 3 Median (interquartile) 14,180 (10,210-16,880) 15,130 (11,470-18,440) 0.64 C-reactive protein, mg/dl Median (interquartile) 3.9 (1.9-5.6) 3.9 (2.1-7.6) 0.17 Pathogens E.coli 48 306 Klebsiella spp. 1 19 Time to defervescence after the initiation of antibiotic therapy (days) 2.1±1.3 2.1±1.1 0.21 Duration of fever (days) 4.2±2.7 3.7±2.1 0.10 Cortical defect on DMSA scan 1/31 (3.2%) 19/218 (8.7%) 0.48* Urosepsis 0 (0%) 6 (1.8%) 0.73* Recurrence during the study period 2 (4.1%) 9 (2.8%) 0.96* Risk factors Vesicoureteral reflux 7 (14.3%) 29 (8.9%) 0.35* Urinary tract anomalies 7 (14.3%) 32 (9.8%) 0.49* Underlying diseases 1 (2.0%) 8 (2.5%) 0.75* Recent hospitalization 8 (16.3%) 42 (12.9%) 0.67* Previous NICU/ICU admission 2 (4.1%) 23 (7.1%) 0.63* Previous UTI 6 (12.2%) 19 (5.8%) 0.27* *By the Chi-square test. t-test. Abbreviation: CA-ESBL; community-acquired extended-spectrum β-lactamase. 31
안도희외 6 인 : ESBL 생성균주와비생성균주에의한지역사회획득요로감염비교 방광요관역류, 요로계기형, 최근입원경력, 이전요로감염의비율은 CA-ESBL 양성군에서음성군보다많았지만두군간에차이는없었다. 기저질환을동반한경우와이전에중환자실입원경력이있었던경우는 CA-ESBL 음성군에서양성군보다많았고두군간에차이가없었다 (Table 1). Dimercaptosuccinic acid (DMSA) 신스캔에서신겉질결손을보였던경우는 CA-ESBL 양성군에서 3.2% (1/31), CA-ESBL 음성군에서 8.7% (19/218) 로균주의 ESBL 생성여부는신겉질결손의발생과관계가없었다 (P=0.48). ESBL 생성여부와관계없이방광요관역류가동반되었을경우에신겉질결손이발생한경우는 13건 (41.9%), 방광요관역류가동반되지않은경우에신겉질결손이발생한경우가 7 건 (3.2%) 으로방광요관역류는신겉질결손의발생과관계가있었다 (P<0.05). 연구기간중요로감염의재발은 CA-ESBL 양성군에서 2건 (4.1%) 이있었고모두 ESBL 양성균감염이었으며 CA-ESBL 음성군에서는 9건 (2.8%) 이있었고모두 ESBL 음성균감염이었다. 요로감염의재발은두군간에차이가없었다 (P=0.96, Table 1). 3. ESBL 양성군과음성군에서항생제내성률비교 Amoxicillin/clavulanic acid에대한내성률은 CA-ESBL 양성군과 CA-ESBL 음성군에서각각 18.4% 와 5.5% 로 CA-ESBL양성군에서더높았다 (P<0.05). Non-β-lactam계항생제인 gentamicin, ciprofloxacin, trimethoprim/sulfamethoxazole에대한내성률은 CA-ESBL 양성군과 CA-ESBL 음성군에서각각 36.7% 와 12.3%, 20.4% 와 8.0%, 61.2% 와 24.6% 로 CA-ESBL 양성군이높았다 (P<0.05). Piperacillin/tazobactam, tobramycin과 amikacin에대한내성률은 CA-ESBL 양성군과 CA-ESBL 음성군에서각각 2.0% 와 4.0%, 12.2% 와 6.8% 로두군간에차이가없었다 (Table 2). CA-ESBL 양성군에서경험적항생제치료는 3세대 cephalosporin 단독요법으로시행한경우가 93.9% (46건) 였고, 2세대 cephalosporin을사용한경우가 6.1% (3건) 였으며, carbapenem 을사용한경우는없었다. 최초경험적항생제치료후소변의멸균율은두군모두 100% 였다. 고찰 ESBL은광범위 β-lactam계열항생제에내성을가진이형성효소집단으로주로 E. coli와 Klebsiella spp. 에서발견된다 7,9). 이 러한 ESBL 생성균주에의한감염증은대부분병원내감염으 로발생하는것으로알려져있다 10). 국내에서도 ESBL 생성균 주에의한병원내감염증이중환자실과신생아중환자실에서 발생하였던보고가있으며, 최근지역사회획득감염중에서도 ESBL 생성균주에의한감염의비율이증가하고있다 6,7). 본연 구의대상이된 2011 년부터 2013 년까지소아 청소년요로감 염환자에서분리된 E. coli 와 Klebsiella spp. 중 ESBL 양성률은 2011 년 10.4%, 2012 년 12.8%, 2013 년 16.2% 로증가추세를보 였으나연구기간이짧아정확한경향성을제시하는데에는한 계가있었다. 본연구에서는지역사회획득요로감염의원인균으로분리 된 E. coli 중 13.6% 가 ESBL 생성균주였고, Klebsiella spp. 중에 서는 5.0% 가 ESBL 생성균주였다. 터키에서는 2008-2009 년에 수행한연구에서소아의지역사회획득요로감염의원인균이 었던 E. coli 중 41.4%, Klebsiella spp. 중 53.2% 가 ESBL 생성균 주임을보고한바있으며 11), 타이완에서는 2003-2012 년의 10 년간 18 세이하소아의소변검체 7,758 건에서검출된 E. coli 중 2-11% 가 ESBL 생성균주였다 12). 국내에서는 1994-1998 년 에수행된연구들에서각병원에서분리된 E. coli 의 4.8-7.5%, K. pneumoniae 의 22.5-22.8% 가 ESBL 을생성하는것으로보 고하였고, Kim 등 3) 은 1993-1998 년에균혈증을가진소아환 자들에서분리된 E. coli 의 17.9%, K. pneumoniae 의 52.9% 가 ESBL 생성균주임을보고하였다 6). 소아요로감염환자들을대 상으로한연구들중에서는 Lee 등 3) 이 2001-2003 년서울지역 대학병원에입원한지역사회획득요로감염환자에서분리된 E. coli 에서 ESBL 생성률을 10.8% 로보고하였고 7), Kim 등 3) 은 2004-2009 년경기지역대학병원에입원한지역사회획득요 로감염환자에서 E. coli 의 ESBL 생성률을 3.7%, K. pneumoniae Table 2. Antibiotic Resistance of CA-ESBL Producing and Nonproducing Bacteria in Febrile Urinary Tract infections Data ESBL (+) (N=49) ESBL (-) (N=325) P value* Amoxicillin/clavulanic acid 9 (18.4%) 18 (5.5%) <0.05 Amikacin 0 (0%) 1 (0.3%) 0.27 Ciprofloxacin 10 (20.4%) 26 (8.0%) <0.05 Gentamicin 18 (36.7%) 40 (12.3%) <0.05 Imipenem 0 (0%) 0 (0%) - Piperacillin/tazobactam 1 (2.0%) 3 (4.0%) 0.79 Tetracycline 18 (36.7%) 62 (19.1%) <0.05 Tobramycin 6 (12.2%) 22 (6.8%) 0.29 Trimethoprim/sulfamethoxazole 30 (61.2%) 80 (24.6%) <0.05 *By the Chi-square test. Abbreviation: CA-ESBL; community-acquired extended-spectrum β-lactamase. 32
Pediatr Infect Vaccine Vol.22, No.1, 2015 의 ESBL 생성률을 11.7% 로보고하였다 13). 또다른연구에서는 서울, 인천, 수원, 마산지역의외래로방문하여치료한 2004-2005 년지역사회획득요로감염환자에서분리된 E. coli 에서 ESBL 생성률은 7% 로보고하여환자의지역및중증도에따라 ESBL 생성률에차이를보였다 5). 병원획득에의한 ESBL 생성 균주를포함한연구들에서는 Klebsiella spp. 에의한감염의비 율이높고 Klebsiella spp. 의 ESBL 생성률이높은데, ESBL 생성 K. pneumoniae 는주로클론성확장을하면서 14), 중환자실과 같이위험도가높은구역에입원한환자들에게영향을주는반 면, ESBL 생성 E. coli 는클론성확장과연관이없고 CTX-M 계 통의 ESBL 을생성하며, 지역사회와일반병동의환자들에게 영향을주는경향이있다 15). 본연구에서는 E. coli 중 ESBL 생 성균주의비율은타연구들에비해높은편이었으나 Klebsiella spp. 중 ESBL 생성균주의비율은타연구들에비해낮았는데, 이는본연구가지역사회획득감염만을대상으로하였고지 역적인차이로인해균의역학에차이가있었기때문이라고생 각된다. Klebsiella spp. 의 ESBL 생성여부는전체요로감염중 Klebsiella spp. 에의한감염의건수가적어정확한비율을보기 에는한계가있었다. ESBL 생성균주는모든 penicillin, cephalosporin, monobactam 항생제에내성을보이지만, β-lactam/β-lactamase 억제제병 합항생제에대해선감수성을가지고있다는보고가있는데 12), 본연구결과에서는 amoxicillin/clavulanic acid, piperacillin/ tazobactam 제제에대해 ESBL 생성균주중각각 18.4% 와 2.0% 가내성을보였다. 실제임상에서는일부에서만 β-lactam/ β-lactamase 억제제병합항생제에치료효과를보여몇몇의전문가들은모든 ESBL 생성균주감염에 carbapenem 항생제 가선택되어야한다고권유하고있다 16,17). 그러나치료에따른 임상경과에대해서는감염부위에따라다르며이에따른항 생제선택에대한전문가의의견또한다양하다. 기저질환이 있는소아의균혈증에대해서는광범위세팔로스포린을포함 한항생제치료에도불구하고 ESBL 생성균주감염에서비생 성균주감염에비해사망률이더높았다 18). 그러나요로감염 에대해서는 Lee 등 3) 의연구에서경험적으로사용한항생제인 ceftriaxone 에대한내성률이 100% 임에도불구하고 48 시간후 소변배양검사에서의멸균률은 93.6% 로높은치료효과를보 였고 7), Kim 등 3) 의연구에서도 cefotaxime 에대한내성률이 69 % 임에도불구하고치료후소변배양검사에서균이자라지 않았음을보고하였다 19). 요로감염에서내성이있는항생제에 치료효과가있는것은약물이소변에서고농도로농축되어혈 중약물농도보다소변내에서더높은농도를유지함으로써 치료효과가나타나는것으로보는견해가있다 7,13). 본연구에 서도 CA-ESBL 양성군과음성군에서발열기간및치료시작 후해열시까지의기간, 연구기간중의재발에도차이가없었 고, 모든환자에서소변이멸균되었다. 최근열성소아요로감염에서 ESBL 생성 E. coli 의감염여 부가요로감염의중증도및동반요로계기형과관련이없었 다는보고가있었는데 20), 본연구에서도 ESBL 생성균주에의 한감염여부와신겉질결손은관련없었고방광요관역류가 있는경우에 ESBL 생성여부에관계없이신겉질결손이동반 된경우가더많았다. 따라서방광요관역류가있는환자에서 요로감염의원인이 ESBL 생성균주로증명되었을경우에는 신중한항생제선택이요구될것으로생각된다. 본연구에서는소변가리기가불가능한영 유아환자에대 해서무균채뇨백뇨로소변배양검사를시행하여위양성의가 능성을완전히배제할수는없지만연구대상선정에있어서증상이있으면서소변분석검사가양성이고단일세균이 10 5 CFU/mL 이상배양된경우로제한함으로써그한계를최소화 하고자하였다. 또한최근에시행된연구에서카테터삽입이나 치골상부흡인을통해채취한경우와채뇨백을통해채취한 경우에결과에차이가없었다는보고를한연구도있었다 20). 다른제한점으로본연구가후향적으로진행되어모든연구대 상자에서신초음파, 신스캔, 배뇨성방광요로조영술등의 영상검사를시행하지못한점이있었다. 따라서신겉질결손 에대해서는신스캔을시행한경우로한정하여분석하였고, 방광요관역류에대해서는배뇨성방광요로조영술을시행한 경우가전체환자의 37% 로적었지만신초음파나신스캔에서 방광요관역류가동반될가능성이낮을때는검사를시행하지 않은경우가많기때문에방광요관역류가없는것으로간주 하여분석하였다. 결론적으로본연구에서요로감염을일으킨 E. coli, Klebsiella spp. 중 13.1% 가 ESBL 생성균주인것으로확인되었다. ESBL 양성군과음성군에서신겉질결손및임상경과에는차이가 없었고방광요관역류가있는경우에 ESBL 생성여부에관계 없이신겉질결손이동반된경우가더많았다. 소아의지역사 회획득요로감염의치료에서신중한항생제선택이요구되며 앞으로지역사회획득감염에서의 ESBL 생성균주에대한지 속적인감시가필요하다. References 1. Elder JS. Urinary tract infections. In: Kliegman RM, Stanton BF, St.Geme JW, Schor NF, Behrman RE, eds. Nelson textbook of pediatrics.19th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2011: 1829-34. 33
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Pediatr Infect Vaccine Vol.22, No.1, 2015 요약 목적 : 지역사회획득열성요로감염환자에서 extended-spectrum β-lactamase (ESBL) 생성균주의임상적의의에대해알아보고자하였다. 방법 : 2011년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지가천대길병원에서지역사회획득열성요로감염으로치료받은 18세이하소아 청소년환자들을 ESBL 양성군과음성군으로구분하여각군의임상양상을의무기록을토대로후향적으로분석하였다. 결과 : 연구대상기준을만족하는 374건중 ESBL 생성균주에의한요로감염은 13.1% (49건) 이었다. ESBL 생성균주의비율은 E. coli와 Klebsiella spp. 가각각 13.6% (48/354) 와 5.0% (1/20) 이었다. ESBL양성군과음성군에서발열소실기간 (4.2±2.7일대 3.7±2.1일, P=0.10) 과멸균율 (100% 대 100%) 은차이가없었다. ESBL 생성여부와관계없이방광요관역류가동반되었을경우에신겉질결손이발생한경우 (41.9%) 는 ESBL 생성균주에서신겉질결손이발생한경우 (3.2%) 보다많았다 (P<0.05). 결론 : 소아열성요로감염환자에서원인균주의 ESBL 생성여부는신겉질결손과임상경과에차이가없었다. 지역사회획득요로감염의치료에서항생제를신중하게선택해야하며 ESBL 생성균주에대한지속적인감시가필요하다. 35