- J. Korean Ind. Eng. Chem., Vol. 18, No., June 2007, 218-226 신창교 카테카라울 김건중 인하대학교생명화학공학부 (2007 년 1 월 17 일접수, 2007 년 2 월 22 일채택 ) Hydrolytic Kinetic Resolution of Racemic Alkyl-glycidyl Derivatives by using Dimeric Chiral Salen Catalyst Containing Ga, In and TlCl Chang-Kyo Shin, Rahul, B. Kawthekar, and Geon-Joong Kim Department of Chemical Engineering, Inha University, Incheon 02-751, Korea (Received January 17, 2007; accepted February 22, 2007) 키랄성말단기의에폭사이드는키랄중간체나여러출발물질로서다양하게이용되기때문에입체선택적인합성방법은학술적으로나산업적인관점에서대단히흥미롭다. 본연구에서는염화갈륨, 인듐및탈륨을함유한 2 분자형의키랄성코발트살렌촉매를새로이합성하고그특성을평가하였다. 촉매가 2 분자형을갖는지의직접적인증거를질량분석과 EXAF 분석을통하여제시하였다. 합성한촉매는여러종류의에테르및에스테르그룹을함유한에폭사이드유도체의가수분해의속도차에의한비대칭고리열림반응에적용하여그활성과선택성을조사하였다. 합성이용이한 2 분자구조의살렌착체촉매는물을친핵체로하는라세믹에폭사이드의고리열림을통하여 99%ee 이상을나타낼정도의매우높은광학선택성을보였다. 2 분자형의살렌촉매는단분자형의촉매에비하여촉매량을적게첨가하여도현저히향상된촉매활성을나타내었다. 본연구에서적용한촉매시스템은키랄에폭사이드및 1,2- 디올중간체의제조에매우효과적이었다. The stereoselective synthesis of chiral terminal epoxides is of immense academic and industrial interest due to their utility as versatile starting materials as well as chiral intermediates. In this study, new dinuclear chiral Co (salen) complexes bearing gallium-, indium- and tallium-chloride have been synthesized and characterized. The mass and EXAFS spectra provided the direct evidence of formation of dinuclear complex. Their catalytic activity and selectivity have been demonstrated for the asymmetric ring opening of various terminal epoxides having ether or ester groups by hydrolytic kinetic resolution technology. The easily prepared dimeric complexes exhibited very high enantioselectivity for the asymmetric ring opening of epoxides with H 2O nucleophile, providing enantiomerically enriched terminal epoxides (> 99% ee). The dimeric structured chiral salen showed remarkably enhanced reactivity and may be employed substantially lower loadings than its monomeric analogues. The system described in this work is very efficient for the synthesis of chiral epoxide and 1,2-diol intermediates Keywords: chiral salen, asymmetric ring opening, epoxide, enantioselectivity 1) 1. 서론 한분자내에서동일한원자들로구성되어있으나공간적으로동일한배치를갖지않고마치거울에비친한쌍처럼서로포개지지않는분자들을거울상이성질체 (enantiomer) 라고한다. 순수한키랄화합물은의약품, 식품, 첨가제, 천연물, 농약이나살충제등우리의일상생활에서다양한용도로사용되고있다. 대부분의거대분자들을비롯하여작은분자들까지도키랄성요소를지니고있으며, 특히이들은자연계생체내에서의물질간의상호작용및여러반응에있어서의근본이된다. 한쌍의거울상이성질체는동일한화학적, 물리적특성을가지고있으나다른키랄환경에놓이게되면서로다른생리학적 교신저자 (e-mail: kimgi@inha.ac.kr) 활성도를나타내게되므로, 대부분의경우생체조직은한쌍의거울상이성질체를각각다른물질로서인식하게되어결과적으로거울상이성질체는서로다른생리학적특성을나타내게된다. 특히의약품의경우에서와같이한쌍의거울상이성질체중에서하나의거울상이성체는효과적인치료제로, 다른하나는심각한부작용을일으키거나전혀불필요한물질인경우가많다 [1]. 광학활성화합물의이성질체가인체에부작용을일으킨다는것이알려진후, 이에대한법적규제가크게강화되고있는추세이므로더욱많은연구개발이활발히진행되고있다. 미국식품의약청 (FDA) 은의약품제조시부작용을우려하여한가지거울상이성질체만을사용할것을요구하고있다. 키랄의약및바이오의약을제조하기위해서는원료로서고광학순도의키랄중간체가핵심원료로사용되기 218
219 때문에, 일반적으로 99.5% 이상의광학순도를갖는키랄중간체가필요하다. 한개의거울상이성질체를얻을수있는효과적인방법의개발은유기합성이나의약분야에서아주중요한과제이다. 어떤하나의거울상이성질체만이유용하며그반대의거울상이성질체는인체에해가되거나무용하게되는경우에는생성물의반은버려지게된다. 따라서초기단계부터비대칭합성 (asymmetric synthesis) 을통하여불필요한거울상이성질체를배제하고순수한형태의필요한거울상이성질체를합성할필요가있다. 비대칭촉매반응에있어서항상높은광학선택성이얻어지는것은아니며, 99 %ee 이상의높은선택성을얻기위해서는각반응에효과적으로작용하는특별한리간드의이용이필요하다. 지금까지실험실적으로나혹은공업적인생산에적합한고선택성의리간드는소수로써 BINAP, BINOL, 탈트릭산유도체, 옥사졸린, cinchona alkaloid, Duphros bis(phosphine) 및 pybox 등을예로들수있다 [2]. 그외에지난수년간공업적응용부문에서관심을끈리간드는 salen ( 살렌 ) 으로서, 이리간드는중심에종류가다른금속을도입하여공업적으로유용한반응에적용이가능하였다. Jacobson연구팀은살렌중심에코발트이온을도입하고, 친핵체로유기산을사용하여말단기에위치한에폭사이드의고리를여는반응을수행한바있다. 이때우연히유기산에의해열린생성물의광학선택성은낮은반면디올화합물의선택성이특이하게높은것을발견하였다 []. 이는반응물중에불순물로존재했던물에의해에폭사이드의고리가열린결과로써이후이연구팀은물을주된친핵체로사용하여여러에폭사이드의고리를여는반응의연구를수행하였다 [-6]. 물과에폭사이드의반응은코발트형키랄살렌에의하여광학선택적으로일어나며, 서로다른키랄성을갖는살렌촉매는각각한쪽광학이성체인에폭사이드를공격하여디올화합물은생성시키고, 공격받지않은에폭사이드는그대로잔류하게된다. 따라서가장이상적으로반응이진행되어도생성되는화합물이수율은각각 50% 가된다. 이반응은촉매존재하에서두에폭사이드광학이성체중에서친핵체에의해공격받는속도에의해광학선택성이결정되므로속도론적가수분해분리반응 (hydrolytic kinetic resolution; HKR) 이라고부르는데, 반응후에회수되는에폭사이드의거울상이성체순도는 99% 이상에이르고수율도이론적양에가까운 0 5% 정도이며, 적용할수있는에폭사이드의종류는거의 100여종에이른다 [7]. 생성되는에폭사이드와디올화합물은서로화학적성질이크게다르기때문에일반적인분리기술로도손쉽게분리할수있다. 이미연구보고된라세믹에폭사이드의물에의한비대칭고리열림반응결과를살펴보면, 반응메카니즘은우선한분자의키랄코발트살렌촉매에의하여반응물인에폭사이드가활성화되고또다른분자의살렌촉매에의하여친핵체물분자가에폭사이드로제공되는두코발트금속상호작용에의해진행된다 [,8,9]. 따라서두개의살렌촉매분자간의상호협동작용에의한반응기구에기초하여, 올리고머구조의살렌촉매의응용이보고되었다 [10,11]. 이와같은반응기구에기초하여, 광학성택성과활성이우수한새로운키랄살렌착체의설계와합성의일환으로본연구에서는루이산으로작용하는 1족할로겐염을살렌에부착시켜새로운이량체구조의촉매를합성하였고, 이들의구조적특성이라세믹에폭사이드의가수분해적비대칭고리열림반응에서나타내는활성을고찰하고자하였다. 2. 실험 2.1. 촉매제조 2.1.1. 키랄살렌리간드 (Precatalyst) 위와같은구조의 (R,R)-(-)-N,N'-bis(,5-di-tert-butylsalicylidene)-1, 2-cyclohexane diamino cobalt(ii) 는알드리치사로부터구입하여정제없이그대로사용하였다. 2.1.2. 단분자형및 2분자형키랄살렌촉매 = Co-GaCl, 2a = Co-TlCl, a = Co-InCl = Co-GaCl, 2b = Co-TlCl, b = Co-InCl 대표적인단분자형살렌촉매 의합성법을예로들면다음과같다. 우선키랄살렌 Co (II) 리간드 (precatalyst; 5.0 g, 8.28 mmol, 1.0 equiv) 를잘건조시킨 100 ml 플라스크에넣고메틸렌디클로라이드 (MC, 25 ml) 에용해시킨다음공기중에서교반시킨다. 무수염화갈륨 (gallium (III) chloride; 1.58 g, 8.28 mmol, 1.0 equiv) 을플라스크내에함께넣고혼합한다. 이때용액의색깔은처음에빨강에서곧짙은녹색으로변하였으며혼합액은 1 h 동안교반하였다. 처리된액은감압하에서용매을증발시켜고체로농축하였다 (Yield = 98 99 %, 짙은녹색의분말 ). 다른탈륨및인듐함유살렌촉매 2a, a도동일한방법으로처리하여제조하였다. 2분자형살렌촉매의제조법은위의단분자형제조법과동일하지만, 단지키랄살렌 Co (II) 리간드와 1족금속염과의몰비가 2:1로다를뿐이다. 대표적인예로써, 키랄살렌 Co (II) 리간드 (5.0 g, 8.28 mmol, 2.0 equiv) 를건조시킨 100 ml 플라스크에넣고메틸렌디클로라이드 (MC, 0 ml) 에용해시킨다음공기중에서교반시킨다. 무수 gallium (III) chloride (1.58 g, 8.28 mmol, 1.0 equiv) 를플라스크내에함께넣고혼합한다. 혼합용액은공기중에서 1 h 더교반하였다. 처리된액은감압하에서용매을증발시켜고체로농축하였다 (Yield = 97 98%, 검은갈색의분말 ). 다른탈륨및인듐함유 2분자형살렌촉매 2b, b 도동일한순서로처리하여제조하였다. 2.2. 촉매반응 25 ml 용량의플라스크에선정된키랄살렌촉매 (0.1107 g, 0.0 mmol, 0.2 mol%) 와라세믹에폭사이드 (0 mmol, 1.0 equiv) 를넣고교반시킨후에물 (H 2O, 0.96 g, 22 mmol. 0.55 equiv) 을천천히 J. Korean Ind. Eng. Chem., Vol. 18, No., 2007
220 신창교 카테카라울 김건중 Table 1. HKR of Terminal Epoxides Catalyzed by Bimetallic Catalysts Entry Recovered Epoxides a Catalyst/Catalyst Loading (mol%) b Time (h) % Yield (ee) c 1 0.2 7 2 (.) 5 (99.7) 2 a b 0.5 (99.) 0 (98.5) (99.) 0.5 (99.8) 2b 5 6 (99.6) (99.) 5 0 (99.1) 6 0.5 5 9 (99.2) 7 0.5 5 2 (99.5) 8 d 9 d 2b a Isolated yield is based on racemic epoxides (theoretical maximum = 50%). b in mol% loading on a per [Co] basis to racemic epoxide, c ee% was determined by Chiral GC or chiral HPLC. d CH 2Cl 2: THF = 2:1 (as solvent) 0.6 0.6 6 6 (79.0) 0 (99.2) 1 (76.6) 2 (99.) 8 (99.2) 적가하면서첨가하였다. 촉매량은반응물을기준으로 0.2 0.8 몰 % 범위가되도록첨가하여비대칭가수분해반응을수행하였다. 생성물의 enantiomeric excess (ee%) 값은시간별로채취한시료를개스크로마토그래프 ( 키랄컬럼 ; CHIRALDEX G-TA and A-TA, 20 m 0.25 mm id (Astec)) 및 HPLC 분석 ( 영린기기, Chiralcel R OD 컬럼 (2 cm 6 cm i. d.; Chiral Technologies, Inc.) 또는 Regis (S,S) Whelk-O1 at 25 nm) 을통하여정량하였다. 생성된키랄에폭사이드는 Kugelrohr 증류기 (Eyela KRD100, Tokyo Rikakikai Co. Ltd.) 를사용하여분리하고 0 로냉각하여 1 H, 1 C NMR 및 [α] 20 값을측정하였다. 촉매의 UV 스펙트럼은 UV-Vis spectrophotometer (Optizen 2120 UV) 를사용하여, IR 스펙트럼은 PERKIN-ELMER Spectrum 2000 Explorer를사용하여측정하였다. 촉매의구조해석을위하여는 X-ray Absorption Spectroscope (Rigaku, X-RAS; Cobalt K-edge energy (7708.9 ev), Ga K-edge energy (1067.1 ev)) 로 Extended X-ray absorption fine structure 분석을수행하였으며, 얻어진결과는 FEFF프로그램으로수치해석한결과와비교, 검토하였다. 또한합성한촉매분자의분자량은 Fab-Mass Spectrascopy (JEOL JMS-600W) 로측정하였다. 2.. 반응속도해석반응속도의측정을위하여대표적으로다음과같은절차로실험을수행하였다. 20 ml의바이알에 0.2 mmol의촉매와자석교반막대를 넣는다. 용기에 THF (5.00 ml) 와라세믹 epichlorohydrine (ECH,.70 ml, 0 mmol) 를넣어용해시키고내부표준물질로서 bromobenzene (250 L) 를첨가한다. 혼합용액은공기중 25 에서 1 h동안교반시킨후물 (0.9 ml, 22 mmol) 을서서히첨가하였다. 초기반응전환율은주기적으로 20 l정도취하여 GC로분석하였다. 측정된생성물의농도와촉매농도를속도식에적용하여반응메카니즘에기인한촉매구조의해석을시도하였다.. 결과및고찰 1족할로겐염인염화갈륨, 인듐및탈륨을각각사용하여키랄성코발트살렌리간드에결합시킨촉매의비대칭에폭사이드가수분해반응에대한활성을조사하였다. 특히산소결합을포함하는화합물, 즉라세믹에테르및에스테르그룹을함유한알킬글리시딜레이트유도체를반응물로주로사용하여비대칭가수분해반응을수행하였으며, 단분자형및 2분자형살렌촉매가나타내는반응활성과광학선택성의결과를비교하여 Table 1에나타내었다. 이반응에서얻어지는탄소 개및 개로구성된고순도의키랄화합물은다양한의약품전구체로이용되고있는유용한물질이며, 다른유기화합물을합성가능토록하는중요중간체들이다. 이때촉매의양은같은첨가량이되도록하기위하여촉매중의코 공업화학, 제 18 권제 호, 2007
221 Figure 1. Gas chromatographs of racemic ethyl glycidate used as a reactant (A), and chiral (S)-ethyl glycidate obtained in the asymmetric HKR of racemic epoxide using chiral salen catalyst (B). 발트금속이온을기준으로몰 % 를결정하였고, 대개 0.2 0.5 몰 % 범위로첨가하였다. 2분자형갈륨함유살렌촉매는에폭사이드를기준으로 몰 % 존재하에서반응시간 5 h 이내에라세믹에폭사이드중의한광학이성체를공격 ( 가수분해 ) 하여 1,2-디올로전환시키고공격받지않은나머지광학이성체는 99 %ee의높은광학순도로생성물중에잔류시켰다. Table 1에나타낸바와같이여러라세믹에폭사이드의비대칭가수분해결과를살펴보면전체적으로 2분자형의살렌촉매가단분자형의촉매보다훨씬빠른반응속도를나타내고동일한반응시간하에서훨씬높은광학선택성을보이고있다. 메틸글리시딜레이트와벤젠링을포함하는여러에테르유도체로부터도용이하게고순도의키랄에폭사이드의합성이가능하였다. 단분자형촉매 의경우, 페닐글리시딜에테르는가수분해가비교적어려워 0.6 몰 % 의촉매가사용되어도 6 h까지도완전한가수분해가끝나지않은반면에, 2분자형촉매를사용하면적은촉매량과짧은반응시간내에서 99 %ee 이상의높은활성을나타내었다. 라세믹페닐글리시딜에테르나글리시돌을반응물로사용한경우에는효과적인반응의진행을위하여 THF를용매로첨가하였다. 1족금속염은수화물과무수화물이존재한다. 무수염은공기중의수분과쉽게반응할수있으며살렌과의반응시가수분해되어 HCl, HI, HBr 등을방출할수있으며, 가수분해된이들은살렌의중심금속이온인코발트에결합될수있다. 그리고가수분해된 Al 또는 Ga는수산화물로전환되어살렌의산소에결합할수도있다. 본연구에서는염의가수분해에따른 HBr 등의생성을배재하고자이미수화된염을사용하여촉매를제조하고무수물로부터합성한촉매와비교하여활성을조사하였다. 수화염으로부터합성한촉매도 HKR반응에있어서매우우수한활성을나타내었으며, 무수물염에서얻은촉매와활성면에서큰차이가없었다. Figure 1은 Table 1 중에서반응물의하나로서사용하였던라세믹의에틸글리시데이트 (ethyl glycidate) 와촉매존재하에서얻어진고광학순도의 (S) 형-에틸글리시데이트의개스크로마토그래프분석결과이다. 컬럼은감마-덱스트린이코팅된 G-TA형으로, 라세믹에폭사이드의경우에는 2개의완전히분리된피크를관찰할수있으며, 반응후에합성된그림 (B) 의키랄에틸글리시데이트는단지 1개의피크만이보 Figure 2. The catalytic activities of the catalyst 1-a ( ) and 1-b (,, ) for asymmetric HKR of racemic glycidyl butylate, methyl glycidate and ethyl glycidate by using mol% catalyst at ambient temperature. ( ); methyl glycidate, ( ); ethyl glycidate, ( ); glycidyl butylate. 여지고있다. 모든라세믹에폭사이드는동반개스의유속과컬럼온도를조절하여두개의피크로분리되도록하고그조건하에서정량적분석을수행하였다. 염화갈륨을함유한살렌촉매를사용하여라세믹에폭사이드의비대칭가수분해반응을수행하였을때, 얻어진생성물중에서 1,2-디올화합물의수율과 ee% 를 Table 2에비교하여나타내었다. 이표에서보듯이 1,2-디올의광학순도는약 85 %ee 정도에머물렀는데이는반응물로사용한물의초기농도가 0.05당량이과량이기때문에비선택적으로에폭사이드의가수분해가더진행되었기때문이다. 만약 99 %ee 이상의고광학순도의 1,2-디올을합성하고자할때에는, 0.55당량의물을첨가하여 99 %ee 이상의에폭사이드를얻은뒤에이순수한광학이성체인에폭사이드를촉매로부터분리하고, 다시반대형의키랄성을갖는살렌촉매를사용하여가수분해시키면된다 [6]. 또는촉매존재하에서친핵체반응물인물의양을줄여서라세믹에폭사이드 1.0당량에대하여 5당량으로사용하게되면물이한계반응물이되어 99 %ee 이상의고순도 1,2-디올을합성할수있었다. Figure 2는염화갈륨을함유한단분자형 () 및이분자형 () 의키랄코발트살렌촉매를사용하고비대칭알킬글리시딜레이트와부틸글리시딜레이트의 HKR반응을수행하였을때, 관찰된촉매의활성을비교하여보인것이다. 첨가한촉매의양은촉매착체분자중의코발트금속이온수를기준으로한반응물인에폭사이드에대한몰 % 값이다. 전체촉매분자를고려하면 2분자형의촉매는실제로 0.2 몰 % 를사용한셈이다. 이 Figure 2에서염화갈륨을함유한 2분자형키랄코발트살렌촉매 가동일한반응조건및반응시간하에서단분자형 보다매우높은촉매활성을나타내고있다. 코발트살렌리간드 (precatalyst) 는이상의가수분해반응에대하여전혀활성을보이지않기때문에, Figure 2에서살펴볼수있는결과는 2분자형촉매가단순히단분자형촉매와코발트살렌리간드 (precatalyst) 의 1:1 물리적혼합물이아니라새로운결합구조를형성하였음을의미한다고볼수있다. 전이금속의염은살렌분자중에존재하는산소의비공유전자쌍을받아살렌분자와 1:1 또는 2:1의비율로결합될수있음이문헌상에보고된바있다 [12-1]. J. Korean Ind. Eng. Chem., Vol. 18, No., 2007
222 신창교 카테카라울 김건중 Table 2. HKR of Terminal Epoxides Catalyzed by the Bimetallic Catalyst - Entry Isolated a Product Catalyst/Catalyst Loading (Mol%) b Time (h) % Yield (ee) c 1 0.2 12 20 (8.5) (89.8) 2 0.2 0.2 2 (86.2) (87.1) 1 (87.2) (85.8) 2 (86.) 5 0.5 2 9 (87.) 6 d 0.5 6 (82.8) 7 d 0.5 2 7 (8.) 8 d 0.5 2 2 (8.9) 9 0.5 2 (89.) 10 0.5 1 (88.) a Isolated yield is based on racemic epoxides (theoretical maximum = 50%). b in mol% loading on a per [Co] basis to racemic epoxide, c ee% was determined by Chiral GC or chiral HPLC. d CH 2Cl 2: THF = 2:1 (as solvent) Figure 2에나타낸것처럼, 2분자형의염화갈륨-함유키랄코발트살렌촉매는글리시딜부틸레이트 (GB) 의비대칭가수분해반응에있어서도단분자살렌촉매에비하여우월한촉매활성을나타내었다. Table 에는여러라세믹에폭사이드반응물을사용하여비대칭가수분해반응에적용한결과중에서염화인듐을함유하는살렌촉매를사용하고얻은결과를단분자와이분자형의구조차이를중심으로비교하여나타내었다. 염화인듐함유살렌촉매는동일한반응조건하에서갈륨염함유살렌보다높은활성을보였을뿐아니라, 적은촉매투입량에서보다짧은시간내에높은광학선택성을나타내었다. Figure 은염화인듐및탈륨함유살렌촉매상에서 ECH의 HKR반응을수행하여얻은결과를 Jacobson촉매의활성과비교하여실은것이다. 이반응에대하여매우높은활성을나타내는것으로문헌상에처음보고되었던아세테이트이온을함유하는 Jacobson촉매는동일한 반응조건 ( 동일촉매첨가량 ) 하에서단분자형염화인듐과염화탈륨함유촉매보다도낮은촉매활성을나타내고있으므로, 새로이합성된본연구의촉매들은매우효과적인구조임을알수있다. 한편, Figure 에서염화인듐및탈륨을함유한 2분자형키랄코발트살렌촉매가동일한반응조건및반응시간하에서단분자형살렌보다약간높은활성과광학선택성을나타내고있지만, 앞에서보인염화갈륨함유살렌촉매의경우와는다르게 2분자형의촉매가단분자형의촉매에비하여그다지큰활성차이를나타내지않고있다. 시바사키등 [15] 은한촉매분자내에서로다른종의금속이도입된촉매를사용하여비대칭합성반응을수행한바있었는데, 이때 Ga 이온은에폭사이드의고리를여는반응에서활성점으로작용하는것으로보고하였다. 이와유사하게염화인듐이나염화탈륨이결합된단분자형살렌을 HKR반응의촉매로사용하는경우에는, 시바사키그룹이보고한바와같이인 공업화학, 제 18 권제 호, 2007
22 Table. HKR of Terminal Epoxides Catalyzed by the Heterometallic Catalyst Entry Recovered Epoxides a Catalyst b Time (h) % Yield (ee) c 1 a b 6 (99.) 5 (99.5) 2 a b 5 (99.8) 7 (99.9) b (99.5) b 5 2 (99.7) 5 b 5 5 (99.5) 6 e b 6 2 (96.7) 7 e b 5 5 (99.1) a Isolated yield is based on racemic epoxides (theoretical maximum = 50%). b loading on a per [Co] basis to racemic epoxides(catalyst Loading 0. mol%). c ee% was determined by chiral GC or chiral HPLC. d THF was used as a solvent. e Solvents CH 2Cl 2: THF = 2:1. Figure. Comparison of catalyst activity of the heterometallic catalyst with Jacobsen s on the HKR of ECH taking catalyst loading amount is 0.2 mol% on the basis of per [Co] unit in case of heterometallic catalyst. 듐이나탈륨이물을쉽게흡착한다음이를살렌분자중심에위치한코발트에의하여활성화된에폭사이드에제공함으로써 bimetal적인 분자내촉매작용으로반응활성을촉진시킨것으로생각할수있다. Jacobson그룹은 HKR반응메카니즘이각각의키랄코발트살렌분자중에존재하는두코발트금속의상호작용에의하여반응물인에폭사이드와친핵체물분자가활성화되어반응이진행된다고해석하고 [,8,9], 이와같은두살렌촉매분자간의상호협동작용에의한반응기구에기초하여, 동일분자내의촉매작용 (intra-molecular action) 이가능한올리고머구조의촉매를합성하고촉매활성을비교하여보고한바도있다 [10,11]. 2분자형살렌촉매의경우, 첨가한촉매의양을달리하여 ECH의속도론적가수분해분리반응을수행하면촉매의첨가량이증가하면서반응속도는빨라져서짧은시간내에높은광학순도의 ECH를얻을수있었다. 만약매우적은양의촉매를사용해서 99 %ee 이상의높은광학순도를얻을수있다면, 굳이촉매의재생을고려하지않아도효과적으로공업적인응용이가능하게될것이다. 본연구에서반응기질 / 촉매의몰비가매우커서 2.5 10 6 에이르는조건, 즉촉매의첨가량이극히적은경우에서도이들 2분자형촉매를사용하면비록반응시간이 6 h 정도걸리더라도고광학순도의에폭사이드이성체의제조가가능함을알수있었다. 에폭사이드의가수분해에의한 HKR반응을단분자형의살렌촉매존재하에서수행하면, 반응속도가촉매농도에대하여 2차의존성을나타낸다. 이는 1분자의살렌촉매에의하여반응물에폭사이드가활성화되고또다른분자의살렌촉매에의하여친핵체물분자가에폭사이 J. Korean Ind. Eng. Chem., Vol. 18, No., 2007
22 신창교 카테카라울 김건중 Table. Kinetic Data for the HKR of Racemic ECH Catalyzed by, b Catalyst No. of (salen) Co unit k intra (min -1 10-2 )a k intra (M -1 min -1 ) a 1-1.0 2. 10.2 a 1 9.8 15.2 b 2 66.0 22.0 a Calculated from Figure 1 by using equation 1 Scheme 1. Proposed cooperative mechanism for the HKR of terminal epoxides catalyzed by monomeric complex (A) and by dimeric salens via bimetallic intramolecular pathway (B). Figure. Initial rate kinetics for the asymmetric HKR of the epichlorohydrin catalyzed by the mono and dimeric complex. 드에제공되어야하기때문에비교적높은농도의촉매존재가필요함을의미한다 [,7,8]. 단분자형의에폭사이드고리열림반응에있어서는촉매의양을달리하여반응을수행할때촉매량이어느정도이하로적어지면반응이효과적으로진행되지않는것으로보고되어있다. 따라서두코발트금속의상호작용에의한비대칭가수분해반응기구에기초하여볼때, 위에서이미언급한 2분자형살렌촉매가단분자형의살렌보다반응속도가현저히빠른것도이와같은맥락에서해석할수있다. 또한에폭사이드의친핵체에의한개환반응을살렌촉매상호간의작용과 2분자형촉매분자내에서일어나는분자내작용을함께속도론적으로표시하여해석한결과가보고된바있다 [8,9]. 속도식은다음과같이나타낼수있으며, 반응속도 = k intra [catalyst] + k inter [catalyst] 2 (1) 반응속도 / 촉매농도대촉매농도의관계를직교좌표로표시할때, 기울기는 k inter 에해당하고절편은 k intra 에해당한다. 따라서이속도식에적용하여절편값을가지면이촉매반응은분자내의두코발트금속사이에상호협동작용이있음을의미한다고해석할수있다. Table 와 Figure 의결과는각각단분자형의살렌과 2분자형의살렌을촉매로사용하여 HKR반응을수행하고위의속도식에적용한결과이다. 본연구에서 1족금속염을도입하여 2분자형으로합성한촉 매는역시절편값이 0이아님을알수있는데, 이는분자-분자간뿐만아니라분자내작용의결과로해석할수있으며, 이반응속도론적실험결과로도간접적으로 2분자결합형태의촉매구조를설명할수있다. 특히염화인듐이나염화탈륨이결합된단분자형살렌촉매의경우에는이속도식을적용하였을때, 절편값을보이는점이다. 이는이미앞의 Figure 의설명에서도언급하였지만, 시바사키등이관찰한바와유사하게인듐이나탈륨이물과에폭사이드를쉽게흡착하여활성화시키는 bimetal적인분자내촉매기능을나타내기때문으로생각된다. 본연구에서촉매의구조적특성에따라활성이다르게나타난것은살렌촉매분자내 (intra) 혹은분자간 (inter) 촉매작용의차이에기인한다고해석할수있으며, 이와같은상호협동적인반응기구를 Scheme 1에나타내었다. 결국본연구에서합성하여 HKR반응에적용한 2분자형살렌촉매는한분자내에두개의코발트금속이서로인접함으로써분자내협동작용이분자간촉매작용보다우월해져서, 동일한반응조건하에서단분자형촉매에비하여월등히높은활성을나타낸다고볼수있다. 살렌과 1족할로겐염을 1:1 또는 2:1로처리한촉매들은실험항과같은구조로나타낼수있는데, 이들분자는각각 EXAFS와 Mass분석을통하여구조적특성을평가하였다. 우선각각의분자에대하여분자량을계산하면살렌리간드 (Precatalyst) 는 610 정도이고, 단분자형염화갈륨함유살렌은분자량이약 760, 또한 2분자형염화갈륨함유살렌촉매는 180 정도의분자량을나타내고있다. 질량분석을통하여얻은갈륨함유모너머형및다이머형살렌촉매의스펙트럼결과를 Figure 5의 (a) 와 (b) 에각각나타내었다. 이질량분석결과를살펴보면, 살렌과염화갈륨을 1:1로처리하여얻은시료는측정된최대분자량이 76 정도이고, 2:1의당량비로처리한촉매는 182의분자량을보이고있다. 따라서본연구에서살렌과염화갈륨을 2:1로제조한촉매는새로운 2분자형구조를갖는살렌촉매이며, 앞의 HKR촉매반응에서도보인바와같이한분자내에코발트금속을함유한살렌구조가서로인접하게되어분자내협동적촉매기능을가능케하였다고생각할수있다. 한편 2분자형살렌구조의형성을상세히살펴보기위하여 X선-흡수미세구조분석법 (Extended X-ray Absorption Fine Structure; EXAFS) 을수행하고얻은결과를 Figure 6에나타내었다. EXAFS분석을이용하면금속의산화수와배위수등의정보를얻을수있다. 단분자형과 2분자형의살렌촉매시료를각각 EXAFS로분석하여결과를얻고, 컴퓨터수치모사를통하여실제측정결과와비교하였다. 단분자형과 2분자형의살렌촉매의 EXAFS분석결과에서이들은서로다른피크의 공업화학, 제 18 권제 호, 2007
225 Figure 5. Mass spectra of GaCl -containing monomeric () and dimeric salen catalyst (). Figure 6. (a) Raw EXAFS data (k 2 -weighed) and (b) Fourier Transform of EXAFS; spectra of (A) the catalyst synthesized from anhydrous GaCl (B) with anhydrous GaCl (C) treated with H 2O in the preparation step. J. Korean Ind. Eng. Chem., Vol. 18, No., 2007
226 신창교 카테카라울 김건중 내어생성물에폭사이드에대하여 99 %ee에이르는광학선택성을나타내었다. 새로이합성한키랄촉매를이용하면한단계의간단한반응절차를통하여고순도의키랄성에폭사이드를합성하는것이가능하였고, 반응조건을적절히조절하면유용한키랄성의 1,2-디올화합물제조도가능하였다. 루이스산기능을갖는금속염을이용하여합성한 2분자형키랄살렌촉매는새로운구조의키랄촉매를설계하여비대칭반응에적용한다는점뿐만아니라공업적으로대량의키랄유도체를높은광학순도로제조하는응용면에서도적용이가능할것으로기대한다. 현재이상의촉매를사용하여물이외의친핵체를이용한비대칭합성반응에적용함으로써촉매의활용범위를확장하려는연구를진행중이다. 참고문헌 Figure 7. The UV-Vis spectral analysis of the catalyst during and after the HKR of racemate methyl glycidate. 형태를보이고있다. 수치모사한후리에변환 EXAFS스펙트라가실측치와가장근접하도록한구조를살펴보면 (Figure 6), 단분자형의살렌촉매는염화갈륨과살렌의산소와약 1:1로배위하고있으며 2분자형에서는약 1:2로배위하고있음을알수있다. 무수염화갈륨을함유한살렌중에서의갈륨은염소이온과약 1:의비로결합하고있는데, Figure 6의 (C) 에서와같이수화처리된 2분자형염화갈륨함유- 살렌촉매의경우에는갈륨과염소의배위수가 이상이며, 이는갈륨주위에물분자가존재함을의미한다. 이상의 EXAFS분석결과의해석으로도, 새로이합성된본연구의살렌촉매는단분자혹은 2분자형의구조를각각지니고있다고판정할수있다. 반응도중에촉매의비활성화가발생하는지의여부를관찰하기위하여사용전과반응에사용하고회수한촉매시료의 UV-Vis스펙트럼을측정하였으며, 그결과를 Figure 7에나타내었다. +2가의코발트가중심에존재하는살렌, 즉본연구에서촉매제조를위한출발물질로사용한키랄살렌리간드 (precatalyst) 는 UV-Vis스펙트럼상의 20 nm 에서피크가관찰되는데, 알루미늄족의염을처리하게되면이피크는사라지고 65 nm에서새로운피크가나타난다. 촉매로사용한살렌은반응시작이나반응종결후에도 20 nm의피크가관찰되지않으며, 이는촉매가반응도중에출발물질로사용한 2가코발트살렌리간드로분해되지않고루이스산인염이살렌에결합된상태를그대로유지하는것으로볼수있다. 이들촉매는반응이후촉매를회수하여재사용하면상당부분의촉매의활성이유지되는것을확인하였다.. 결론 라세믹에폭사이드의산소고리를친핵체인물로열어높은광학순도를갖는다양한유도체를합성하는방법은의약품중간체나키랄블록을얻는유기합성분야에있어서매우유용한기술이다. 본연구에서는새로운접근방법으로합성한염화갈륨, 인듐등을함유한키랄살렌촉매를합성하여구조를기기분석을통하여해석하였으며, 이들을비대칭가수분해반응에적용하여활성을비교평가하였다. 2분자형의살렌촉매는단분자형의살렌촉매보다매우높은활성을나타 1. R. A. Sheldon, Chirotechnology-Industrial Synthesis of Optical Active Compounds, Marcel Dekker, New York (199). 2. H. B. Kagan, Comprehensive Asymmetric Catalysis, eds. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, and H. Yamamoto, Chap.2, Springer, Heidelberg (1999).. M. Tokunaga, J. F. Larrow, F. Kakiuchi, and E. N. Jacobsen, Science, 277, 96 (1997).. S. E. Schaus, B. D. Brandes, J. F. Larrow, M. Tokunaga, K. B. Hansen, A. E. Gould, M. E. Furrow, and E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 12, 107 (2002). 5. J. M. Keith, J. F. Larrow, and E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Catal.,, 5 (2001). 6. M. E. Furrow, S. E. Schaus, and E. N. Jacobsen, J. Org. Chem., 6, 6776 (1998). 7. J. F. Larrow and E. N. Jacobsen, Topics in Organomet. Chem., 6, 12 (200). 8. D. A. Annie and E. N. Jacobson, J. Am. Chem. Soc., 121, 17 (1999). 9. G. Reed, J. karl Konsler, and E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 120, 10780 (1998). 10. J. M. Ready, and E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 12, 2687 (2001). 11. J. M. Ready, and E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed., 1, 17 (2002). 12. S. J. Gluber, C. M. Harris, and E. Sinn, J. Chem. Phys., 9, 218 (1969). 1. S. J. Gluber, C. M. Harris, and E. Sinn, Inorganic Chemistry, 7, 269 (1968). 1. (a) S. S. Thakur, W. Li, S. J. Kim, and G.-J. Kim, Tetrahedron Lett., 6, 226 (2005). (b) C. K. Shin, S. J. Kim, and G.-J. Kim, ibid., 5, 729 (200). 15. M. Shibasaki, H. Sasai, and T. Arai, Angew. Chem. Int. Ed., 6, 126 (1997). 공업화학, 제 18 권제 호, 2007