(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/195 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) (21) 출원번호 10-2007-7028784 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2006 년 06 월 27 일 심사청구일자 2008 년 12 월 02 일 (85) 번역문제출일자 2007 년 12 월 10 일 (65) 공개번호 10-2008-0026098 (43) 공개일자 2008 년 03 월 24 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2006/024832 (87) 국제공개번호 WO 2007/002597 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007 년 01 월 04 일 60/693,906 2005 년 06 월 27 일미국 (US) (56) 선행기술조사문헌 US20020103109 A1* US20030044462 A1* WO1999038502 A1* * 는심사관에의하여인용된문헌 (45) 공고일자 2013년10월11일 (11) 등록번호 10-1306635 (24) 등록일자 2013년09월04일 (73) 특허권자 밸리언트인터내셔널 ( 바베이도스 ) 에스알엘 바베이도스비비 17154 크라이스트처치웰치스 (72) 발명자 오베레거워너 캐나다엘 5 엔 4 티 4 온타리오미시소가할로우로드 6653 조우팡 미국 20120 버지니아주센트레빌쌔미케이레인 5337 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 윤동열 전체청구항수 : 총 58 항심사관 : 신창훈 (54) 발명의명칭부프로피온염의개질 - 방출제형 (57) 요약 본발명은부프로피온염을포함하는약학적조성물, 제형및약제에관한것이며, 더욱상세하게는부프로피온히드로브로마이드의유효량을포함하는개질 - 방출타블릿및이상 (condition) 을치료하는약제제조를위한부프로피온염의용도에관한것이다. 대표도 - 도 1-1 -
(72) 발명자마에즈폴캐나다온타리오토론토투체타스테파노이탈리아파트리샤잭슨그레이엄아일랜드더블린 마싸르도삐에뜨로 이탈리아파트리샤 살레모하마드아쉬티 캐나다엘 6 에이치 6 티 6 온타리오오크빌게트윅드라이브 223-2 -
특허청구의범위청구항 1 부프로피온히드로브로마이드염의약학적유효량을포함하며, 부프로피온히드로클로라이드를포함하는조성물보다안정한, 이상 (condition) 치료용부프로피온히드로브로마이드조성물로서, 상기이상은우울증, 중독장애, 니코틴중독, 비만및계절성정서장애로이루어진군으로부터선택된것임을특징으로하는조성물. 청구항 2 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온투여를필요로하는대상에대한경구투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 3 삭제청구항 4 삭제청구항 5 제 1항에있어서, 상기조성물은 40 및 75% 상대습도에서저장한후에동일조건하에서저장된다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다부프로피온분해의분해산물특성을하나이상적게포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 6 제 1항에있어서, 상기조성물은 40 및 75% 상대습도에서 3개월이상저장한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일의더적은변동을보이는것임을특징으로하는조성물. 청구항 7 제 1항에있어서, 상기조성물이 40% 에탄올안에있을때복용덤핑 (dose dumping) 을방지하는하나이상의코팅으로도포된것임을특징으로하는조성물. 청구항 8 삭제청구항 9 제 1항에있어서, 상기조성물은하나이상의약학적으로허용가능한담체 (carrier) 또는부형제를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 10 삭제청구항 11 제 1항에있어서, 상기조성물은식이효과 (food effect) 를나타내지않는것임을특징으로하는조성물. 청구항 12 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온히드로브로마이드의 150, 174, 300 또는 348mg을포함하는것을특징으로하는조성물. - 3 -
청구항 13 제 1항에있어서, 상기조성물은겔또는패치형의국부성수단에의한투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 14 제 1항에있어서, 상기조성물은경점막또는경피전달용인것을특징으로하는조성물. 청구항 15 제 1항에있어서, 상기조성물은주사 (injection) 용인것을특징으로하는조성물. 청구항 16 제 1항에있어서, 상기조성물은흡입 (inhalation) 경로에의한투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 17 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온이부프로피온염의하나의거울상이성질체의 90% 이상을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 18 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온이부프로피온염의하나의거울상이성질체의 95 내지 99% 를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 19 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온의 90% 이상이 (+) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 20 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온의 90% 이상이 (-) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 21 제 1항에있어서, 상기부프로피온의 95 내지 99% 가 (-) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 22 제 1항에있어서, 상기부프로피온의 95 내지 99% 가 (+) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 23 삭제청구항 24 삭제청구항 25 삭제청구항 26 삭제 - 4 -
청구항 27 삭제청구항 28 삭제청구항 29 제 1항에있어서, 상기조성물은타블릿제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 30 제 1항에있어서, 상기조성물은캡슐제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 31 제 1항에있어서, 상기조성물은서방성제형 (extended release formulation) 임을특징으로하는조성물. 청구항 32 제 1항에있어서, 상기조성물은지연방출제형 (delayed release formulation) 임을특징으로하는조성물. 청구항 33 제 1항에있어서, 상기조성물은강화흡수제형임을특징으로하는조성물. 청구항 34 제 1항에있어서, 상기조성물은제어방출매트릭스타블릿제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 35 제 1항에있어서, 상기조성물은삼투성방출전달시스템임을특징으로하는조성물. 청구항 36 제 1항에있어서, 상기조성물은일일 1회투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 37 제 1항에있어서, 상기조성물은일일 2회투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 38 삭제청구항 39 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 50 내지 400mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 40 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 150 또는 174mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 41 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 300 또는 348mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 42 제 1항에있어서, 상기조성물은하나이상의기능성또는비기능성코팅을포함하는것임을특징으로하는조성물. - 5 -
청구항 43 제 42항에있어서, 상기코팅이수분방벽, 제어-방출코트, 장코트, 물리적안정성에영향을미치는코팅및 / 또는조성물의외관에영향을미치는코팅을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 44 제 43항에있어서, 상기조성물은수분방벽을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 45 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온염, 결합제및윤활제를포함하는코어 ; 및상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하며, 부프로피온염의제어방출을제공하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 46 제 45항에있어서, 상기조성물은하나이상의부가적코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 47 제 46항에있어서, 상기부가적코트가수분방벽, 장코트, 제어-방출코트, 조성물의물리적안정성에영향을미치는코트및 / 또는조성물의외관에영향을미치는코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 48 제 47항에있어서, 상기부가적코트가코어및 / 또는제어-방출코트를둘러싸는것임을특징으로하는조성물. 청구항 49 제 45항에있어서, 상기결합제가폴리비닐알코올임을특징으로하는조성물. 청구항 50 제 45항에있어서, 상기조성물은코어및 / 또는제어-방출코트를둘러싸는수분방벽또는장코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 51 제 45항에있어서, 상기윤활제는글리세릴베헤네이트임을특징으로하는조성물. 청구항 52 제 45항에있어서, 상기제어방출코트는수불용성중합체, 수용성중합체및가소제를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 53 제 52항에있어서, 상기수불용성중합체가에틸셀룰로오스임을특징으로하는조성물. 청구항 54 제 52항에있어서, 상기수용성중합체가폴리비닐피롤리돈임을특징으로하는조성물. 청구항 55 제 52항에있어서, 상기가소제가존재한다면폴리에틸렌글리콜 4000 및디부틸세바케이트의혼합물을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 56 제 52항에있어서, 상기제어방출코트는작용기가없는중성에스테르공중합체의수용성분산제, 55 이상의용융점을갖는폴리글리콜및하나또는그이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하고, 상기코어에 - 6 -
도포되며폴리글리콜의용융점이상의온도에서경화되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 57 제 56항에있어서, 상기조성물은하나이상의부가적코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 58 제 55항에있어서, 상기코어가미립자임을특징으로하는조성물. 청구항 59 제 55항에있어서, 상기코어가속방성코어 (immediate release core) 임을특징으로하는조성물. 청구항 60 제 1항에있어서, 상기조성물은이차약물을부가적으로포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 61 제 60항에있어서, 상기이차약물이항우울제, 혈관확장제, 항불안제, 항염증제, 항진통제, 항편두통제, 항약물남용, 알코올남용또는니코틴남용제, 항바이러스제, 수면조절제, 항구토제, 식욕억제제또는강화제및신경정신약물로부터선택되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 62 제 60항에있어서, 상기이차약물이항우울제임을특징으로하는조성물. 청구항 63 제 60항에있어서, 상기이차약물이투여즉시방출되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 64 제 60항에있어서, 상기이차약물은조성물내에서부프로피온히드로브로마이드와접촉하지않는것임을특징으로하는조성물. 청구항 65 제 64항에있어서, 상기부프로피온및이차약물이조성물의다른층또는조성물안에함유된다른미립자에포함되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 66 제 60항에있어서, 상기이차약물이시탈로프람 (citalopram) 임을특징으로하는조성물. 청구항 67 제 60항에있어서, 상기이차약물이에스시탈로프람 (escitalopram) 임을특징으로하는조성물. 청구항 68 제 60항에있어서, 상기이차약물이벤라팍신 (venlafaxine) 임을특징으로하는조성물. 청구항 69 제 1항, 제 2항, 제 5항내지제 7항, 제 9항, 제 11항내지제 22항, 제 29항내지제 37항및제 39항내지제 68항중어느한항에따른조성물을부프로피온투여를필요로하는대상의치료를위해사용한조성물. 청구항 70 삭제 - 7 -
청구항 71 삭제청구항 72 삭제청구항 73 삭제청구항 74 삭제청구항 75 삭제청구항 76 삭제청구항 77 삭제청구항 78 삭제청구항 79 삭제청구항 80 삭제청구항 81 삭제청구항 82 삭제청구항 83 삭제 명세서 [0001] [0002] 기술분야관련출원본출원은 2005년 6월 27일출원된미국가출원번호제60/693,906호의우선권효력을청구하며, 본명세서에서전체를참고로통합하여수록하였다. - 8 -
[0003] [0004] 발명의분야부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염을포함하는투여형태의필요성이대두되고있다. 따라서, 본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염의유효량을포함하는투여형태에관한것이다. 또한본발명은우울증, 니코틴중독및비만과같이부프로피온또는그약학적으로허용가능한염에의한적절한치료를위한환자에서하나또는그이상의이상들 (conditions) 을치료하기위한상기투여형태의용도에관한것이다. [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] [0010] 배경기술부프로피온은트리사이클릭계, 테트라사이클릭계, 선택적인세로토닌재흡수억제제 (SSRI), 또는다른공지된항우울제와화학적으로관련되지않은항우울제이다. 이약물은생체내에서의그의신경화학적프로파일및행동프로파일의관점에서정신의학적자극제와유사하지만, 임상적으로처방되는투여량으로는인간에게서자극제-유사효과를유의하게생성하지는않는다. 그구조는디에틸프로피온의구조와매우유사하고, 이는페닐에틸아민과관련이있다. 이것은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸 ) 아미노 ]-1-프로판온히드로클로라이드로명명되고, 이것의속명은암페부타몬히드로클로라이드로명명된다. 부프로피온히드로클로라이드는속방형형태 ( 웰부트린 (Wellbutrin) ) 및지속방출형태 ( 웰부트린 SR 및자이반 (Zyban) ) 로서시판구입가능하다. 웰부트린 SR 및자이반 둘다화학적으로및약물학적으로동일하다. 부프로피온의항우울제효과에대한신경화학적메커니즘은아직공지되어있지않다. 부프로피온은모노아민옥시다제를억제하지않는다. 부프로피온은신경이서로메시지를보내는데사용하는뇌내화학물질에영향을미친다. 이러한화학물질전달자를신경전달물질이라칭한다. 신경에의해방출되는신경전달물질은, 재사용을위해이들을방출시키는신경에의해다시흡수된다 ( 이를재흡수라칭함 ). 많은전문가들은우울증이방출되는신경전달물질양의불균형으로유발되는것이라고여긴다. 부프로피온은신경전달물질인도파민, 세로토닌및노르에피네프린의재흡수를억제함으로써작용하고, 이러한작용은보다많은도파민, 세로토닌및노르에피네프린이다른신경에메세지를전달하는것이가능하게하는것으로여겨진다. 따라서, 부프로피온은그의주요효과가도파민에대한것이고, 이러한효과는 SSRI, 예를들면, 파록세틴 ( 팍실 (Paxil) ), 풀루옥세틴 ( 프로작 (Prozac) ), 세르트랄린 ( 졸로프트 (Zoloft) ) 또는트리사이클릭항우울제또는 TCAs, 예를들면, 아미트리프틸린 ( 엘라빌 (Elavil) ), 이미프라민 ( 토프라닐 (Tofranil) ) 및데시프라민 ( 노르프라민 (Norpramin) ) 에의해서는얻어지지않는다. 웰부트린 및웰부트린 SR은우울증의치료에사용된다. 자이반 은금연하기를원하는환자들에게보조제로서승인된바있다. 웰부트린, 즉부프로피온의속방형제제는, 바람직하게는투여간격을 6 시간이상으로하여일일 3 회투여된다. 일일부프로피온 300 mg 이상을요구하는환자의경우, 각투여량은 150 mg을넘지않아야한다. 이것은투여간격을 4 시간이상으로하여제형을일일 4 회이상투여할필요가있다. 속방형제제는약 45 분내에용해매질내로 75% 이상의부로피온을방출시키고, 부프로피온의주요부작용중하나는경련발작이발생한다는것이며, 이는부분적으로부프로피온을계내로신속하게방출하는것과강하게연관된것으로나타난다. 따라서, 지속방출제품이이러한경련발작을피하기위해개발되었다. 지속방출제품은일일 2회투여된다. 일반적으로, 환자수용상태는다중투여처방을요구하는투약의경우문제가되고, 특히우울증에걸린개체에서문제가된다. 지속방출제제는투여처방을단순화하고환자수용상태를개선하지만, 투여처방을더단순화하고투여처방에대한환자의수용을더개선해야하는여지가아직남아있다. 공인된안정한일일 1회개질방출형부프로피온제제의개발이당업계에서진행되고있다. 약물후보자에대한적절한염의선택은약물개발의임상전시기에서중요한단계로인식하지만, 그러나이원리에서과학문헌에다소한정된다. 약물이염형태로전환되는것은그구조의변형없이화학적및생물학적특성들을변형하는인지된방법이다. 지금까지는생물학적활동에서활성약물의염형태가어떠한효과변화를가질것인지를정확하게예측할수있는신뢰할수있는방법이없었다. 이후의단계에서염형태의변화결정은신규약학적생산물을위한전반적인개발및생산시간에대한당연한내포와함께독물학적, 제형및안정성시험을반복하는필요성을요구된다. 일반적으로, 염선택 (salt selection) 동안고려되어야하는몇몇인자는하기를포함한다 : 약물기질및약물생산물의화학적안정성에서염의효과가무엇인가? 이염형태가수화물형태가되는가? 염의가용성이있고 - 9 -
생체내투여를위해적절한것인가? 가공, 규모증가및안정성등과관련하여염의품질은어떠한가? [0011] [0012] 화학초록집 (Chemical Abstracts Registry ) 데이터베이스에의하면, 이전에보고된부프로피온염은단지히드로클로라이드 (HCl), (2Z)-2-부텐디오에이트(butenedioate), (2E)-2-부텐디오에이트, 메탄설포네이트, 포름산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트, 포스페이트및트리플루오로메탄설포네이트 (trifluoromethanesulfonate) 염뿐이다. 강화된안정성을가지는부프로피온의약학적으로허용가능한염의일일 1회제형에대한필요성이대두되고있다. [0013] [0014] [0015] [0016] [0017] 발명의상세한설명발명의요약본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 의약학적으로허용가능한염의유효량을포함하는복용형태에관한것이다. 특히이러한부프로피온조성물은 40 상대습도 75%(" 가속화저장조건 (accelerated storage conditions)") 에서적어도 3개월및 / 또는 6개월동안저장할때다른등가의부프로피온히드로클로라이드조성물보다안정적인데, 이는적어도부프로피온의일부분적인특성의저하량이감소된다는것으로입증되고및 / 또는상기부프로피온조성물은, 가속화저장조건에서적어도 3개월및 / 또는 6개월이상보관한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다약효에서적은변동또는감소를보이는데, 이는예컨대, 24시간주기의적어도하나의용해매질속에서생체의용해프로파일에적은변동을보인다는것으로입증된다. 또한본발명은환자에서하나또는그이상의조건의치료를위하여이러한보다안정한부프로피온히드로브로마이드복용형태의사용에관한것이다. 본발명의복용형태는하기화학식 1의화합물 ( 부프로피온브로마이드 ) 및약학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제를포함하며, 상기조성물은부프로피온히드로클로라이드및약학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제를포함하는상응하는약학적조성물보다우수한안정성을가진다 : [ 화학식 1] [0018] [0019] [0020] [0021] (I) 본발명의다른구현예에서부프로피온염은그것의무수물, 수화물및용매화물 (solvated forms) 의형태, 프로드럭의형태및예를들면 (+)-부프로피온및 (-)-부프로피온과같이부프로피온염의개별적광학활성거울상이성질체 (optically active enantiomers) 가될수있다. 본발명에서사용하기위한적절한약학적으로허용가능한염은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 또한부프로피온의적절한염은예를들면, 약학적으로허용가능한산첨가염을포함한다. 특정구현예에서부프로피온의산첨가염은코어제형 (core formulation) 에부프로피온및산을개별적으로첨가하여간접적으로획득할수있다. 본발명의다른구현예는부프로피온의투여에의해효능이될수있는이상을처치하기위한약제를제조하는데부프로피온히드로브로마이드의사용을의도하며, 여기서상기약제는부프로피온히드로클로라이드를포함하는상응하는약제보다우수한안정성을가진다. 본명세서에서강화안정성은상기염또는이를함유하는조성물이 40 및 75% 상대습도에서 3개월및 / 또는 6개월간저장 ( 보관 ) 한후에보다안정하다는뜻을의미하는데, 이는보다적은부프로피온의일부특성저하량과약효의감소또는변동으로입증되며, 예를들면, 동일가속화조건에서동일시간동안저장된다른유사한부프로피온히드로브로마이드조성물과동일한조건임에도불구하고, 적어도하나이상의용해매질속에서적어도 12 또는 24시간이상을시험관내용해프로파일 (profile) 이상대적으로보다큰변동을보인다는것으로입증된다. 하기에기재되어있고일반적으로당업계에알려진제형과같이약학적복용형태의용해특성을분석하기위한적절한용해매질및적절한조건은당업계에잘알려져있으며, 미국약전 (United States Pharmacopeia) 및유 - 10 -
럽약전또는일본약전에포함되고, 미국약전제 1 판기구 (Rotating Basket Method) 에물 900ml; 0.1N HCl; 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드 (Cetrimide); 미국약전완충액 ph 1.5; 아세트산완충액 ph 4.5; 인산완충액 ph 6.5; 또는인산완충액 ph 7.4, 75 RPM 및 37± 0.5 에서시료용해방법의예로포함한다. [0022] [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] [0028] [0029] [0030] 부가적으로, 다른용해매질은예를들면 SGF ph 1.2; 아세트산완충액 ph 4.5 및인산완충액 ph 6.8의미국약전-3 매질및미국약전-3 용해조건을포함한다. 본발명의다른구현예에서부프로피온히드로브로마이드를포함하는복용형태는우울증, 계절성정신질환 (seasonal effective disorder), 금연 (smoking cessation) 또는비만과같이부프로피온의투여로이익이될수있는이상 (condition) 을치료하는데사용될수있다. 본발명의다른구현예에서는강화된안정성을가지는부프로피온히드로브로마이드의개질방출타블릿을제조하기위한부프로피온히드로브로마이드의용도를살펴본다. 부프로피온히드로브로마이드를포함하는본발명의타블릿은이전의부프로피온히드로클로라이드타블릿과비교하여예상치못한강화된안정성을가진다. 본발명의다른구현예에서는이를필요로하는환자에게일일 1회투여하는 FDA 기준에의해정의된웰부트린 또는자이반 / 웰부트린 SR 타블릿에생물학적으로동등하고, 일일 1회투여가능한타블릿또는다른복용형태를제조하기위한부프로피온히드로브로마이드의용도를살펴본다. 특히 Tmax, Cmax 및 AUC 프로파일 (profile) 중하나이상을필요로하는환자에게일일 1회투여하는경우, 웰부트린 및자이반 / 웰부트린 의 80-125% 이내이다. 바람직하게는이들제형은또한어떠한현저한식이효과 (food effect) 에서자유로울것이다. 또한본발명은스마트코트 (SmartCoat ) 와같은적절한코팅의존재로인해 40% 에탄올과같은고급알코올에서복용덤핑 (dose dumping) 에저항하는제형과같이적어도하나이상도포된것을포함하는부프로피온히드로브로마이드복용형태를제공한다. 또한본발명의다른구현예는하나또는그이상의약학적으로허용가능한담체, 희석제및 / 또는부형제와접촉하는부프로피온히드로브로마이드의유효량을가지는것을포함하는부프로피온의투여로인해이득이될수있는약제를제조하는방법을의도한다. 본발명의다른구현예는환자에부프로피온히드로브로마이드의유효량을투여하는것을포함하는부프로피온의투여로인해이득이될수있는이상을치료하는방법을의도한다. 부프로피온히드로브로마이드의투여로인해이득을얻을수있는상기이상은예를들면, 계절성정신질환 (seasonal effective disorder) 을포함하는우울증, 우울증에서인지기능증상 (cognitive symptoms), 양극성우울증 (bipolar depression), 산후우울증 (post partum depression), 경도우울증 (minor depression), 우울증에서의에너지결핍 (lack of energy in depression), 자살성우울증 (suicidal depression), 불안장애 (anxiety disorders), 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 사회적불안장애 (social anxiety disorder), 강박장애 (obsessive compulsive disorder), 외상후스트레스장애 (post traumatic stress disorder; PTSD), 공황장애 (panic disorder), 흥분제효과 (stimulant effect) 가요구되는장애, 주의력결핍과잉행동장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 수면발작 (narcolepsy), 수면과다증 (hypersomnia), 기질남용장애 (substance-abuse disorders), 흥분제의존성 (stimulant dependence), 마리화나의존성 (marijuana dependence), 니코틴의존성 (nicotine dependence), 비만 (obesity), 조루증 (premature ejaculation) 과같은여성및남성의성기능장애 (sexual dysfunction), 월경전증후군 (premenstrual syndrome), 월경전불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder), 신경병증 (neuropathic pain), 섬유근통 (fibromyalgia), 당뇨병신경병증 (diabetic neuropathy), 바이러스감염 (viral infection), 수면무호흡증 (sleep apnea), 수면장애 (sleep disorders) 및 and 편두통 (migraines) 을포함하나이에한정되는것은아니다. 이이상들은재현 (reproductive) 관련기분장애 (mood disorders), 특정연령집단장애 (specific age population disorders) 및특정민족집단장애 (specific ethnic population disorders) 와같은다른인구통계적연구집단 (demographic populations) 에초점을맞출수있다. 본발명의관점에의하면, 이상 (condition) 을위한치료가필요한환자에게투여하기위한조성물을제공한다. 이조성물은본명세서에서정의된바와같이부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염의약학적유효량을포함한다. 또한상기조성물은부프로피온히드로클로라이드를포함하는유사한조성물보다안정하다. 본발명은약제를포함하는경구적및비경구적부프로피온히드로브로마이드를모두포함한다. 본발명이전에부프로피온히드로브로마이드를함유하는약제는이용할수없었다. 특히본발명은투여의국부 (topical), 주사 (injectable), 흡입 (inhalation) 및다른수단에적절한조성물을포함한다. 일반적으로본발명의약제는경 - 11 -
구로투여가능한다. [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] 특히본발명은서방성제형 (extended release formulations) 을포함한다. 다른관점에서, 본발명은지연방출제형 (delayed release formulations) 을포함한다. 또한본발명은강화흡수제형 (enhanced absorption formulations) 을포함한다. 특별한구현예에서본발명은제어방출매트릭스타블릿제형 (controlled release matrix tablet formulations) 을포함한다. 본발명의보다특별한실시에서, 본발명에따른부프로피온약제조성물은 (i) 부프로피온히드로브로마이드, 결합제 (binder) 및윤활제 (lubricant) 를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를실질적으로둘러싸고있는제어방출코트를포함하고, 여기에서상기조성물은상기부프로피온히드로브로마이드의제어방출을제공한다. 이러한조성물은코어를둘러싸는부가적코트및 / 또는수분방벽코트, 장코트 (enteric coat) 또는부프로피온의물리적완전성 (physical integrity) 및 / 또는외관 (appearance) 에영향을주는코트와같은제어방출코트를선택적으로하나또는그이상포함할수있다. 결합제는폴리비닐알코올과같이알려진약학적결합제로부터선택될수있다. 또한윤활제는글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같이알려진약학적윤활제로부터선택될수있다. 제어방출코트는수-불용성 (water-insoluble) 중합체, 수용성중합체및선택적으로가소제를포함할수있다. 상기수-불용성중합체는에틸셀룰로오스와같이연장방출약학적조성물에서유용한수-불용성중합체의범주로부터선택될수있다. 상기수용성중합체는폴리비닐피롤리돈과같이연장방출약학적조성물에서유용한다양한수용성중합체로부터선택될수있다. 가소제는존재한다면폴리에틸렌글리콜 4000 및디부틸세바케이트 (dibutyl sebacate) 의혼합물과같이알려진가소제의범주로부터선택될수있다. 이들조성물은이를필요로하는환자에게일일 1회투여할때생물학적으로동등할수있는웰부트린 또는자이반 / 웰부트린 SR 타블릿에대해생물학적으로동등한일일 1회투여가능한조성물을포함한다. 이들조성물은선택적으로식이효과를보이지않을수있으며, 높은알코올농도 ( 예를들면, 에탄올중량에대하여 40%) 의존재에서복용덤핑 (dose dumping) 에저항할수도있다. 본발명의보다특별한실시에서, 본발명의부프로피온화합물조성물은 (i) 부프로피온히드로브로마이드, 결합제및윤활제를포함하는코어 ; 및 (ii) 상기코어를실질적으로둘러싸고있는제어방출코트를포함하며, 여기에서상기제어방출코트는어떠한작용기도가지지않는중성에스테르공중합체 (neutral ester copolymer) 의수용성분산제, 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜및하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하고, 여기에서상기코트는상기코어를둘러싸고폴리글리콜의용융점과적어도동등하거나그보다높은온도에서경화된다. 선택적으로, 이약제는코어를둘러싸는부가적코트및 / 또는수분방벽코트, 장코트 (enteric coat), 알코올과같은특정매질에서복용덤핑 (dose dumping) 를방해하는코트및약제의물리적안정성또는완전성 (integrity) 및 / 또는그물리적외관에영향을주는코트와같은제어방출코트를하나또는그이상포함할수있다. 본발명의특별한실시에서, 본발명의부프로피온조성물은복합미립자 (multiparticulates) 를포함한다. 본발명의특별한실시에서, 본발명의부프로피온조성물은이차약물을포함한다. 상기이차약물은다른항- 우울제 (anti-depressants), SSRI, 항불안제 (anti-anxiety agents) 등과같은본발명의부프로피온염과조합하여투여될수있다. 본발명은약물조성물을포함하고여기에서이차약물은부프로피온효능뿐만아니라비 -상승작용적(non-synergistic) 약물조합에서상승작용이익을끌어낸다. 특히본발명은부프로피온히드로브로마이드조성물을포함하고, 여기에서이차약물은시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram) 및 / 또는벤라팍신 (venlafaxine) 이다. 본발명의다른관점에의하면, 이러한투여를필요로하는환자에서치료를위한어떠한상술한요구에의하여조성물을사용하는방법을제공한다. 이는특히우울증, 비만및니코틴중독및금연과같은남용장애 (abuse disorders) 의치료를포함한다. 예시적구현예에서이러한치료는일일 1회복용처방 (once-daily dosage regimens) 을포함한다. 본발명의다른관점에의하면, 부프로피온의투여로인해이득이되는치료조건으로약제를제조하는부프로피온히드로브로마이드의용도를제공하고, 여기에서상기약제는부프로피온히드로클로라이드를포함하는대응하는약제보다우수한안정성을가진다. 본발명의하나의관점에의해서, (i) 부프로피온히드로브로마이드의유효량, 결합제및윤활제를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트 ; 및선택적으로 (iii) 상기제어방출코트또는코어 - 12 -
를둘러싸는수분방벽을포함하는제어방출타블릿을제공하고, 여기에서연장방출타블릿은 2시간후에부프로피온하이드로브로마이드함량의 20% 이하가방출되고, 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 2% 내지 18%, 4% 내지 8%, 또는 5% 가 2시간후에방출되고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 15% 내지 45% 가방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 21% 내지 37%, 28% 내지 34% 또는 32% 가 4시간후에방출되고, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 40% 내지 90% 가방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 60% 내지 85%, 68% 내지 74% 또는 74% 가 8시간후에방출되고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 80% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 93% 이상, 96% 이상또는 99% 이상이 16시간후에방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보이고, 여기에서연장방출타블릿내부에함유된부프로피온히드로브로마이드염은부프로피온히드로브로마이드를부프로피온히드로클로라이드로교체한부형제를가지는동일한조성물을가지는타블릿보다우수한안정성을가진다. [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] 다른관점에서상기조성물은 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 이하, 예를들면 33% 를방출하고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 40-75%, 예를들면 59% 를방출하며, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 75% 이상, 예를들면, 91% 를방출하고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 85% 이상, 예를들면 97% 를방출하는용해프로파일을보인다. 이들약제는전형적으로부프로피온히드로브로마이드 50-500 mg을포함할것이다. 예시적구현예에서본명세서에개시된약제는부프로피온히드로브로마이드 174 mg 또는 348 mg을함유한다. 본발명의다른관점에의하면, (i) 부프로피온히드로브로마이드의유효량, 결합제 (binder) 및윤활제 (lubricant) 를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하는강화흡수타블릿을제공하고, 여기에서강화흡수타블릿은 2시간후에부프로피온하이드로브로마이드함량의 25% 이하가방출되고, 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 10% 내지 20% 가 2시간후에방출되고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 25% 내지 55% 가방출되며, 예를들면특정한구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 30% 내지 50% 가 4시간후에방출되고, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 60% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 70% 내지 90% 가 8시간후에방출되고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 70% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 80% 이상이 16시간후에방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보이고, 여기에서강화흡수타블릿은부프로피온히드로브로마이드를부프로피온히드로클로라이드로교체한부형제를가지는동일한조성물을가지는타블릿보다우수한안정성을가진다. 이조성물은선택적으로코어및 / 또는제어방출코트를둘러싸는부가적코트를하나또는그이상포함할수있다. 예시적구현예에서상기조성물은 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 이하, 예를들면 33% 를방출하고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 40-75%, 예를들면 59% 를방출하며, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 75% 이상, 예를들면, 91% 를방출하고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 85% 이상, 예를들면 97% 를방출하는용해프로파일을보인다. 본발명의추가된관점에의하면, 강화된안정성을가지는부프로피온및이의다형체 (polymorphic forms) 의염을제공하고, 여기에서상기염은히드로브로마이드며, 강화된안정성은이들부프로피온염을함유하는제형이동등한조건하에서연장된시간동안저장하는경우, 부프로피온히드로클로라이드를함유하는다른동등한제형에상대적으로하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서감소된변화에의해입증된바와같이, 부프로피온분해의적어도하나이상의분해산물특성의감소된형태및 / 또는효능의증가된보존을말한다. 특히강화된안정성은가속화저장조건, 예를들면 75% 상대습도에서 40 로적어도 3개월동안및 / 또는적어도 6개월또는그이상보관되는경우다른동등한부프로피온히드로클로라이드조성물보다분해가적은및 / 또는하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서감소된변형에의해입증된바와같이효능에서의변형또는감소를거의보이지않는부프로피온히드로브로마이드조성물을말하며, 상기용해는부프로피온히드로브로마이드및부프로피온히드로클로라이드를 75% 상대습도, 40 에서적어도 3개월이상및 / 또는적어도 6개월이상보관한후동일한조건하에서달성된다. 상기에기재된본발명에서분해 (degradation) 는부프로피온분해의적어도하나이상의분해특성의양에기초하여분석된다. 보다바람직하게는, 본발명은 (i) 부프로피온 HBr의유효량, 결합제및윤활제를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하는강화흡수타블릿을제공하고, 여기에서강화흡수타블릿은 2시간후에부프로피온의 40% 이하가방출되고 ( 예를들면, 33%), 4시간후에는부프로피온의 40-75% 가방출되며 ( 예를들면, 59%), 8시간후에는부프로피온의적어도 75% 이상이방출되며 ( 예를들면, 91%), 16시간후 - 13 -
에는적어도 85% 이상이방출되는 ( 예를들면, 97%) 방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보인다. [0045] 하기에기재된바와같이, 시험관내에서본발명에의한제어또는연장방출제형으로부터부프로피온의용해는약학업계에서잘알려진방법에의해결정될수있다. 적절한방법들은미국약전 (USP) 뿐만아니라유럽약전및일본약전에포함되어있고하기에예증되어있다. 이는미국약전제1판기구에서물 900 ml에 0.1N HCl, 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드 (Cetrimide), 미국약전완충액 ph 1.5, 아세트산완충액 ph 6.5 또는인산완충액 ph 7.4, 75 RPM, 37±0.5 의효과적용해 (effecting dissolution); 또는 ph 1.2의 SGF; ph 4.5의아세트산완충액또는 ph 6.8의인산완충액과같은미국약전제3판의용해매질을사용하는효과적용해를예로서포함한다. [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] 용어정의본명세서의용어 " 부프로피온염 " 은그것의통상적인의미를가지며, 부프로피온의임의의염을포함한다. 용어 " 부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염 " 은가속화저장조건 (40 및상대습도 75%) 하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월동안저장되는경우함유하는다른동등한부프로피온히드로클로라이드염또는조성물보다분해가거의없는및 / 또는다른유사한부프로피온하이드로클로라이트조성물에상대적인적어도하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서보다적은분해에의해입증된효능에서감소또는변형을거의보이지않는부프로피온염또는조성물을말하며, 여기에서용해는이들조성물을 40 및상대습도 75% 에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월동안보관한다음동일조건하에서달성된다. 특히, 부프로피온히드로브로마이드염및그다형체 (polymorphs) 는 40 및상대습도 75% 에서연장된시간동안, 예를들면적어도 3, 4, 5 또는 6개월동안가속화저장조건하에서보관하는경우변형이거의일어나지않는용해프로파일초과시간 (over time) 을보이는부프로피온제형을초래한다. 본명세서에서사용된용어 " 활성 (active), " 활성제 (active agent)", " 활성약학적제제 (active pharmaceutical agent)", " 활성약물 (active drug)" 또는 " 약물 (drug)" 은그약학적으로허용가능한염 ( 예를들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드 (hydroiodide) 염및당화염 (saccharinate salts)) 뿐만아니라무수물 (anhydrous), 수화물 (hydrated) 및용매화물 (solvated forms), 프로드럭형태및 API의개별선택적활성거울상이성질체및 API의다형체 (polymorphs) 를포함하는임의의활성약학적성분 (active pharmaceutical ingredient; API) 을의미한다. 본명세서의용어 " 복용덤핑 (dose dumping)" 은용제조건, 예를들면고급 (40%) 에탄올과같은특정한조건하에서약제로부터약물의빠른방출을말한다. 본명세서에서사용하는용어 " 다른약물 " 또는 " 이차약물 (second drug)" 은항우울제 (anti-depression agents), 다른신경정신약물 (neuropsychiatric drugs), 혈관확장제 (vasodilators), 항불안제 (anti-anxiety agents), 식욕조절제 (appetite modulators), 수면조절제 (sleep modulating drugs), SSRI, 항바이러스제 (antiviral agents), 항진통제 (anti-pain agents), 항편두통제 (anti-migraine agents) 및항염증제 ( 스테로이드제제및비스테로이드제제모두포함 ) 를포함하는부프로피온이외의약물을의미하나이에한정되지않으며, 보다바람직하게는시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram), 벤라팍신 (venlafaxine), 클로자핀 (clozapine), 멜페론 (melperone), 암페로자이드 (amperozide), 일로페리돈 (iloperidone), 리스페리돈 (risperidone), 퀴티아펜 (quetiapene), 올란자핀 (olanzapine), 지프라사이돈 (ziprasidone), 아리피프라졸 (aripiprazole), 레복세틴 (reboxetine), 비아그라 (Viagra ), 세르트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 가바펜틴 (gabapentin), 발프로산 (valproic acid), 아미트립틸린 (amitriptyline), 로페프라민 (lofepramine), 플루복사민 (fluvoxamine), 이미프라민 (imipramine), 미르타자민 (mirtazapine), 네파조돈 (nefazodone), 노르트립틸린 (nortriptyline), SAM-E, 이들의조합및그약학적으로허용가능한염 ( 예를들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드염, 당화염 ) 뿐만아니라약물의무수물, 수화물, 용매화물, 프로드럭형태및개별선택적활성거울상이성질체를포함할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제형 (formulation)" 또는 " 조성물 (composition)" 은약학적으로허용가능한담체및부가적인불활성성분이조합된약물을말한다. 이는경구투여가능한제형뿐만아니라다른방법으로투여가능한제형을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 복용형태 (dosage form)" 는활성약물의복용을포함하는약학적제조를의미한다. - 14 -
[0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 본명세서에서사용한용어 " 개질방출복용형태 " 는시간과정및 / 또는위치에서의그약물방출특징이통상적인형태에의해제공되지않는치료적또는편의적목적을달성하기위해선택되는것으로서미국약전 (USP) 에의해정의된다. 개질방출복용형태로부터활성약물의방출비율은복용형태의특징및 / 또는생리적또는환경적인조건단독보다는생리적또는환경적조건의조합에서복용형태의특징에의해조절된다. 본발명의개질방출복용형태는보통, 즉시방출또는신체로약물이빠르게흡수되기때문에최대 / 최소혈장약물농도 (Cmax/Cmin) 를전형적으로제공하는코팅되지않은정상매트릭스복용형태와비교할수있다 ( 예를들면, 생체내에서약물의치료적지표 (therapeutic index) 에상대적인 ; 예를들면, 원하는약리학적반응을생산또는지속하기위해필요한최대약물농도의비율 ). 보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상매트릭스복용형태에서약물함량은복용후바로짧은시간동안및혈장약물수준피크내에위장관으로방출된다. 보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상매트릭스복용형태의설계는일반적으로약물방출의가능한가장빠른비율에기초하여그결과로원하지않는복용관련부작용을야기하는위험을가지고종종흡수된다. 또한편으로는본발명의개질방출복용형태는치료범위 (therapeutic window) 내에서약물혈장수준을유지하는동안최대 / 최소혈장약물농도 (Cmax/Cmin) 의비율을감소하여활성약물의치료값을향상시킨다. 본발명의개질방출복용형태는안정상태의혈장에서 Cmax/Cmin 비율이치료지수 (therapeutic index) 보다적게하기위하여부프로피온염및그조합들의치료학적유효량을일일 1회복용하여전달하고 24시간동안치료적효능을제공하기위하여일정한유효수준에서약물수준을유지하려고한다. 따라서, 본발명의개질방출복용형태는보통또는즉시방출복용형태를가지고정상적으로보여지는큰피크-대-바닥 (peak-to-trough) 변형을피하고치료기간내내실질적으로수평인혈청농도곡선을제공한다. 개질방출복용형태는적어도 24시간동안이상부프로피온의치료범위내에서실질적으로일정하게유지하는부프로피온염의혈장농도에서빠른증가를제공하도록설계될수있다. 선택적으로, 개질방출복용형태는일정하게유지될수없다고하더라도적어도 12시간및바람직하게는적어도 24시간동안치료범위내에서혈장농도를유지하는이러한비율을저하시키는부프로피온염의혈장농도에서빠른증가를제공하도록설계될수있다. 본발명의개질방출복용형태는약물전달분야에서통상적인기술중하나로알려진많은형태로구성될수있으며, 예를들면, " 개질방출매트릭스복용형태 ", 적어도하나이상의 " 제어방출코트 " 로도포된 " 정상방출매트릭스복용형태 ", " 삼투성복용형태 ", " 복합미립자 (multiparticulate) 복용형태 " 및 " 위정체 (gastric retention) 복용형태 " 와같은선행기술로기재된다. 미국약전 (USP) 은용어제어방출, 지연방출및지속방출을교환가능한것으로간주한다. 따라서용어 " 개질방출 (modified-release)", " 제어방출 (controlled-release)", " 제어방출 (control-releasing)", " 속도제어방출 (rate-controlled release)", " 연기방출 (prolonged-release)" 및 " 지속방출 (sustained-release)" 은본명세서에서교환하여사용가능하다. 본명세서의이러한논의에대하여, 용어 " 개질방출 (modified-release)" 은용어 " 연장방출 (extended release)", " 강화흡수 (enhanced-absorption)", " 제어방출 (controlled release)" 및 " 지연방출 (delayed release)" 의정의의범주에포함된다. " 제어방출복용형태 (Controlled release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 제어방출 " 을보이는복용형태는제어비율에서부프로피온염을방출하고부프로피온염의치료범위내에서 12 또는 24시간동안제어시간을유지하는부프로피온염의혈장농도를제공하여일일 1회또는 2회투여되는복용형태를의미로정의된다. " 제어방출 (Controlled release)" 은서서히또는단위시간당제어방식으로약물을방출하는의미로정의된다. 예를들면, 제어비율은부프로피온염의치료범위내에서 12 또는 24시간동안이상변함없는시간으로유지되는부프로피온염의혈장농도를제공하는일정한비율이될수있다. " 지속방출복용형태 (Sustained-release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 지속방출 " 을보이는복용형태는투여후바로치료복용및그다음지속방출복용형태가 12 또는 24시간동안치료효능을제공하고이러한시간의지속기간동안점진적인방출을제공하기에충분한부프로피온염의방출을제공하는일일 1회투여된복용형태의의미로정의된다. " 연장 (Extended-) 또는지속방출복용형태 (sustained-release dosage forms)" 또는본명세서사용된부프로피온염의 " 연장또는지속방출 " 을보이는복용형태는연장또는지속방출복용형태가 12 또는 24시간동안치료효능을제공하고이러한시간의연장된기간을위한치료수준에서부프로피온염의혈장농도가유지되기위하여부프로피온염을서서히방출하는일일 1회또는 2회투여되는복용형태를포함하여정의된다. " 연기방출복용형태 (Prolonged-release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 연기방출 " 을보이는복용형태는보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상방출매트릭스복용형태보다긴시간동안부프로피온염의흡수를제공하고적어도 12시간이상, 보다일반적으로는적어도 24시간이상동안치료효 - 15 -
능을제공하는일일 1 회투여되는복용형태의의미로정의된다. [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] " 지연방출복용형태 (Delayed-release dosage forms)" 또는본명세서의부프로피온염의 " 지연방출 " 을보이는복용형태는투여에따라즉시효과적으로방출되지않고추후에방출되는일일 1회투여되는복용형태의의미로정의된다. 지연방출복용형태는약물흡수의개시이전에시간지연을제공한다. 이시간지연은 " 지체시간 (lag time)" 이라고말하며, 약물이최소유효농도에도달하는데필요한시간인잠복기 (latency) 로표현되는 " 개시시간 (onset time)" 과혼동하지않아야한다. " 강화흡수복용형태 (Enhanced absorption dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 강화흡수 " 를보이는복용형태는동등한조건에노출될때동일또는많은양의부프로피온베이스 (base) 를가지는다른복용형태와비교하여부프로피온베이스의높은방출및 / 또는보다높은흡수를보이는복용형태의의미로정의된다. 동일한치료효과는다른복용형태와비교하여강화흡수복용형태에서거의부프로피온베이스를가지지않으면서달성될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제어방출매트릭스 (controlled release matrix)" 는부프로피온염및그조합이매트릭스내에분산된복용형태의의미로정의되고, 상기매트릭스는불용성, 가용성또는그조합이될수있다. 불용성타입의제어방출매트릭스복용형태는매트릭스를구성하는구성성분에의존하여 " 불용성중합체매트릭스 ", " 팽윤성 (swellable) 매트릭스 " 또는 " 지질매트릭스 " 를말한다. 가용성타입의제어방출매트릭스복용형태는 " 친수성콜로이드매트릭스 ", " 붕괴성 (erodible) 매트릭스 " 또는 " 저장시스템 (reservoir system)" 으로도말할수있다. 본발명의제어방출매트릭스복용형태는방출비율이통상적인코팅되지않은비-매트릭스또는즉시방출복용형태또는코팅되지않은 " 정상방출매트릭스 " 복용형태보다느린불용성매트릭스, 가용성매트릭스또는불용성및가용성매트릭스의조합을포함하는복용형태를말한다. 제어방출매트릭스복용형태는제어방출매트릭스복용형태로부터부프로피온염의방출을더느리게하기위하여 " 제어방출코트 (control-releasing coat)" 로코팅될수있다. 이러한도포된제어방출매트릭스복용형태는부프로피온염의 " 개질방출 ", " 제어방출 ", " 지속방출 ", " 연장방출 ", " 연기방출 ", " 지연방출 ", " 서방성 " 또는그조합을보일수있다. 본명세서에사용된용어 " 정상방출매트릭스 (normal release matrix)" 는부프로피온염을포함하는통상적인코팅되지않은비-매트릭스또는즉시방출복용형태의방출비율과흡사한부프로피온산염의방출을구성하는것이아니라부프로피온염및그조합이불용성, 가용성또는그조합이될수있는매트릭스에분산된복용형태를말한다. 정상방출매트릭스복용형태에서의방출비율은 " 제어방출코트 " 와결합하여감속되거나변형될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제어방출하는코트 (control releasing coat)" 또는제어방출코트 (controlled release coat)" 복용형태로적용되는것이느릴수있을경우 ( 예를들면, 정상방출매트릭스복용형태로적용될경우 ), 코팅되지않은복용형태로적용될때부프로피온염의방출비율이더느리거나 ( 예를들면, 제어방출매트릭스복용형태로적용될때 ) 또는변형하는, 예를들면, 적어도하나이상의 ph 비의존적중합체, ph 의존적 ( 예를들면장또는역장성 (reverse enteric) 타입과같은 ) 중합체, 가용성중합체, 불용성중합체, 지질, 지질물질 (lipidic materials) 또는그조합을포함할수있는기능성코트의의미로정의된다. 예를들면, 제어방출코트는제어방출코트가복용형태로적용되는경우, 제어방출코트와결합하는복용형태의부프로피온염방출을보일수있도록, 예를들면, " 개질방출 ", " 제어방출 ", " 지속방출 ", " 연장방출 ", " 지연방출 ", " 연기방출 " 또는그조합으로설계될수있다. " 제어방출코트 " 는선택적으로제어방출코트를기능적으로바꿀수있는부가적인물질을포함할수있다. 본명세서에서사용된용어 " 수분방벽 (moisture barrier)" 은수분흡수를방해하거나저해하는것을말한다. 부프로피온염이흡습성 (hygroscopic) 이고, 그것으로서높은습도조건에서규정시간을초과하여분해되기쉬운것으로알려져있다. 제어방출코트또는코어에선택적으로적용되는수분방벽의구성성분및수분방벽의양의비율은미국약전 (USP) 정의및장코트의필요조건내에들어가지않는전형적인수분방벽이다. 바람직하게는, 수분방벽은장및 / 또는아크릴중합체, 바람직하게는아크릴중합체, 선택적으로가소제및투과성증강제 (permeation enhancer) 로이루어진다. 상기투과증강제는코팅의물리적붕괴없이들어가도록물을허용하는친수성기질이다. 이수분방벽은본명세서에기재된연장방출제형의가공을향상시킬수있는다른통상적인불활성 (inert) 부형제를선택적으로함유할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 약제 (medicament)" 는모든가능한경구및비경구복용형태를말하며, 모든개질방출복용형태, 삼투성제어방출시스템, 부식제어방출시스템, 용해제어방출시스템, 확산제어방출시 - 16 -
스템, 매트릭스타블릿, 장도포타블릿 (enteric coated tablets), 단일및이중도포타블릿 ( 본명세서에기재된연장방출및강화흡수타블릿을포함 ), 캡슐, 미니타블릿, 카플렛 (caplets), 도포비드 (coated beads), 과립 (granules), 스페로이드 (spheroids), 정제 (pellets), 미립자 (microparticles), 현탁액 (suspensions), 경피투여 (transdermal) 및근육투여 (transmucoasal) 조성물및운반시스템 ( 매트릭스를포함하거나또는포함하지않는 ) 과같은국부 (topicals), 주사 (injectables) 및흡입 (inhalable) 조성물을포함하나이에한정되는것은아니다. [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] 부프로피온염 ( 부프로피온 HBr) 을언급할때본명세서에서사용하는용어 " 강화안정성 (enhanced stability)", " 우수한안정성 (greater stability)", " 증가된안정성 (increased stability)" 또는 " 보다안정한 (more stable)" 은예를들면, 가속화저장조건 (40, 상대습도 75%) 하에서적어도 3개월이상저장될때및 / 또는가속화저장조건 (40, 상대습도 75%) 하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월또는 1년또는그이상저장할때와같은조건에노출되는경우부프로피온염 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 및부프로피오염을포함하는조성물, 제형또는약제가부프로피온 HCl을포함하는다른유사한조성물보다적어도하나이상의분해산물 (degradation product) 보다적은제형에의해결정되는보다적은분해를보이는것을의미한다. 부프로피온염 ( 부프로피온 HCl에상대적인 ) 의부가적으로강화안정성또는우수한안정성또는증가된안정성은 40 및상대습도 75% 의동일한가속화저장조건하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월이상저장한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드제형과비교하여보다일관된용해프로파일및그로인한효능을보이는부프로피온 HBr 조성물을포함한다. " 보다적은분해 (less degradation)" 는상기에기재된가속화저장조건하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월또는그이상, 예를들면, 일년또는이년간저장된후에다른유사한부프로피온 HCl 조성물에상대적인부프로피온분해의적어도하나이상의불순물특성 (impurity characteristic) 의양에서임의의측정가능한감소량또는효능의유지에서임의의측정가능한차이를의미한다. " 분해산물 (degradation products)" 은미국약전 (USP) 26편 281페이지에기재된것들및부프로피온분해의특성이있는분석동안에크로마토그램에서피크로나타나는임의의다른분해산물을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 총불순물 (total impurities)" 은부프로피온히드로브로마이드의분해로생성된모든분해산물을의미한다. " 분해산물 " 은미국약전 26편 281페이지에기재된것들및분석동안에크로마토그램에서피크로나타나는임의의다른분해산물을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 가소제 (plasticizer)" 는본발명에서사용된중합체또는결합제를가소화 (plasticizing) 또는연화 (softening) 할수있는임의의화합물을포함한다. 가소제의사용은선택적이며, 복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의제조동안통상적인가공을위한복용형태의코트 ( 들 ) 또는코어에서사용되는중합체의특성및특징을변형하는복용형태에포함될수있다. 코트 ( 들 ) 및 / 또는코어가제조되면, 특정가소제가사용환경에서복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의친수성을증가시키는기능을할수있다. 코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의제조동안에가소제는중합체또는결합제의용융온도또는유리전이온도 ( 연화점 (softening point) 온도 ) 를더낮출수있다. 가소제는중합체의유리전이온도또는연화점을낮추는것을포함하여중합체의평균분자량을증가시킬수있다. 또한가소제는중합체의점도를감소시킬수있다. 가소제는본발명의복용형태에대한일부특히유리한물질적특성들에영향을줄수있다. 본명세서에서사용하는용어 " 일부분 (moiety)" 은약물기질의생리적또는약리적활동을초래하는분자의에스테르, 염 ( 수소또는배위결합을가지는염을포함 ) 이되는약물이되는분자의이들추가된부분을차단하는분자또는이온의의미로정의된다. 본명세서에서사용한용어 " 미립자 (microparticle)" 는개별적미립자형태에서약물제형을말하고용어 " 미소구체 (microspheres)", " 구형입자 (spherical particles)", " 마이크로캡슐 (microcapsules)", " 입자 (particles)", " 복합미립자 (multiparticulates)", " 과립 (granules)", " 스페로이드 (spheroids)", " 비즈 (beads)" 및 " 펠렛 (pellets)" 과교환하여사용할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 코어 (core)" 는벽 (wall), 막 (membrane), 또는코팅 (coating) 에의해둘러싸이는임의의구조를의미한다. 상기벽, 막또는코팅은기능적또는비-기능적코팅이될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 타블릿 (tablet)" 은환자에게투여되는활성약학적제제를함유하는단일존재물과같은단일복용형태를말한다. 또한용어 " 타블릿 " 은하나또는그이상의 " 미니타블릿 (minitablets)" 의조합이될수있는타블릿을포함한다. - 17 -
[0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] 본명세서에서사용한용어 " 삼투 (osmosis)" 는높은용제위치 (potential) 의영역에서낮은용제위치의영역으로선택적인투과성막을통한용제의흐름을말한다. 상기선택투과성막은막건너편의압력차를초래하는용질이아닌용제에대한투과성이되어야한다. 본명세서에서사용한용어 " 삼투성복용형태 (osmotic dosage form)", " 삼투전달장치 (osmotic delivery device)", " 개질방출삼투성복용형태 (modified release osmotic dosage form)" 또는 " 제어방출삼투성복용형태 (controlled release osmotic dosage form)" 는부프로피온염전부또는일부를삼투에의한압력으로또는유동체의삼투및확산의조합에의해삼투성복용형태로부터분배되도록부프로피온염을밀어내어복용형태내로강제적으로분배하는복용형태를의미한다. 또한용어 " 삼투성복용형태 ", " 삼투전달장치 ", " 개질방출삼투성복용형태 " 또는 " 제어방출삼투성복용형태 " 는 " 제어방출코트 (control releasing coat)" 로코팅될수있는형태를포함한다. 용어 " 삼투제 (osmagent)", " 삼투제제 (osmotic agent)", " 삼투효능용질 (osmotically effective solute)", " 삼투증강제 (osmotic enhancer)", " 삼투효능조성물 (osmotically effective compounds)", " 삼투용질 (osmotic solutes)" 또는 " 삼투유체흡수제제 (osmotic fluid imbibing agents)" 는모두본명세서에서교체하여사용할수있고, 코어의삼투압을증가시킴으로써삼투성복용형태내부정수압 (hydrostatic pressure) 을증가시키는임의의물질을정의한다. 삼투제는가용성또는팽윤성 (swellable) 일수있고전부또는부분적으로용해될수있다. 삼투제는부프로피온염이될수있다. 용어 " 약학적으로허용가능한 (pharmaceutically acceptable)" 은환자, 특히인간의치료에적합한것을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 대상 (subject)" 또는 " 환자 (patient)" 는동물계, 특히인간의모든일원을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 유효량 (effective amount)" 은 " 약학적유효량 (pharmaceutically effective amount)" 을의미한다. " 약학적유효량 " 은환자에게투여될때분명한생물학적반응을이끌어내는데충분한부프로피온염또는다형체 (polymorph) 또는그거울상이성질체의양또는수량이다. 정확한치료복용이환자의나이및조건및처치되는조건의특성에의존하고의사보조 (attendant physician) 가최종판단하는데적합하다. 본명세서및당업계에잘알려진대로, " 치료 (treatment)" 는임상결과를포함하는유익한또는원하는결과를획득하기위한접근이다. 유익한또는원하는임상결과는하나또는그이상의징후또는이상의경감또는개선, 질병의확대의감소, 질병의안정된 ( 즉, 나빠지지않는 ) 상태, 질병의예방보급, 질병진행의지연또는완만화, 질병상태의개선또는경감및검출가능하거나또는검출가능하지않은회복 ( 부분또는전체 ) 을포함할수있으나, 이에한정되는것은아니다. 또한 " 치료 " 는치료를받지않을경우예상되는생존과비교하여연장되는생존을의미할수있다. " 경감하는 (Palliating)" 질병또는질환은질환또는질병상태의범위및 / 또는원하지않는임상징후가줄어드는것및 / 또는진행시간이질환을치료하지않은것과비교하여느려지거나길게연장되는것을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 하나 (a/an)" 는 " 하나 (one)" 또는 " 하나또는그이상 (one or more)" 을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 약 (about)" 또는 " 대략 (approximately)" 은당업계에서일반적인기술중하나에의해결정되는특정값에대하여허용가능한오류범위내를의미하며, 측정시스템의한정과같이그값이어떻게측정되거나또는결정되는지에어느정도의존할수있다. 예를들면, " 약 " 은당업계에서실행당 1 또는그이상의 1 표준편차내를의미할수있다. 특정값이출원서나청구항에기재되어있는경우다른언급이없다면용어 " 약 " 은특정값에대한허용가능한오류범위내를의미한다. 다른지시가없다면, 명세서및청구항에사용된성분및분자량이나반응조건등의특성과같이수량을표현하는모든수들은용어 " 약 " 에의한모든실례들에서변형되는것으로이해될수있다. 따라서, 대립물에대한지시가없다면, 이어지는명세서와첨부된청구항에서언급하는수의모수 (numerical parameters) 는본발명에의해얻어지는원하는특성의발견에매우의존하는근사값이다. 아주최소한으로, 청구항의범주에동등한견해의출원을제한하는시도와같은것이아니고각각의수의모수는최소한보고된아라비아숫자 (digits) 의수를고려하고통상적인원숙한기술을적용하여구성되어야한다. 다른용어는이어지는설명에서보여지는대로정의되고그들이나타나는문맥에서파악된다. - 18 -
[0087] 부프로피온히드로클로라이드를함유하는다른유사한조성물보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염을포함하는복용형태가필요하다. 따라서, 본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온히드로브로마이드의유효량을포함하는복용형태에관한것이다. 또한본발명은그들의다형체및그특정의정제된거울상이성질체형태를포함한다. 본발명은또한본명세서에기재된부프로피온으로치료될수있는우울증, 비만, 금연및다른이상과같이부프로피온또는그약학적으로허용가능한염으로치료되기적절한환자에서하나또는그이상의질병치료를위한복용형태의용도에관한것이다. [0088] [0089] [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] 제형 (Formulations) 본발명은부프로피온히드로브로마이드와같은본발명에의한안정한부프로피온염의약학적유효량을함유하는임의의약제를포함한다. 이는국부 (topical), 주사 (injectable), 에어로솔 (aerosol) 및다른흡입 (inhalable) 약제와같은경구적및비경구적으로투여가능한약제를포함한다. 특히이러한약제조성물은부프로피온염을함유하는경구투여가능한개질방출복용형태를포함한다. 상기복용은유닛 (unit) 복용형태에서통상적으로존재할수있으며, 약학분야에서잘알려진방법중임의의방법에의해제조된다. 본명세서에서사용된 " 복용형태 (Dosage form)" 는부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염의유효량을포함하는약학적조제를의미한다. 적어도하나의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드이다. 본명세서에서사용된 " 고체복용형태 (solid dosage form)" 는액상또는기체형태가아닌복용형태를의미한다. 복용형태는타블릿, 파우더, 미립자, 캡슐, 좌약, 향가루 (sachets), 트로키제 (troches), 패취 (patches) 및마름모꼴정제 (lozenges) 뿐만아니라액상현탁액및엘릭서제 (elixirs) 와같은고체복용형태를포함한다. 캡슐복용은젤라틴또는다른통상적인캡슐에싸여지는물질로만들어질수있는캡슐내에고체조성물을함유한다. 본발명에포함되는개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 또는모놀리식 (monolithic) 이될수있다. 예를들면, 약학기술에숙련인및약제의설계는개질방출을위해채용된경구약학적조성물및그들의조제를위한수단에서통상적으로사용되는개질방출매트릭스들의정통해있다. 개질방출제형의예로는미국등록특허제5,591,452호및제5,965,161호에개시되어있다. 본발명에의한부프로피온염을함유하는개질방출제형은하나또는그이상의기능성또는비-기능성코팅으로코팅될수있다. 기능성코팅의예로는제어방출중합체코팅 ( 즉, 제어방출코트 ), 수분방벽코팅, 장성중합체코팅등을포함한다. 비-기능성코팅은약물방출에영향을주지않지만화학적, 생물학적또는물리적안정성의강화또는제형의물리적외관의강화와같은다른특성에영향을주는코팅이다. 본발명의적어도하나이상의구현예에서제어방출중합체코팅 ( 또는제어방출코트 ) 는아크릴중합체를포함한다. 적절한아크릴중합체는아크릴산및메타크릴산공중합체, 메틸메타크릴레이트공중합체, 에톡시에틸메타크릴레이트, 시나오에틸 (cynaoethyl) 메타크릴레이트, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체, 폴리 ( 아크릴산 ), 폴리 ( 메타크릴산 ), 메타크릴산알킬아민공중합체, 폴리 ( 메틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 메타크릴산 )( 무수물 ), 폴리아크릴아미드, 폴리 ( 메타크릴산무수물 ) 및글리시딜 (glycidyl) 메타크릴레이트공중합체를포함하나, 이에한정되는것은아니다. 적어도하나이상의구현예에서중합가능한 (polymerizable) 사차암모늄화합물은아크릴산및메타크릴레이트의사차의아미노알킬에스테르및아미노알킬아미드, 예를들면, β-메타크릴-옥시에틸- 트리메틸-암모늄메토설페이트, β-아크릴옥시-프로필- 트리메틸-암모늄클로라이드및트리메틸아미노메틸- 메타크릴아미드메토설페이트를포함하는비-제한적실시예들의제어방출코트에서사용된다. 또한사차암모늄원자는메타크릴옥시에틸메틸-몰포리니엄 (morpholiniom) 클로라이드또는대응하는피페리디늄염 (piperidinium salt) 에서헤테로사이클의부분이되거나, 또는폴리글리콜에테르기와같은헤테로원자를포함하는그룹의상태로아크릴산기또는메타크릴산기에결합될수있다. 더욱바람직한중합가능한사차암모늄화합물은메틸-비닐피리디늄염, 사차아미노카르복시산의비닐에스테르, 스티길트라알킬 (styryltrialkyl) 암모늄염등과같은사차비닐-치환질소헤테로사이클을포함한다. 본발명에서유용한다른중합가능한사차암모늄화합물은아크릴- 및메타크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄클로라이드및메토설페이트, 벤질디메틸암모늄에틸- 메타크릴레이트클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트및 -메타크릴레이트메토설페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타아크릴아미드및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필 -1-메타크릴레이트클로라이드를포함한다. - 19 -
[0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] 적어도하나의구현예에서아크릴중합체는하나또는그이상의암모니오메타크릴레이트공중합체를포함한다. 암모니오메타크릴레이트공중합체 ( 상표명에우드라짓 RS 및 RL으로판매되고있음 ) 는국가공인처방 (National Formulary; NF) XVII에사차암모늄기의낮은함량을가지는아크릴및메타크릴산에스테르의온전한중합공중합체로기재되어있다. 부프로피온히드로브로마이드와같은주어진치료학적활성제제에대한원하는용해프로파일을획득하기위하여, 둘또는그이상의암모니오메타크릴레이트공중합체는결합체가될수있다. 예를들면, 중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한사차암모늄기의몰농도비를변화시켜생성된코팅의투과성이변형될수있음이알려져있다. 본발명의다른구현예에서제어방출코트는메타크릴산및메타크릴산메틸에스테르로부터합성된음이온성중합체와같이투과성이 ph에의존하는중합체를더포함한다. 이러한중합체는상표명에우드라짓 L 및에우드라짓 S 으로롬파마게엠바하 (Rohm Pharma GmbH) 에서시판하고있다. 에스테르에대한자유카르복실기의비율은에우드라짓 L에서 1:1이고, 에우드라짓 S에서 1:2로알려져있다. 에우드라짓 L은산과정제수에서불용성이지만 ph 5.0 이상에서점점투과성이된다. 에우드라짓 S는 ph 7 이상에서점점투과성이되는것을제외하고동일하다. 또한소수성아크릴공중합체코팅은디메틸아미노에틸메타크릴레이트및중성메타크릴산에스테르 (Rohm Pharma에서상업적으로시판하는에우드라짓 E) 에기초하는기질에서양이온인공중합체를포함할수있다. 본발명의소수성아크릴중합체코팅은롬파마 (Rohm Pharma) 에서상업적으로시판하는에우드라짓 NE (NE= 중성에스테르 ) 와같은폴리 ( 메트 ) 아크릴레이트에기초하는중성공중합체를더포함할수있다. 에우드라짓 NE 30D 래커필름은물과소화액에불용성이나, 투과성과팽윤성이있다. 본발명의하나이상의다른구현예에서제어방출코트는폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 ) 2:1 ( 콜리코트 EMM 30 D, BASF) 의분산제를포함한다. 본발명의하나이상의다른구현예에서제어방출코트는콜리코트 (Kollicoat ) SR30D(BASF) 와같이폴리비닐피로리돈및소듐라우릴설페이트로안정화된폴리비닐아세테이트를포함한다. 용해프로파일은코팅내에포함되는다른아크릴수지래커의상대적인양을변화시켜바꿀수있다. 또한중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한중합가능한투과증강제 ( 예를들면, 4차암모늄화합물 ) 의몰농도비율을변화시켜생성된코팅의투과성 ( 및이로인한용해프로파일 ) 을변형시킬수있다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출코트는사용전에유기용제에서용해되는건조중합체 ( 에토셀, 다우코닝 ) 로또는수용성분산제로사용될수있는에틸셀룰로오스를포함한다. 하나의적절한통상적으로시판되는에틸셀룰로오스의수용성분산제는아쿠아코트 (FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국 ) 이다. 아쿠아코트 는물-혼합되지않는유기용제에에틸셀룰로오스를용해한다음계면활성제와안정화제존재하에물에서에멀젼화하여제조할수있다. 서브미크론의방울 (submicron droplets) 을생성하기위하여균질화한후, 유기용제를진공하에서증발시켜슈도라텍스 (pseudolatex) 를생성한다. 가소제는제조동안에슈도라텍스안에포함되지않는다. 따라서, 상기물질을코팅으로사용하기전에아쿠아코트 는사용전에근본적으로적절한가소제와혼합될수있다. 에틸셀룰로오스의다른적절한수용성분산제는상업적으로시판되고있는수릴리즈 ( 칼라콘, Inc., 웨스트포인트, 펜실베니아, 미국 ) 이다. 이생산물은제조진행동안에분산시가소제를통합하여제조될수있다. 중합체, 가소제 ( 예를들면, 디부틸세바케이트 (dibutyl sebacate)) 및안정화제 ( 예를들면, 올레산 ) 의핫멜트 (hot melt) 는균질혼합물 (homogeneous mixture) 로제조한다음기질에직접적용할수있는수용성분산액을얻을수있는알칼리성용액으로희석한다. 제어방출코트로사용될수있는중합체의다른예는셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리말레테이트 (trimaletate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 셀락 (shellac); 히드로겔 (hydrogels) 및겔-형성물질 (gel-forming materials), 예를들면, 카르복시비닐중합체, 소듐알기네이트 (alginate), 소듐카멜로오스 (carmellose), 칼슘카멜로오스, 소듐카르복시메틸전분, 폴리비닐알콜, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분 ; 및물흡수및중합체매트릭스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된전분, 미결정 (microcrystalline) 셀룰로오스, 키틴 (chitin), 풀루란 (pullulan), 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아고무, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, ( 팽윤성친수성중합체 ) 폴리 ( 하이드록시알킬메타크릴레이트 )( 분자량 5-5000k), 폴리비닐피롤리돈 ( 분자량 10-360k), 음이온성및양이온성하이드로젤, 제인 (zein), 폴리아미드, 저급아세테이트잔기를가지는폴리비닐알콜, 한천및카르복시메틸셀룰로오스의팽윤성혼합물, 말레무수물 (maleic anhydride) 과스티렌, 에틸렌, 프로필렌또는이소부틸렌의공중합체, 펙틴 ( 분자량 30-300k); 한천, 아카시아, 카라야 (karaya), 트래거캔스 (tragacanth), 알긴 (aligns) 및구아 (guar) 등의다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스 (Polyox) 폴리에틸렌옥사이드 ( 분자량 100-5000k), 아쿠아 - 20 -
킵 (AquaKeep) 아크릴레이트공중합체, 폴리글루칸의다이에스테르 (diesters), 교차결합된폴리비닐알콜및폴리 N-비닐-2-피롤리돈 ; 친수성공중합체, 예를들면, 다당류, 메틸셀룰로오스, 소듐또는칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르, 메틸에틸셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스부티레이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 풀루란 (pullulan), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 글리세롤지방산에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 천연고무, 레시틴, 펙틴, 알기네이트 (alginates), 암모니아알기네이트, 소듐, 칼슘, 칼륨알기네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 한천및아라비아, 카라야, 로커스트빈 (locust bean), 트래거캔스 (tragacanth), 카라긴 (carrageens), 구아, 잔탄, 스클레오글루칸 (scleroglucan) 및혼합물및이들의배합물과같은고무의팽창을촉진하도록교차결합등급이낮은셀룰로오스계교차결합중합체를포함한다. [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는위장관내에점막부착 (mucoadhsion) 을촉진하기위하여중합체로도포된다. 점막부착을위하여사용될수있는중합체의비제한적인예로는카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르보폴, 폴리카르보필, 젤라틴및다른천연또는합성중합체를포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 40% 내지 99%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 25%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.1% 내지 5%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 1% 내지 12%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 1.5% 내지 10%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4%) 및임의로카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.01% 내지 0.05%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는연장방출타블릿이다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 81%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 8%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 5%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및선택적으로, 카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.03%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는 174mg XL 타블릿이다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 87%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 4%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 2%) 및임의로카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.01%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는 348mg XL 타블릿이다. 본명세서에기재된개질방출복용에부가하여당업계에알려진다른개질방출기술들은본발명의개질방출제형, 예를들면, 인간환자에게경구또는다른투여방식으로투여하는경우, 본명세서에기재된약물및 / 또는다른약학적파라미터의평균 T max 를제공하기위한제형을완성하기위하여사용될수있다. 이러한제형들 은당업계에잘알려진적절한타블릿또는복합미립자제형내에개질방출경구제형으로서제조될수있다. 다른경우에서, 개질방출형태는약물과함께매트릭스에결합되거나, 또는제어방출코팅으로적용되는제어 방출담체를선택적으로포함할수있다. [0107] [0108] 타블릿 (Tablets) 본발명의다른특별한관점에서, 부프로피온의약학적으로허용가능한염및통상적인부형제를포함하는코어 - 21 -
를가지는개질방출타블릿을제공하며, 여기에서상기부프로피온염 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 상기코어는부프로피온염의방출을제어하는제어방출코트에의해둘러싸일수있다. 다른구현예에서수분방벽은선택적으로제어방출코트를둘러싸는데첨가될수있다. 이수분방벽은적절한제어방출코트및그양의선택에의해부프로피온 HCl에상대적으로부프로피온 HBr의증가된안정성을선택적으로부여한다. 만약존재한다면, 이수분방벽은시험관내에서약물방출에영향을주고부프로피온염과접촉하여수분을배척한다. 이러한임의의타블릿은코어, 수분방벽및 / 또는제어방출코트를둘러싸는하나또는그이상의부가적기능성또는비기능성코팅을더포함할수있다. [0109] [0110] 연장방출타블릿 (Extended Release (XL) Tablets) 본발명의다른특별한관점에서, 부프로피온의약학적으로허용가능한염및통상적인부형제를포함하는코어를가지는연장방출 (XL) 타블릿을제공하며, 여기에서부프로피온염은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 하나이상의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드다. 상기코어는부프로피온염의방출을제어하는제어방출코트에의해둘러싸일수있다. 상기타블릿은선택적으로코어또는제어방출코트를둘러싸는하나또는그이상의기능성또는비기능성코트를포함할수있다. 본발명의연장방출타블릿은예상치못한강화된안정성을가진다. [0111] [0112] [0113] XL 코어 (XL Core) 연장방출타블릿의코어는부프로피온염의유효량, 결합제및윤활제를포함하고다른통상적인불활성부형제를함유할수있다. 하나이상의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드다. XL 코어에존재하는부프로피온염의양은타블릿건조중량에대하여 40% 내지 99% 이다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 70% 내지 95% 의양으로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서본발명의복용형태의코어는코어건조중량에대하여 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 의양으로부프로피온히드로브로마이드를포함한다. 상기타블릿은일반적으로 50mg 내지 450 mg로변경되는부프로피온염의유효량을포함한다. 예를들면, 특정구현예에서타블릿은부프로피온히드로브로마이드 174mg을포함하고, 다른구현예에서타블릿은부프로피온히드로브로마이드 348mg을포함한다. 174mg 복용타블릿의하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은타블릿건조중량에대하여 75% 내지 85% 로존재한다. 348mg 용타블릿의하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은타블릿건조중량에대하여 80% 내지 90% 로존재한다. 본발명의 174mg 및 348mg 모두복용부프로피온히드로브로마이드연장방출타블릿의특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은각복용의건조코어중량에대하여 90% 내지 99% 로존재한다. 결합제 ( 또한부착제 (adhesive) 라고도함 ) 는생성하는동안과립및타블릿의기계강도를증가시키는약물-충진제 (filler) 혼합물에첨가될수있다. 결합제는하기와같은다른방법으로제형에첨가될수있다 : (1) 습식응집 (wet agglomeration) 이전에다른성분과혼합되는건조파우더로, (2) 습식응집동안에응집된액상으로사용되고용액결합제로도간주되는용액으로및 (3) 압축전에다른성분과혼합되는건조파우더로첨가될수있다. 이런형태에서결합제는건조결합제라고말한다. 용액결합제는결합제가과립에결합하는통상적인방법이다. 특정구현예에서 XL 타블릿에사용되는결합제는용액결합제형태이다. 코어에유용한결합제의비제한적인예는수화식물성오일, 피마자유, 파라핀, 고급지방족알코올, 고급지방산, 장쇄지방산, 지방산에스테르 ; 왁스류물질, 예를들면, 지방알코올, 지방산에스테르, 지방산글리세라이드, 경화유 (hydrogenated fats), 탄화수소, 표준왁스 (normal waxes), 스테아르산, 스테아릴알코올, 탄화수소골격을가지는소수성및친수성중합체및그의혼합물을포함한다. 수용성중합체결합제의특정예는변성전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및하이드로프로필셀룰로오스 (HPC)), 폴리비닐알코올및그의혼합물을포함한다. 결합제존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 25% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서결합제는타블릿건조중량에대하여 0.5 내지 15 중량 % 의양으로존재하고 ; 다른구현예에서는타블릿건조중량의 1% 내지 6% 로존재하고 ; 또다른구현예에서는타브릿건조중량의 3% 로존재한다. 예를들면, 174mg 및 348mg 복용타블릿의특정구현예에서결합제는각각의건조코어중량에대하여 1% 내지 6% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는각각의건조코어중량에대하여 3% 양으로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서결합제는폴리비닐알콜이다. - 22 -
[0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] 윤활제는타블릿을제조하는동안에고형체와금형벽 (die wall) 사이에발생하는임의의마찰 (friction) 을감소시키기위해약학적제형에첨가될수있다. 타블릿화하는동안높은마찰은부적절한타블릿품질 ( 배출하는동안타블릿의캡핑 (capping) 또는균일한분열및타블릿가장자리에서의수직스크래치 ) 을포함하는일련의문제를유발할수있고생산을중단할수도있다. 따라서, 윤활제는본명세서에기재된 XL 타블릿의특정구현예를포함하는본발명의특정타블릿에첨가된다. 코어에유용한윤활제의비제한적예는글리세릴베헤네이트, 스테아르산, 경화식물성오일 ( 예를들면, 수화면실유 ( 스테로텍스 ), 경화대두유 ( 스테로텍스 HM) 및경화대두유 & 피마자왁스 ( 스테로텍스 K)), 스테아릴알콜, 류신 (leucine), 폴리에틸렌글리콜 (MW 1450, 바람직하게는 4000 및그이상의분자량 ), 마그네슘스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌옥사이드중합체 ( 예를들면, 유니온카비드, Inc., 댄버리, 토네티컷에서시판하는등록된상표명카보왁스 ), 소듐라우릴설페이트 (sodium lauryl sulfate), 마그네슘라우릴설페이트, 소듐올레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, DL-류신, 콜로이드실리카, 그의혼합물및당업계에알려진다른물질을포함한다. 본발명의다른하나이상의구현예에서윤활제는글리세릴베헤네이트 ( 예를들면, 콤프리톨 888) 이다. 윤활제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.1% 내지 6% 로바꿀수있다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제존재량은타블릿건조중량에대하여 2% 내지 3% 이고 ; 다른구현예에서윤활제존재량은타블릿건조중량에대하여 3% 이다. 본발명의 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿의특정구현예에서윤활제는타블릿건조중량에대하여 3% 또는코어건조중량에대하여 1% 내지 6% 로나타난다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제는 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿모두에대한코어건조중량에대하여 3% 의양으로존재한다. 이단계에서, 본발명의특정구현예의 XL 코어제형은 1시간이내에부프로피온염의 100% 용해를초래하는코팅되지않은즉각적인방출제형이다. 하나이상의구현예에서 XL 코어는정상방출매트릭스제형이다. 특정구현예에서코어는부프로피온히드로브로마이드의약학적유효량, 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 및윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를포함한다. 또한본발명의목적에부합되는부가적비활성부형제가코어제형에첨가될수있다. 상기부가적비활성부형제는본명세서에기재된최종연장방출복용형태의조제및 / 또는환자수용능력을향상시키기위하여첨가될수있다. 부가적불활성부형제는당업계에잘알려져있으며, 관련문헌, 예를들면, 약학적부형제안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) 에서찾을수있을것이다. 이러한부형제의비제한적예는분무건조락토오스, 소르비톨, 만니톨및임의의셀룰로오스유도체를포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서본명세서에기재된본발명의 XL 타블릿의코어를생성하는데포함되는과립은습식과립화 (Wet granulation) 과정에의해제조된다. 습식과립은건조에따른액상 ( 고형결합제 ) 의존재하에통상적으로파우더 ( 활성약물 ) 의덩어리를포함한다. 결국타블릿코어에포함되는과립을생성하기위하여, 먼저부프로피온염이예를들면, 유동층과립기 ( 예를들면, 글라트 (Glatt; 독일 ) 또는에어로매틱 (Aeromatic; 스위스 ) 에서제조한유동층과립기 ) 를사용하여, 과립기 (granulator) 에서용액결합제와함께과립화된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 는먼저적절한용제 ( 예를들면, 물 ) 내에용해되거나분산된다. 그런다음결합제용액은과립기 ( 예를들면, 유동층과립기 ) 에서약물로표면분무된다. 선택적으로, 또한과립은통상적인또는고전단혼합기 (high shear mixer) 에서수행될수있다. 필요하다면부가적불활성부형제 ( 예를들면, 충진제 ) 가과립단계이전에부프로피온염과혼합될수있다. 과립생성에이어건조된다음윤활제와과립을혼합하기전에체로거른다. 특정구현예에서건조된과립은 1.4mm 메쉬스크린을통하여걸러진다. 걸러진과립은윤활제와혼합되고, 필요하다면본발명의연장방출타블릿의제조를향상시킬수있는임의의다른부가적불활성부형제를혼합한다. 윤활제와과립의혼합및필요에따라유동화제와같은임의의부가적불활성부형제가혼합은 V-혼합기또는임의의다른적절한배합기기에서수행될수있다. 유동화제는파우더의유동성을개선시킬수있다. 이는높은생산속도에서타블릿을생산하는동안및직접압축동안에특히중요하다. 그러나, 충분한흐름에대한요구가높기때문에유동화제는또한종종타블릿화이전에과립에첨가된다. 배합된과립은연속해서타블릿으로가공되고이후타블릿코어라고말한다. 타블릿코어는당업계에잘알려진표준기술및장비의사용으로획득할수있다. 예를들면, XL 타블릿코어는적절한펀치들을가지는회전식가압기 ( 또한멀티스테이션가압기 (multi-station press) 라고도한다 ) 로획득할수있다. 또한과립은당업계에잘알려진다른방법을사용하여제조될수있다. 다른과립제조과정의예는건조과립화 ( 예를들면, 슬러깅 (slugging), 롤러압축 (roller compaction)), 직접압축, 압출 (extrusion), 구형화 (spheronization), 용융과립화 (melt granulation) 및회전과립화 (rotary granulation) 를포함한다. XL 코어 (60kg 배치 ) 를위한과립화과정의예는다음과같다 : 유동층공정기 (Fluid Bed Processor) 는최종배 - 23 -
합물에대한균질한입자크기를획득하기위하여물질의입자를응집하는과립화에사용된다. 과립화용액은혼합하는동안뜨거운정제수에서결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 를용해하여제조한다. 퍼센트고형분함량은물질의증강 ( 응집크기 ) 을조절하는점도를획득하는데적합할수있다. 낮은점도는보다작은입자를유도하고높은점도는보다큰입자를유도한다. 부가적으로, 적용비율 ( 예를들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min; 또는 200 gm/min), 권총식분무기의위치 ( 예를들면, 중앙부위 ) 및노즐크기 ( 예를들면, 0.5 mm 내지 2mm; 또는 1mm) 및분무압력 ( 예를들면, 20 psi 내지 40 psi; 또는 30 psi) 또한입자크기를조절하는데기여한다. 활성물질은용액을적용하기전에유체화되고가열된다 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ). 분무사이클동안, 층온도 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ) 는과잉-습윤을피하기위하여일정한온도를유지한다. 요구되는결합제용액을모두적용하면, 물질은제거하기이전에표적된 LOD 값 ( 예를들면, 건조로소실 )( 예를들면, 1% 이하 ) 으로건조된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 의양은 2% 내지 6% 이고, 일부의경우 3%; 및용액농도는 3% 와 7% 사이이며, 일부의경우에 4.5% 이다. 60kg 배치에대한응집과정의시간은 45분내지 220 분이고, 일부의경우에는 150분이다. 과립을건조하자마자물질은임의의초과된크기의입자를제거하기위하여 1.4 및 2.00 mm 스크린을통과하게된다. 초과된크기의입자들은일반적으로총수율의 5% 를초과하지않는다. 스크린되고제분된물질은외관 (shell) 혼합기 ( 예를들면, V-혼합기, 빈 (Bin) 혼합기 ) 에넣고윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를첨가한다. 윤활제는스크린되고과립에첨가되며미리결정된순환수또는시간 ( 예를들면, 5분내지 15분의혼합시간, 일부의경우에는 10분 ) 으로배합된다. 윤활제의함량은 0.5% 내지 4% 이고, 일부의경우에는 2% 이다. 윤활제의레벨은크거나작은입자크기분배의충분한적용범위로확립된다. 부가적특성들은용적밀도 ( 예를들면, 0.3 gm/ml 내지 0.8 gm/ml, 일부의경우 0.5 gm/ml) 및수분함량 ( 예를들면, 1% 미만 ) 를포함한다. 최종배합물의입자크기및흐름은회전식가압기에서공동들 (cavities) 의균일한흡족함을얻는인자이다. 가압기의흐름과표면회전속도는개별작타블릿의질량균일성을위태롭게하지않도록조절된다 ( 가압기의유형 / 크기에의존 ). 생성배합물은공급프레임아래로통과하는금형공동들 (die cavities) 을채우는공급프레임으로호퍼 (hopper) 를거쳐통과한다. 무게조절은특정범위내에서무게를유지하도록하고요구되는경도를획득하도록압력세팅을조절한다. 타블릿에서보여지는일부구성성분은타블릿두께이고깨지기쉬운것이다 ( 예를들면, 0.5% 이하 ). 적절한두께 ( 전체표면적에상대적 ) 및낮은부스러짐성은코어손상을감소시키고코팅동안활성을소실시킨다. 타블릿시료들은명세서에보여지는미리결정된간격으로제거된다. [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] 코팅 (Coatings) 타블릿코어는환자에게투여되기위하여코팅될수있다. 본발명의하나또는그이상의구현예에서타블릿코어는연장방출제어방출코팅 ("XL 제어방출코트 ") 로코팅될수있다. 하나이상의다른구현예에서타블릿코어는임의의기능성그룹을가지지않는천연에스테르공중합체의수용성분산제를포함하는수용성제어방출코팅 ("AQ 제어방출코트 ") 으로코팅된다. 특정구현예에서타블릿복용형태는제어방출코트에선택적수분방벽을부가하여포함한다. 제어방출코트및수분방벽은두단계에적용될수있다. 제어방출코팅은타블릿코어의표면및부프로피온염의방출을조절하는기능에직접적용될수있다. 수분방벽은수분흡수를방해하거나또는지연시키는제어방출코트의표면에직접적용시킬수있다. 제어방출코트제형의전조적실시예는하기사항을제공한다. 이들코팅뿐만아니라이들의양에서구성성분및 / 또는구성성분의비율은다른방출특성을가지는제형을달성하기위하여바꿀수있음을이해할수있다. 전체실시예가제공하는모든경우에서이들조성은전형적으로의도되고특정절차, 구성성분및그양등은원하는특성을가지는조성물을획득하기위하여바꿀수있음을이해할수있다. 하나이상의구현예에서제어방출코트는타블릿코어에대한지연방출코팅제형이고, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 에우드라짓 L12.5 코팅현탁액중량에대하여 50% 트리에틸시트레이트코팅현탁액중량에대하여 0.63% 탈크코팅현탁액중량에대하여 1.25% 이소프로필알콜코팅현탁액중량에대하여 48.12% - 24 -
[0129] [0130] 고형분총량 = 8.1% 현탁액의중합체함량 = 6.3% [0131] 지연방출코팅제형의제조는다음과같다 : 탈크및트리에틸시트레이트를용제에넣고호모게나이저로대략 10 분간균질화한다. 현탁액을에우드라짓 L12.5 분산액에직접붓고침전을막기위하여완만하게교반한다. 코팅은대략에우드라짓 L 의 5mg/ cm2가타블릿코어에적용될때까지타블릿에분무된다. [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] [0140] [0141] 하나이상의구현예에서제어방출코트는타블릿코어에대한지속방출코팅제형이며, 코어에적용되는코팅 제형은하기를포함한다 : 에우드라짓 RL 12.5 코팅현탁액중량에대하여 10% 에우드라짓 RS 12.5 코팅현탁액중량에대하여 30% 디부틸세바케이트 코팅현탁액중량에대하여 0.5% 탈크 코팅현탁액중량에대하여 3.5g 마그네슘스테아레이트 코팅현탁액중량에대하여 1% 아세톤 코팅현탁액중량에대하여 27.5% 이소프로필알콜 코팅현탁액중량에대하여 27.5% 고형분총량 = 10% 현탁액의중합체함량 = 5% [0142] 지속방출코팅제형의제조는다음과같다 : 디부틸세바케이트, 탈크및마그네슘스테아레이트를혼합하고희 석제아세톤과이소프로필알콜과함께미세하게분산한다. 그런다음현탁액을에우드라짓 중합체분산액과결 합시킨다. 코팅은대략중합체의 10mg/ cm2가타블릿코어에적용될때까지타블릿에분무된다. [0143] [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] 하나이상의구현예에서제어방출코트는지속방출중합체 ( 아쿠아코트 와결합된 ph 의존중합체 ( 에우드라짓 L 30D 55) 를가지는중합체배합코팅이며, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 아쿠아코트 ( 에틸셀룰로오스 30%) 코팅현탁액중량에대하여 21% 에우드라짓 L30 D 55 코팅현탁액중량에대하여 21% 트리에틸시트레이트 코팅현탁액중량에대하여 3% 물 코팅현탁액중량에대하여 55% 고형분총량 = 15.6% 현탁액의중합체함량 = 12.6% [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] 중합체배합코팅의도포는다음과같다 : 약물코어에중합체의 10mg/ cm2로도포한다. 하나이상의구현예에서제어방출코트는부프로피온염의표면에약물코팅 ( 시탈로프람 ) 이고, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 콜리돈 VA64 약물코팅현탁액중량에대하여 2.5% ( 비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ) 크루셀 EF 약물코팅현탁액중량에대하여 2.5% - 25 -
[0155] [0156] [0157] [0158] [0159] [0160] ( 하이드록시프로필셀룰로오스 ) 시탈로프람 약물코팅현탁액중량에대하여 2% 탈크 약물코팅현탁액중량에대하여 3% 2-프로판올 약물코팅현탁액중량에대하여 90% 고형분총량 = 10% 현탁액의중합체함량 = 5% [0161] [0162] [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] 약물코팅제형의도포는다음과같다 : 약물코팅은시탈로프람의원하는양이도포될때까지타블릿으로분무된다. 탑코트 (top-coat) 는이후에화장료코팅에도포될수있고, 또한타블릿점착을막아주며, 약물코팅코어에도포되는탑코트제형은하기를포함한다 : 콜리돈 VA64 탑코트현탁액중량에대하여 2.5% ( 비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ) 크루셀 EF 탑코트현탁액중량에대하여 2.5% ( 하이드록시프로필셀룰로오스 ) 탈크탑코트현탁액중량에대하여 2.5% 이소프로필알콜탑코트현탁액중량에대하여 92.5% 고형분총량 = 7.5% 현탁액의중합체함량 = 5% [0171] 탑코팅제형의도포는다음과같다 : 코팅은 2% 중량증가 ( 약물코팅타블릿코어의 % 로표시 ) 으로도포된다. [0172] [0173] [0174] [0175] 연장방출 (XL) 제어방출코트 XL 제어방출코트는수불용성, 투수성필름형성중합체, 선택적으로수용성중합체및선택적으로가소제를포함하는반투과성코트이다. XL 제어방출코트에유용한수불용성, 투수성필름형성중합체의비제한적인예는셀룰로오스에테르, 셀룰로오스에스테르및폴리비닐알콜을포함한다. 에를들면, 수불용성, 투수성필름형성중합체는에틸셀룰로오스가될수있고, 에틸셀룰로오스등급 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7 ( 에토셀, 다우 ) 및이들의임의의조합으로부터선택될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서에틸셀룰로오스등급 PR 100은수불용성투수성필름형성중합체이다. 수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 1% 내지 12% 로바꿀수있다. 예를들면, 특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 5% 내지 10% 로존재하고, 다른구현예에서는 6% 내지 8% 로존재한다. 본발명의 174mg 복용개질방출타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 3% 내지 8% 이고, 다른구현예에서는타블릿건조중량의 6% 내지 7% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 174mg 복용타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은제어방출코트건조중량에대하여 35% 내지 60% 이고다른구현예에서는제어방출코트건조중량에대하여 40% 내지 50% 이다. 본발명의 348mg 복용개질방출타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 2% 내지 5% 이고, 다른구현예에서는타블릿건조중량의 3% 내지 4% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 348mg 복용타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체는제어방출코트건조중량에대하여 40% 의양으로존재한다. XL 제어방출코트에유용한수용성중합체의비제한적예는폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오 - 26 -
스, 하이드록시프로필셀룰로오스및이들의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서수용성중합체는폴리비닐피롤리돈 ( 포비돈 USP) 이다. 수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 1.5% 내지 10% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 3% 내지 8% 이고다른구현예에서는 4% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 특정구현예에서수용성중합체의존재량은제어방출코트건조중량에대하여 25% 내지 55% 이다. 본발명의연장방출타블릿의 174mg 복용에관한특정실시예에서, 수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 3% 내지 5% 이고, 제어방출코트건조중량에대하여 25% 내지 50% 이다. 본발명의연장방출타블릿의 348mg 복용에관한특정구현예에서수용성중합체의존재량은타블릿건조중량에대하여 2% 내지 5% 이고, 제어방출코트건조중량에대하여 40% 내지 50% 이다. [0176] [0177] [0178] 특정구현예에서 XL 제어방출코트는가소제를더포함한다. 가소제의사용은선택적이고, 제조동안에보다사용하기좋도록중합체의물리적특성을변형하는필름코팅제형에첨가될수있다. 가소제는다른경질의또는부서지기쉬운중합체물질에유연성을부여하는데사용되는고비등점의유기용제가될수있다. 가소제는일반적으로인장강도감소를포함하는중합체특성들에서여러가지변화를초래하는중합체사슬사이에분자간의응집력을감소시키고중합체의유리전이또는연화온도를연장및감소를증가시킨다. 가소제의양과선택은타블릿의경질에영향을줄수있고, 그것의용해또는분해뿐만아니라물리적및화학적안정성에도영향을줄수있다. 특정가소제는코트의탄성및 / 또는유연성을증가시키고, 그로인해코트의부스러짐성을감소시킬수있다. 복용형태를제조하면서특정가소제는사용시 ( 시험관내또는생체내 ) 복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의친수성을증가시킬수있다. 본명세서에기재된제어방출코트에사용될수있는가소제의비제한적예는아세틸화모노글리세라이드 (acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸시트레이트, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트 ; 디부틸타르트레이트 ; 디에틸프탈레이트 ; 디메틸프탈레이트 ; 에틸프탈릴에틸글리콜레이트 ; 글리세린 ; 프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 트리프로피오인 (tripropioin); 디아세틴 (diacetin); 디부틸프탈레이트 ; 아세틸모노글리세라이드 ; 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 ; 피마자유 ; 평지씨유 (rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸시트레이트 ; 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비톨, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐 (diisononyl) 프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트 (dioctyl azelate), 에폭시화톨레이트 (epoxidized tallate), 트리이소옥틸트리멜리테이트 (triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실 (decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실 (undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실 (tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디페이트 (adipate), 디-2-에틸헥실세바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트 (diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러가지분자량의폴리올 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 ) 및그의혼합물을포함한다. 가소제의조합이본발명의제형에사용될수있는것도본발명의범주에속한다. 본발명의하나이상의구현예에서가소제는폴리에틸렌글리콜 4000, 디부틸세바케이트또는그의혼합물이다. 제어방출코트에서가소제의양은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 에서변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는타블릿건조중량에대하여 2% 내지 3% 로존재한다. 본발명의 174mg 복용연장방출타블릿에관한특정구현예에서제어방출코트내의가소제의양은타블릿건조중량에대하여 1% 내지 4% 이다. 본발명의 348mg 복용연장방출타블릿에관한특정구현예에서가소제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 이다. 174mg 및 348mg 복용형태에관한특정구현예에서가소제는제어방출코트건조중량에대하여 6% 내지 30% 로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는제어방출코트건조중량에대하여 12% 의양으로존재한다. 본명세서에기재된 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 3:1:4 내지 5:1:2로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 4:1:3이다. XL 타블릿에관한특정구현예에서 XL 제어방출코트내의수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 7:2:6 내지 19:5:18이다. 하나이상의구현예에서 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 13:4:12이다. XL 제어방출코트의제조및사용은다음과같다. 수불용성투수성필름형성중합체 ( 예를들면, 에틸셀룰로오스 ) 및가소제 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 4000) 를유기용매 ( 예를들면, 에틸알콜의혼합물 ) 에용해한다. 가소제가필요하지않은구현예의제조에서수불용성투수성필름형성중합체는가소제가없는유기용매에서용해될수있다. 수용성중합체 ( 예를들면, 폴리비닐피롤리돈 ) 는균질혼합물이완성될때까지이어서첨가된다. 생성한제어방출코트용액이원하는중량으로증가될때까지타블릿코터, 유동층기구또는당업계에알 - 27 -