44-3.fm

Biomaerials Research Biomaerials Research (2000) 4(4) : 07-6 C The orean Sociey for Biomaerials <일반총설> 생분해성 고분자를 이용한 뇌질환 표적형 국소 전달체 개발의 최근 연구 동향 Recen Developmen Trends of Targeed Local Drug Delivery Sysem for Brain Disease Using Biodegradable Polymers 문대식 성하수 강길선 이종문 이정식 이해방 2 3 2* 2 3 Dae Seek Moon Hasoo Sung Gilson hang John M. Rhee Jung Sik Lee 2* and Hai Bang Lee 전북대학교 유기신물질공학과 한국화학연구원 생체의료고분자팀 삼천당제약 중앙연구소 2 3 Dep. of New Organic Maerials Engineering Chonbuk Na'l Univ. Biomaerials Lab. RICT 3 Cenral Res. Cener Samchundang Pharm. Co. Ld. (Received May 2 200/Acceped July 25 200) 2 서 론 요가 없어짐에 따라 항암 국소 부위로의 항암제 농도가 매우 높아지게 되었다. 뇌종양 치료를 위한 약물요법의 최근 연구 동향 이러한 점들을 해결하기 위하여 즉 모세혈관으로의 약물 투 과량을 증대시키기 위해 여러 방법들을 시도했다. 우선 BBB 미국에서 거의 만 천 여명이 악성뇌종양으로 이 치료는 신경수술 조영술 뇌종학 등의 매중요한년발생되며 발전에도 불구하고 환자들의 치료방법은 아직도 3 2. 요원한 상태에 있다 교모세포종을 가지고 있는 환자의 경우에 수술 절제나 일반적인 외부 방사선 화학요법 후 에도 여전히 일년 정도 종양이 남아있어 재발할 가능성이 크다 최근에 악성 교종으로 고통받고 있는 환자들의 생 존율을 높이려는 노력의 일환으로 국부적인 질병을 제어 하는데 관심이 모아지고 있다 악성뇌종양의 진보적치료의 발전이 중추신경계의 아주 특별 한 환경으로 인하여 걸림돌이 되었다. 왜냐하면 새로운 화학 요법 약물인 맥관형성억제물질 사이토카인 그리고 다른 항암 치료가 큰 성공을 이루지 못하고 있는데 그 이유중의 하나는 시스템상 체내에 투여된 항암제의 접근을 막거나 방해하는 혈 뇌장벽(BBB blood-brain-barrier)이 있기 때문이다(그림 ). 더 욱이 뇌에 효과적인 약물 농도를 유지하기 위하여 과량의 약 물 투여는 심각한 부작용을 일으킨다. 일례로 나이트로소우레 아 계통의 약물로 전신순환적 임상적인 시도들은 환자의 생존 율을 높일 수가 있었으나 문제는 전신에 미치는 독성 부작용 이 심각하다는 점에 있다. 이러한 제한적 문제점을 해결하기 위해서 항암제의 효과적인 전달의 전략이 뇌종양 연구의 중요 한 관심사가 되었다. 중추신경계에 직접적으로 화학요법 치료 제를 방출할 수 있는 임플랜트형 생분해성 고분자의 발전은 -7) 악성종양치료에 중요한 영향을 미치게 되었다. 이러한 기술 발달로 약물의 독성을 줄여주고 약물이 혈뇌장벽을 통과할 필... 책임연락저자 * 그림 혈뇌장벽을 나타내는 모식도. 중추신경계의 모세혈관 내피세포사이에 폐쇄연접이 있어 물질의 자유로운 투과를 방지한다.. hblee@pado.kric.re.kr 07

08 Á Š Á Áfi Áfh ÁfŠ f hf ll ŒŠ l ll dš f Š f ŒŠ f ~ ŒŠ f h ~ f f eš ŒŠh i ll dš f i Š f. llœ 8) f f f f 000 g/molef f d hšhf h f h f. m f ll ~ f f i f h ~ f. Œ 9) g if h f d il e r f g h f hš. m f f Œ ƒh d ~ f fdš f f f f Š j. f l h lf - fšf f j f (j d ~ ) fš Š. - 0) x Œ Œ~ Œ f Š ilf Š - fš f ~ Œf efš. lf f Œ f f Œ ~ f l. f Š ƒ Š Š f Œ ~ f df j. f f hf f ) fš ƒ - Šf ƒ f l Š f l f f hf h f. m f g f j Š f. f x Š hš l f Œ f hf l. BBB f 2) Œ f ll z Œ f ŒŠ f f hf l. h ~ f Š f l. f s lh f Š x f il f. f f l ilf Œ jv f f j Œ v Š f f f f f h l Š. h Š f f f Š x Šd Š j l Š df f u hf f lh hf f Š f f. h Œ h d uf f Š f l f ƒ fdš. f ƒ hš f Š f Š Œ il f Š f ƒh e f hšš l Œ f x Š f h f l Š f. f fš f Œ ff fdf hf hf i f Š u Š f Š Š Ž h Š f. f ƒ fdš v f v f i fš Š f lš ff Œ f hœš d f e f Š f. 2 h d f f ~. lh h f u Š rš. 3. yw e w x l v h f v Šf d l 37 o C PBS f d g j ƒ f v f whš h Š h Š v f 3 ~. 2 ~ (3- (2- } )-- fƒ d BCNU; 4-HC; ; ~ )f i x d. v h f f ff ƒ Šs f. i Š f h d f h f Œ~ } - 5- d ~ } fƒ xœ 7-0 0.8-.6 mm f f 5- d ~ } fƒ - ƒ fƒ fƒ jš.5.5 mm -z fƒ jš 2.5 2.2 mm ~ fƒ jš } 3 3 mm f} fƒ jš 2.5 2.5 mm BCNU.4 cm mm Šf f jš } 2.5 cm mm BCNU 3 cm mm Šf f jš } 2.5 mm (Φ) ~ Šf f jš } 2 mm Šf f} f (DL- ) 0 0.8 mm ƒ fƒ (DL- -co- z ) 20-40 µm 5- d (DL- -co- z ) 30 µm BCNU Biomaerials Research 2000

Š f fdš lœ hœ h f u 09 2. Š f h d f h f Œ~ } mm fƒ jš } 4 mm fƒ jš 8 0.7 mm fƒ jš 4 0.6 mm gff fƒ jš } 3-0.5 mm gff Šf f jš f} y -5 µm ~z f Œ f} y 9-0 µm f L- z 0.5 mm (Dia.) gff z 0 mm f e 2-2 µm gff gff + f - f 50 µm gff -~ 50 µm- 3 mm Š ff αβ- (N-Šf )-DL- ~ -L- (DL- -co- z ) 5-45 µm (DL- -co- z ) 7.2 µm gff (DL- -co- z ) 2.5 µm f + gff (DL- -co- z ) 2.6 µm Š ff (DL- -co- z ) - gff-š ff ih. d f Œ ƒ f ih Š x Œ ~Š. f ƒ f vf f ƒ Š f Œ Š fš ih. f d f Š f f f Œ ŠdŠ Š f f vf Œ f f l f d hf fdš. ~ f d f Š Š Œ v f ~. ~ f Š dš d l f ~ ( 3). Œ fš v f f v f f f f Š. Fick's h 2 xf f ƒ Šf Š ff f v ƒ f Š hœ f l. F s 5 F s -------- = G ----------- w s { 5 () C p f f f hf f D p f ƒ f f Œ f. f Š hhš i f v f Š v f vh f f f. () Š 60% v lf Š f (2) f l. D M 4M ip = 0 -------- πl 2 (2) 2. i d hf ff ŒŠ i M ƒ v f vh f. M 0 ƒ f f. Lf f f f. (2) hf h f Š Vol. 4 No. 4

0 Á Š Á Áfi Áfh ÁfŠ 3. f ƒ f Š h ŒŠ f h v. (a) l f [p(fad:sa)]f Š jš cisplainf v (Á) f Š 0% (b) BCNUf v EVAc ƒ (Á) Šf f ƒ [p(cpp:sa)] (Á) p(fad:sa) ƒ (Á) v Š 20%. (c) p(cpp:sa) f BCNU(Á) 4HC(Á) ~ (Á)f v Š 20%. (c) lf vf f hf jf Š Š. f vf ~ v Š Š f e vf BCNU 4HC f v Š Š vf. f Œ Š f.( 3) 4. l y ü f h v eš BBB Š f Š hf d f e f Š. f f Š f f f f. d f ƒ f v f ilf Š h f i Œ Š. f f eš e Š h Œ f s f f d fd fš Œ Œ Š. f Š fdf Š fdf Š h f hf Œ~ Š eš hf Šf fšš Š f. f f/ h ilf f f ilf Œ d f sel d f f. f Š f f Œ fš ilf Š ( 4). il f Š ef v f È Š f d f Š Œ È ilf Œ f Š Œ Œ Œf f ~ il l. È Š hf hf Œf dfš d Œ f ef È f hf Œf fdf fš e Œ. È Š il h e. f Š x lf fš h hf j f x. il 3. ŒŠ d d f hš f ƒ v f Œ. f D p (cm 2 /sec) Š (%) p(fad:sa) 0 6.8 0-9 BCNU EVAc 20.6 0-8 BCNU p(fad:sa) 20 6.9 0-8 BCNU p(cpp:sa) 20 2.3 0 ( -8 b) 2.0 0 ( -8 c) 4HC p(cpp:sa) 20 3. 0-0 ~ p(cpp:sa) 20 n.a. Œ f f (2) fš f Š f f Š g if Œ f hš f f. (n.a.; no applicable) f jd y lf d f Œ f. f f d Š f. Šf fš f ilf Š l. ilf Š h Œf v j f jef f Š f f ev. 34) F w ------- + ν F = w w G w F + w U h F w ( ) E ----- w C f jef il f Œ f f (g/il cm 3 ) v e f (cm/sec). D b il f f Œ f (cm 2 /sec) R e (C ) ECF f f (g/secáilcm 3 ). B f f f. f Š f f. f f e Š eš ƒ s 7) h Š f z 5) f išš. f C B (3) Biomaerials Research 2000

생분해성 고분자를 이용한 뇌질환 표적형 국소 전달체 개발의 최근 연구 동향 낮아서 효소 반응이 차적으로(C<<m) 나타날 때 (6)식은 다 음과 같이 유도된다. V bbbmax R e ( C ) = ----------C + ----------C + ne C = appc ε ecs m (7) 여기서 app는 총괄 차 속도 상수이다. 이러한 가정* 하에 * 식 (4)는 보기 확산 계수 D 와 보기 차 소멸 상수 를 사 용하면 식이 간단해진다. C 그림 고분자 매트릭스에 방출된 약물이 뇌로 가는 경로. 약물이 고분자 매트릭스에서 방출 된 후 뇌의 세포외 공간으로 들 어가서 약물 농도 구배에 의한 확산(i) 체액 압력 구배에 의한 약물 이동(ii) 연막이나 뇌실막 표면을 경유한 뇌실 공간으로의 약물 이 동(iiia) 지주막하 공간에서 혹은 뇌실 공간에서의 순환에 의해(iii b) 그리고 뇌 간질로의 역확산(iii c) 및 내피세포로의 침투(iv a) 뇌 혈관 혈액 순환(iv b) 그리고 뇌 간질로의 역 침투에 의해 약물 이 운송된다. 4. 도 Re(C)가 조직에서의 단위 부피에 대한 값으로 정의한다. Db는 효과가 나타나는 확산 계수이다. 이 값은 세포외 공간의 꼬임 정도를 계수하기 위해 물에서의 약물의 확산 계수로 보 정해야 한다. 결합 반응이 빠를 때 세포 내에 혹은 결합된 약물의 양은 평형 상수 bind를 넣었을 때 결합되거나 흡수할 수 있는 약 물의 양과 정비례하다고 가정하면 (4) B=bindC 이 되고 (3)의 식에 (4)의 식을 치환하면 식이 간단해진다. C - ( D 2C + R ( C ) ν C ) -------- = -------------------- e + bind b (5) 약물 소멸 속도 Re(C)는 다음 항으로 확대된다. R e ( C ) = C - C V max C + C bbb --------plasma + ----------------ne ε ecs m + C (6) 여기서 bbb는 세포외 공간에서의 농도로 정의되는 BBB의 투과도 이며 Cplasma는 혈장내에서의 약물 농도이고 Vmax와 m은 미카엘리스-멘턴 상수이며 ne는 비효소 반응으로 인한 차 약물 소멸 속도 상수이다. 일부 약물의 경우에 속도 상수는 매우 작을 수 있으며 이는 약물 소멸 메커니즘에 비교적 중요 하다. 만약 BBB의 투과도가 낮고(Cpl<<C) 뇌의 약물 농도가 ν C -------- = D* 2C + *C -------------------- + bind (8) app b 여기서 *= --------------------이며 D= --------------------이다. + bind + bind 식 (8)을 풀기 위하여 경계조건과 초기조건이 필요하다. 반 경 R의 구형 이식물이 뇌의 균일한 지역에 이식하면 해부학적 인 경계로부터 충분히 떨어진 부분에서 다음과 같이 가정할 수 있다. D k C C C = 0 = Ci =0 for for for = 0 ;r > R > 0 ;r = R > 0 ;r R (9) (0) () 대부분의 경우 체액의 벌키한 흐름에 의한 약물 수송은 무 시할 수 있으며 이러한 즉 v=0이라는 가정은 뇌조직에서의 약물 분포에 대한 이전 연구에서 자주 인용되었다.4) 예를 들 어 시스플라틴의 전달체를 뇌에 이식했을 때의 약물 분포에 대 한 이전 연구에서 이식 부분에서 0.5 mm까지를 제외한 나머 지 부분에서 체액의 벌키한 흐름의 영향은 매우 작은 것으로 입증되었다.6) 여기서 고려하는 경우는 약물 분자의 수송과 전 달이 체액의 흐름으로 인한 압력에 기인해서가 아니라 고분자 이식물로부터의 확산에 의해 조직으로 수송되기 때문에 고분자 의 존재로 인한 흐름의 영향은 없다. 유체 전달이 무시할 만하 므로 조직에서의 일반적인 식(8)은 다음과 같이 축소된다. C -------- = D* 2C + *C (2) 반면 엄밀한 의미에서의 흐름이 없다는 가정은 종종의 경우 에서는 부합되는 경우가 있다. 뇌종양에서 부종과 체액의 흐름 은 질병의 치료에 있어서 중요한 요소이다. 또한 약/고분자의 어떤 혼합물은 밀도 있는 유체 전달이 가 능하도록 충분한 약물을 방출 시킬 수 있다. 조건 (9)에서 ()을 적용하여 라플라스 변환을 하면 식 Vol. 4 No. 4

2 Á Š Á Áfi Áfh ÁfŠ (2) f f. C ---- = C i --ξ exp[ φξ ( ) ξ ]erfc ----------- φ τ 2 2 τ + exp[ φξ ( ) ξ ]erfc ----------- + φ τ 2 τ re f f f hf. ξ u G - w = - >#τ = ------->##φ U U 5 = U ----- N- G - (3) (4) f Š Š h ~ d f. (2) f f 0f Š i (9) (0)f fš (5) f e. C ---- = C i --exp[ φξ ( ) ] ξ (5) 5 (3) (5) fdš Š f Œ f j f. f d h Š f j h f Š h ~ Š. l Š f 7) h ~ Š eš f Œ f fš h f f f f dš 24 Ž h d. 5. ü BCNU l w y - il Œ r f Š hf Šh f h vœ f f Š f g fx Š ( 5). BCNU v ~ BCNU/ Šf f f f Š 3 7 4f f Š il jef Œ f d e Š. f~ (5) h fš f f f fš 8) f Œ r f f r Œ f Š v Š. f 3 7 4f Š f v f Šl hf j. f f f Š f f k Š l Á Œ l f wh. f ~ f ƒ 9) k Š gff(ngf) 202) k 8) 23) e 4. l ŒŠ x h ŒŠ hd h BCNU 4HC ƒ fƒ f (g/mole) 24 293 454 dš (mm) 2 00 00 log 0.53 0.6 -.85 k* (h) 70 70 D* (0-7 cm 2 /sec) 4 4 5 f (µm) 25 0 0.04 u ve (mg/d).2 4 7 u ve f f 0.85 0.07 0.06 ie (d) j v f f il.5..8 f u (mm) R (mm).3 2.5 5 ~ : f k Œ f Š x fš D b f f Œ. f f k f h f fx f. Œ h f R=.5 mm; h l M=0 mg; h Š Load=0% 5. Œf v h f Š f f. (a) f h f (2)[Œf (3)]f Š f h Š Š. f f. D*=4 0-7 cm 2 /s; R=0.032 cm; k*=.9 0-4 s - ( /2 = h) h f f f l f h ~f f Š[ (5)] ~. (b) h ~ f f D*=4 0-7 cm 2 /s; R=0.032 cmf f (5) ~ f. y Š h ~f ff ~. re Φ : /2 =0 (Φ=.7); h (0.7); 34 h (0.2); Biomaerials Research 2000

Š f fdš lœ hœ h f u 3 f 24) Š BCNU f if f. f Š d h ~f Œ - f d f jdš ƒlf j. f f f h Š eš h f. 4 i f x Š f f Š h f hf hf Šh ƒlf ~. f f ilf ff vf u f dš C s ilf Š Œ h fš h. dm --------- d max * C ------- 4πR 2 r R =(u Œ ) ( h)= D (6) h ~ Œ Œf f (5)f (6) f e Š Š f f l. dm --------- d max = 8πD * C s R (7) h f ƒ f Š f ilf (7) v. f v v u f C i (f f l v il f ) Œ C s f. h C i f v (dm /d Œ f v y lf f j (2) h.) C i C s xœš f ilf f x ih Šf h. C * dm = --------- --------------- d 8πD * R (8) x Š f f f f (f in viro Š.) fš l h l Šf f f. (5) fdš hf x f R fš f f. C cyooxic ----------------------- C i R ---exp R * R = ----- --- R D * R (9) ff h x d p f} 0% l l ex l hf. 0.0 R ----- exp R * d p = ----- ----- d p D * R (20) f f ŒŠd f f lh Š hšš h jf hš d. ( 4) 6. y - w y 6.. f d f f hh h g v f Š f Š Š l Š Š. Š j h ~ (5) Š lxf. f f hf v f f i z j f f BCNU Š f f v Š ed Š ( 6). j h ~ hf f v hš Š. f f h ~ f ( )f f v BCNUf v f Œ ƒ Œ ( f) l f. f f whš fš Œ f hf j. f} ~ j ilf f x f f 6. BCNU v h f Š f f. (5) Š Š h h f f f Š f. 3f 7f 4f y f f f f hdš f. R=0.5 cm; Φ=2.; Ci=0.8 mm f y f f f f hdš f. R=0.5 cm; Φ=0.7; Ci=.9 mm. Vol. 4 No. 4

4 Á Š Á Áfi Áfh ÁfŠ f ( 6). f Š f e j h ~ f l. f r rfh f f hf f ~ f ex r l Š ( 5). fm ex r h f f ex whš ~. 6.2. v f f f~ f rfhf f BCNU f f v f Œ f l. BCNU e Š f vš f f in viro Š v f l Š ( 3). (8)f Š v f} Œ ff Š f. f fm v 2 fm f 2 f f. ~ x d p v Š. f Š x 3f 7f 4 fm 0~.4 mm lf fm 0~5 mmf. f x f rfhf 6f f r. h f * D * 3f 7f 4f f hš f. 6.3. il x BCNUf x 3f 7f 4ff Š fmf f. fh } f h l x f h Œ (*/D*)f e fiš. x l Š f f ef Š f ( 5) f Š (* f l) Œ l (D*f l )Š f. BCNUf Œ f fm f f 3f 4f lf Š l. f ll f dš f Š BCNU il Œ. f BCNUf f Œf fš d h f f f fe BCNU Œ fš Œ f f f hf Œ ~ f l d hf f. BCNUf Š l f fh Š f f Š h f f. Œ / f f f e Šf f. f Œ f Š d hf d hšš f. f f f d e f Šf gš Œf f g f f. e Š s f f i e f ƒ e d f Š Š f ƒ e ƒ f Š. i f l f Œ h Œf f fš i ef ƒ f l i ef ƒ l. hf i f ƒ e f f x. i ef f i f Œ f ff~ eš f Š Š. f h f Š f h i f f f jdš e d Œ ~. f Š f Š d hœš Šh f ŠdŠ. 6.4. e f ef f Œ e igš (vá0) Œ ff f i i [ (9)-()]f hš (8) wš f. (8) Š l f e f Œ hš Š Š ŠdŠ. f f f f jfš f f Œ f Š d. i h l Darcy x fš e f f f Š f. f ef ƒ f Œg f jfš h l f f ef l Œ f f Š Œf f l. e f ff jfš l ilf f f x f ( 7). f f f f. f f Œ Š hš f hd. f y l 0 33.5 f 3 lf l Š h ~f Œ f Š j f. e f f ilf x Š h d l f ( 7 (5) 7. ƒ e f f ( ) ff (h ) f. f (5) f f hd ~ f. R=0.032 cm; D=4 0-7 cm 2 /sec; k*=ln(2)/ /2 /2 0 min h Œf 33.5 h. h f f f dš (4) f f. f jf 3 µl/minf. ( /2 =33.5h) Š ƒ e f ~ h f h Biomaerials Research 2000

Š f fdš lœ hœ h f u 5 5. jfš Š ƒ ex (mm) ƒ (µm/sec) f ). f f igš d yl ( h ). jf f f e f jf. f ƒ f fš f Œ f e f. 6 Š f 3µl/minf Šf f f. f Š f f f l exf Š h. ν = u ------------- 7πu 5 ε 2 5.0 5 0.8 0 0.2 20 0.05 (2) q h f f Å f ƒ f e 0.20f. e f l f l Š ( 5). f 20 mm f lh gš i f if g }. 7 j f Œ f h ef f f. f f f fš h jdšl f f. h f f hf f e f f Š jdš lxf. f f jdš ( 7). 0.03 µm/sech f h f f 6 f m f BCNUf x f f Š v Š. 6.5. l f f fd Š f d ŠŠ Š j r h h df. f hf d hhf f l f ŠŒ f d ƒ. h hf il i il f f fdf h fš l. r f f x ff f Š. x hj f f Œ f f Š. BCNU Še f h e ff f Šf i x f x Š Š j. i Š f ff~ f. f i il ƒ f. e f fš Š ƒ h f ff f Š. ff ƒ Œ f i ilf ƒ f } h il i il i. i f } i Œ Š x d d f Œ f fš il f ƒ f Œ x f h f x f j dš hdff fdš. 7. w w h h f Š Šh f exf Š f x f h Š f. f Š f i l f x Š hf f. il f x f ~ Φ ƒ f e Š f ~Š f hš jf. f l ƒ f ff f Š v f h f f f } f x. il x f ~ e Š Œ f l Œ f hšœ z f l ~ f Š. f hš zf x f h Š l Š e Φ f h ~ lf hš h l. ilf x Š f ff hš Šf h f Š g j f. Š Š ƒ fƒ(mtx 2)- ƒ ŒŠ f lf Š( 3f) Š( 20f)f fdš MTX f f 70000 g/molef ƒ Š z. MTX- ƒ ŒŠ f x 3ref f i Š f. MTX- ƒ hš x f Œ l Š l Šf h f f f. f Š f hf d f l z f ƒ lh h zf i Š e f l ~ fff j. h vœ f h f ƒ f l h h ~ f d edš h f f f. f Š x f f i x d ff l l f x f x f. -7) h Š Šh f f d ~ f f f Š edš f ŒŠd d f f hf d g h Œ f f Œƒ f f wš f. fdf e f ff f eš gš f ŠdŠ. f ƒ f Š Š l f Š d f h v Vol. 4 No. 4

6 Á Š Á Áfi Áfh ÁfŠ if f ehf hhf Š f f l ghf h j f w. l f Š f Š Šf Šf f Š Š h f Š hf Š f h re Š f f x Š f. ƒhlœf x Š f Šre f x f l j f hf ll l ll Š f. fe f j h le fš f l f. š x. G. hang and H. B. Lee Biomedical Polymers Munundang (200). 2. G. hang J. M. Rhee J. S. Lee and H. B. Lee Recen developmen rend of drug delivery sysem using biodegradable microsphere Polymer Sci. Tech. 2 4-9 (200). 3. G. hang I. Lee J. M. Rhee and H. B. Lee The imporance of cyokine delivery sysem for issue engineering Polymer Sci. Tech. 2 239-25 (200). 4. G. hang and H. B. Lee Tissue engineered arificial organ and cyokine delivery sysem Specialy Chem. 60 (Spring) 5-9 (200). 5. G. hang and H. B. Lee The imporance of cyokine delivery sysem or mesegenic process of sem cell engineering Biozine May (200). 6. H. B. Lee G. hang and J. H. Lee CRC Biomedical Engineering Handbook Secion IV. Biomaerials 39. Polymeric Biomaerials J. D. Bronzino Ed. CRC Press Boca Raon FL 2nd Eds. 39- ~39-23 (200). 7. H. B. Lee G. hang J. C. Cho J. M. Rhee and J. S. Lee Fenanyl-loaded PLGA microspheres for long-acing aneshesia" In : Conrolled Drug Delivery Designing Technologies For The Fuure ACS Symp. Series 752. Park and R. J. Mrsny Eds. ACS Washingon D. C. 385-394. 8. W. D. Sein The movemen of molecules across cell membranes Academic Press New York (967). 9. G. Gregories The carrier poenial of liposomes in biology and medicine New England J. Medicine 295 704-70 (976). 0. C. G. Cozias M. H. Van Woer and L. M. Schiffer Aromaic amino acids and modificaion of parkinsonism New England J. Medicine 276 374-379 (967).. P. Friden L. Walus G. Musso M. Taylor B. Malfroy and R. Sarzyk Ani-ransferrin recepor anibody and anibody-drug conjugaes cross he blood-brain barrier Proc. Na'l Acad. Sci. USA 88 477-4775 (99). 2. E. Neuwel P. Barne I. Hellsrom. Hellsrom P. Beaumier C. McCormick and R. Weigel Delivery of melanoma-associaed immunoglobulin monoclonal anibody and Fab fragmens o normal brain uilizing osmoic blood-brain barrier disrupion Cancer Res. 48 4725-4729 (988). 3. R. B. Bird W. E. Sewar and E. N. Lighfoo Transpor Phenomena New York John Wiley & Sons 780 (960). 4. C. Palak and J. Fensermacher Measuremens of dog bloodbrain ransfer consans by venric-ulocisernal perfusion Am. J. Phys. 229 877-884 (975). 5. C. Nicholson Diffusion from an injeced volume of a subsance in brain issue wih arbirary volume fracion and oruosiy" Brain Res. 333 325-329 (985). 6. P. Morrison and R. L. Dedrick Transpor of cisplain in ra brain following microinfusion : analysis J. Pharm. Sci. 75 20-28 (986). 7. W. M. Salzman and M. L. Radomsky Drugs released from polymers : diffusion and eliminaion in brain issue Chem. Eng. Sci. 46 2429-2444 (99). 8. L. Fung M. Shin B. Tyler H. Brem and W. M. Salzman Chemoherapeuic drugs released from polymers : disribuion of 3-bis (2-chloroehyl)--nirosourea in he ra brain Pharm. Res. 3 67-682 (996). 9. W. Dang and M. L. Salzman Dexran reenion in he ra brain following conrolled release from a polymer Bioech. Prog. 8 527-532 (992). 20. C. E. rewson M. larman and W. M. Salzman Disribuion of nerve growh facor following direc delivery o brain inersiium Brain Res. 680 96-206 (995). 2. C. E. rewson and W. M. Salzman Transpor and eliminaion of recombinan human NGF during long-erm delivery o he brain Brain Res. 727 69-8 (996). 22. J. F. Srasser L. Fung S. Eller S. A. Grossman and W. M. Salzman Disribuion of 3-bis(2-chloroehyl)--nirosourea (BCNU) and racers in he rabbi brain following inersiial delivery by biodegradable polymer implans J. Pharm. Exp. Therap. 275 647-655 (995). 23. L.. Fung M. G. Ewend A. Sills E. P. Sipos R. Thompson M. Was O. M. Colvin H. Brem and W. M. Salzman Pharmacokineics of inersiial delivery of carmusine 4-hydroperoxycyclophosphamide and pacliaxel from a biodegradable polymer implan in he monkey brain Cancer Res. 58 672-684 (998). Biomaerials Research 2000