약물관련이슈 약물유해반응의반전 ( 反轉 ) 저자최혁재경희의료원예제팀장약학정보원학술자문위원 개요 정상적인의약품의사용과정중에서발생한의도되지않은증상중해당의약품과의인과관계를배제할수없는경우를약물유해반응이라고한다. 그런데, 과연의약품특정질환에사용될때발생되는약물유해반응은인체에바람직하지않은방향으로만발생하는것일까? 실제로통계적방법을사용한대규모약물역학조사연구결과에서는위해와유익양쪽면을모두보여주는경우도있고, 허가된사용목적외에전혀다른효능을보여주는경우도있다는것을알수있다. 따라서약물요법의실제에있어서는이러한치료유익을정확히평가하여다각도로검토하는것이필요하다. 키워드 약물유해반응의반전, 티아졸리딘디온계, 아스피린, 고혈압약 1. 의약품부작용의개념 흔히의약품을복용하고발생하는각종불편한증상을전문가, 비전문가할것없이의약품의 부작용 이라고통칭한다. 그러나최근들어국내에서도의약품의부작용으로인해발생하는피해가크다는것을인식하면서부터이의약품부작용의발현이의약품의복용과직접적으로인과관계를가지는가에대해분명한근거가필요하다는것이자연스럽게동반논리가되었다. 객관성이중요한범주가되다보니당연하게적절하고공통적인용어를사용하는것이필수적이다. 따라서그동안모두가익숙하게사용하여왔던 부작용 은사실가장광범위한개념이라고할수있다. 정의하자면 정상적인용량에따라의약품을투여할경우발생하는모든의도되지않은효과 라고할수있다. 의도된효과는의약품의효능을말하기때문에, 의도되지않은효과라는것은해당의약품을복용함으로인해발생하는모든불편한증상을뜻한다. 그렇기때문에정상적이지않은약품구입과정및과도한의약품의복용으로인해발생하는증상들은부작용사례에해당한다고볼수없다. 그보다하위개념은 유해사례 라고한다. 그정의를보면 의약품사용중발생한바람직하지않고의도되지않은징후, 증상또는질병 이라고할수있다. 정확히말하자면의약품을복용하는도중에생긴모든불편한증상들이다보니꼭의약품때문만이라기보다음식, 기후, 다른의약품이나건강식품과의상호작용등을모두포함한다. 앞으로말하고자하는, 정말로의약품이직접적원인인경우는 약물유해반응 이라고한다. 정의에의하면 유해사례 중에서해당의약품등과의인과관계를배제할수없는경우 라고할수있다. 따라서여기에는역학적연구가필수적으로수반되어, 그에따른객관적인증명이반드시필요하다고할수있다. 그런과정에서특정약물유해반응과의인과관계가증명되어실제로역학연구를해보니알려지지않았던유해반응이크게부각되어퇴출이거론될정도인의약품이다른효능으로생존전략을찾는경우도있다. 그리고 1
유사한질환에대하여상반된결과를보여줄수도있다. 여기에서그사례를들어봄으로써약물유해반응은복 합적인변수들이얽혀언제든지다른모습을나타낼수있다는다양성에대해아는것이중요하다고생각되 며, 칼로양단하듯이판단할문제는아니라는것을숙고할필요가있다고하겠다. 2. 약물유해반응의반전 ( 反轉 ) (1) Thiazolidinedione 계약물의사례 당뇨병약물가운데티아졸리딘디온 (thiazolidinedione) 계약물의작용은인슐린저항성을감소시키는인슐린감작제 (sensitizing agent) 의역할을하는것이다. 경구용혈당강하제에비해서비교적늦게사용되기시작한약물로서동물실험연구에서밝혀진효능이인체에서도작용할것인지에대해관심도가높았던약물이다. 후에출시되었지만치료성공률은높은것으로나타났다. 영국임페리얼런던대학의이오나출라키박사팀의연구에의하면제2형당뇨병환자 91,521명의 16년간의임상자료를토대로하여치료제종류별로사망률을비교한결과, 설포닐우레아 (sulfonyl urea) 가그보다나중에출시된메트포르민 (metformin) 보다사망률이 24~61% 높았고, 심부전위험도 30% 높은것으로나타났다. 그에비해그보다더나중에출시된티아졸리딘디온계열의피오글리타존 (pioglitazone) 투여그룹은메트포르민투여그룹에비해사망률이 31~39% 낮은것으로드러났다. 같은티아졸리딘디온계약물이라도로시글리타존 (rosiglitazone) 계열은피오글리타존에비해사망률이 34~41% 높은이례적인결과를보이기도했다. 로시글리타존계의약품의대표적인제품이었던아반디아는 2010년큰부침을겪는다. 심혈관계위험성논란에휩싸이면서유럽에서는시판중단을권고받고, 미국에서는사용제한이라는퇴출조치를받으면서국내에서도사용중지에처해졌던것이다. 단, 다른약으로는혈당조절이안되거나부작용을보이는환자에만한해의사판단하에사용이가능하고이때도환자의동의서가필요한극히제한적인사용만가능했었다. 그바람에대표적인피오글리타존계열제품인액토스가무려 1개월만에 35.1% 의성장세를보이면서반사이익을얻기도했다. 최근미 FDA에서아반디아가대규모임상시험결과, 심장마비의위험성이나사망률증가를발견할수없다면서제한조치를철회하자매출회복이바로예견되었다. 같은계열의액토스도의심을벗었음은물론이다. 사실이티아졸리딘디온계약물의안전성에대한논란은끝이없었다. 2012년경에는아반디아의뒤를이어액토스도 2년이상장기복용시방광암의위험성을 2배로높일수있다는연구결과가캐나다유대교종합병원임상역학센터의로랑아줄라이교수연구팀에의해서밝혀진것이다. 아줄라이교수팀은아반디아보다액토스가방광암증가위험과상관관계가높은것으로보았지만, 그후대만에서국가보험청구자료를이용하여진행된연구는다른결과를보여주었다. 당뇨병환자들을대상으로진행한코호트연구 1) 결과에서로시글리타존과피오글리타존모두방광암위험과관련이있으며 2년이상장기간노출된경우그관련성이더큰것으로나타났다. 즉, 액토스도그위험성에서자유롭지않았던것이다. 뿐만아니라이두티아졸리딘디온계약물은제2형당뇨병환자에게서 1년이상사용시황반부종발생위험을높이는것으로드러났다. 103,368명을대상으로한연구에서아스피린등황반부종발생위험을낮춰주는약물의사용력을보정하였을때, 발생위험이무려 2.31배증가하는것으로나타났다. 그러나티아졸리딘디온계약물이라고해서방광암이나황반부종같은심각한질환의위험상승에대한연구 1) 노출된사람들과노출되지않은사람들로두군으로나눈후, 추적관찰하여각군에서발생률을비교함으로써특정위험요인과건강결과간의인과적인관련성을평가하는연구 2
결과가나왔던것만은아니다. 이들의반전 ( 反轉 ) 도있었다. 대만의국가보험청구자료를이용한앞선연구결과에서는방광암위험성을높인다는결과가도출되었지만, 반면에대장암발생위험도는오히려낮추는것으로드러났다. 임상전단계연구에서대장암에대해항암효과를나타낸다는보고들에근거하여착수한연구결과, 총 24,496명의환자군에서티아졸리딘디온계약물을사용한환자가비사용환자군에비해약 14% 이상대장암위험성이유의미하게낮게나타났던것이다. 따라서악성종양의치료등중대한질병의치료에있어서적절한약물요법의선택에는보편적인위험성이나유사질환에서의유해반응경력못지않게다각도로치료상의유익을평가하여최종적인결정을하는것이맞지않나하는과제가남겨져있는것이다. (2) 아스피린의사례 아스피린은본래의허가사항보다혈관건강을지켜준다는효능에대한신뢰를통해심혈관예방의목적이더중요해지고있는경향이많다. 미국심장협회에서약 1만명의미국인들이아스피린의매일복용에의해심장마비에의한사망을예방한다고밝히고, 세계보건기구에서도아스피린을심혈관예방필수약물목록에올리면서특별히문제가없어도매일베이비아스피린을먹는사람이국내에서도늘고있다. 그러나그에따른부작용도만만치않다. 즉, 영국워릭대학의연구팀이 4년간의연구를종합해서얻은결론에따르면, 아스피린을매일복용하면 1만명당향후 10년내에사망건수를 33~46건을줄일수있지만, 같은기간내에 46~49건의내출혈과 68~117건의위장출혈을야기할수있기때문에건강한사람들이매일먹는다면해로움이더많다는분석을내놓은것이다. 뿐만아니라비스테로이드성소염진통제와함께복용하게되면두가지모두위점막을손상시킬수있기때문에위장관출혈위험이약 9배정도상승하는시너지를가져온다. 연구참여자가 1,000명이상이고심혈관질환, 비혈관성질환및사망에대한정보가있는 9개의무작위배정비교임상시험을연구대상으로포함하여메타분석 2) 을실시한결과는그관련성을더높여주었다. 즉, 총심혈관질환의약 10% 가감소하였으나이도주로치명적이지않은심근경색에대한감소효과였고, 심혈관질환이나암사망률에대해서는유의한감소효과가없었으나출혈위험은약 31% 증가하는것으로나타났다. 다시말해서심혈관질환과거력이없는환자에게 1차예방목적으로아스피린을사용하는것은효과는증명할수없었고, 출혈위험이증가한다는것은입증할수있었으므로개별환자별상태를신중히고려하여처방하는것이필요하다는것이다. 기존의무작위적투약은위험할수있다는다소실망스러운결과이기도했다. 여기에아스피린의반전이등장한다. PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase) 효소는세포의성장, 증식, 분화, 자가사멸, 부착및이동에관여하는효소로서 class I, II, III의세가지그룹으로나뉜다. 이중 class I PI3K 는 PI-4, 5- diphosphate를 PI-3, 4, 5- triphosphate로인산화시켜기능을하는데, PI3K에이상이생겨 PI-3, 4, 5- triphosphate가과다생산될경우, 종양, 만성염증, 알레르기질환, 대사성질환, 심장혈관질환등을일으키는것으로알려져있다, 실제로대부분의암세포에서하나이상의기작을통해 PI3K가활성화되어있다. 한편, 이를극복하기위해서많은수의 PI3K 억제제가개발되었으나약제의동역학적인문제와심한부작용등으로임상적용에서좋은결과를얻기어려운것으로알려져있다. 그런데, 대장암으로진단받은환자가아스피린을정기적으로사용할경우임상적예후를호전시킨다는연구보고가나왔다. Nurses' Health Study와 Health Professionals Follow-up Study 자료에서대장직장암으로진단받은 964명의환자자료를다변량분석으로연구한결과, 통계적으로유의미하게대장암관련생존율을호전시키는것으로나타났다. 이 2) 개의연구결과를요약하여종합적인추론을이루기위한통계적방법, 체계적문헌고찰은메타분석을사용한정량적인접근을통해수행하게되며, 환자와치료법및결과변수에있어서연구들간에충분한동질성확보가우선되어야한다. 3
는이들의 PI3K 유전자가돌연변이형인것과관련이깊었고, 여러실험에서 prostaglandin-endoperoxide synthase2(ptgs2) 효소가아스피린에의해억제되면 PI3K 효소의활성도가떨어지는것으로나타난것과일치했다. 즉, 심혈관예방의목적으로아스피린을무작위하게투여하는것은위험할수있으나, 대장 직장암환자에게아스피린을정기적으로사용하는것은돌연변이된 PI3K 효소의활성을억제함으로써생존율을호전시킬수있다는새롭게임상적으로의미있는연구결과가나왔다고할수있다. Figure 1 PI3K 의세포내신호전달체계 (Journal of Rheumatoid disease) (3) 고혈압약의사례 정상혈압을유지하고있는인구집단과비교할때, 고혈압및고혈압전단계 ( 혈압 120~139/80~89mmHg) 환자에서뇌졸중발생률이높은것으로알려져있다. 따라서고혈압환자에서혈압을감소시켜주는것이뇌졸중을포함한심혈관질환발생률을낮춰주는것으로일부연구에서보고된바있다. 그혈압을감소시켜주는역할을하는고혈압약중에다빈도로처방되고있는속효성니페디핀이다. 니페디핀은심혈관계부작용에대한경고가있음에도불구하고다용되는약물인데, 이속효성니페디핀의사용과뇌졸중발생위험과의영향에대한연구가국내건강보험심사평가원보험청구자료를이용하여이루어졌었다. 이전에뇌졸중으로인한입원기록이있거나일과성허혈발작으로인하여병원을내원한환자는연구대상에서제외하였고, 약 1년간의기간을정하여이기간동안뇌졸중으로입원하거나응급실을방문했던노인고혈압환자들을대상으로하여뇌졸중발생일이전 60일부터 7일동안을대조기간으로한다음, 속효성니페디핀에대한노출여부를확인하였다. 사용된연구방법은교란변수를보정하기위한조건부로지스틱회귀분석 3) 을사용하였다. 그결과, 속효성니페디핀의사용이뇌졸중위험을통계적으로유의하게높이는것으로관찰되었다. 즉, 혈압을감소시켜주기위해다빈도로사용되는약물이오히려뇌졸중이라는치명적인유해반응의위험을증가시키는 3) 유해반응의일차원적인관련성을평가하는기법이아니라유해사례의발생에각위험요인, 예를들어연령, 체질량지수, 콜레스테롤, 본연구의약물복용등이미치는영향력을평가하는다변량분석기법 4
역설이관찰되었다. 하지만, 고혈압전단계환자에서고혈압약의사용이혈압감소와이에따른뇌졸중발생위험감소에미치는영향을알아보기위한연구에서그결과는다시반전되었다. 고혈압전단계환자에서항고혈압제제사용군과위약사용군에대한무작위배정임상시험에대한메타분석을수행한결과, 니페디핀을포함한항고혈압제제 95종류에대해이루어진무작위대조비교임상시험중, 위약대조군이없거나기초혈압이 140/90mmHg 이상인경우등을제외하였을때, 총 16개임상시험에서 70,664명이대상이되었다. 이들에대하여분석을시도한결과, 위약대조군에비하여뇌졸중에대한위험이고혈압약을사용하였을때, 22% 유의하게감소하는것으로나타났다. 즉, 고혈압전단계환자들의예를볼때, 고혈압약의사용은뇌졸중과같은치명적질병의위험성을낮춰주는것으로볼수있어적극적인사용을고려할필요가있는것으로나타났다. 3. 결어 위의 3가지사례만보더라도단편적인임상시험의결과나약물복용과유해반응의일차원적인관련성분석만으로는볼수없는면이많다고할수있다. 즉, 광범위한분석방법과대규모자료를적절히활용하여역학적연구를실시하게되면약물의위험성에대한추가한쪽으로기우는편향성을극복할수있다. 즉, 유사한질환에대해서도위해적인면과유익적인면을동시에보여줄수있는것이의약품이가지고있는미개척영역이기도하다. 이것은국내에서아직전공과목이관련학과에개설되어있지않은약물역학의도입필요성을반증하는것이기도하고, 약물요법의선택과실행에있어서치료의유익을엄밀히평가하는연구의필수성을역설하는것이기도하다. 아울러약사들이처방에의한단순조제보다이처럼약물유해반응과치료에미치는긍정적인영향들을더자신의영역으로확고히하는것이진정한약물요법의전문가로거듭날수있는방법이라고도사료되어진다. 약사 Point 1. 약물은유해반응과정반응을모두가질수있으므로약물요법실행에있어서치료의유익성을엄밀히검정해야한다. 2. 약물요법의성공을위해서는약사가약물역학의전문가로서영역을신장하는것이효율적이다. 5
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