CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2011;54(11):701-706 http://dx.doi.org/10.5468/kjog.2011.54.11.701 pissn 2233-5188 eissn 2233-5196 A CASE OF COMPLETE ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME WITH MALIGNANT MIXED GERM CELL TUMORS Kyung-Hee Lee, MD 1, You-Jin Lim, MD 1, Jong-Shim Lee, MD 1, Mi-Sung Kim, MD 2, Jeong-Hyeon Jo, MD 2, Kyu-Rae Kim, MD, PhD 2, Jeong-Yeol Park, MD, PhD 1, Jong-Hyeok Kim, MD, PhD 1 Departments of 1 Obstetrics and Gynecology, 2 Pathology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Androgen insensitivity syndrome cases have an increased risk of developing testicular cancer due to many factors such as mutations, hormonal disturbances involving gonadotropins and cryptorchidism. However, malignant germ cell tumor is relatively rarely found compared to those seen in other types of intersex. Recently, the authors experienced a case of malignant mixed germ cell tumor with lymph node metastasis and chemotherapy resistance which was developed in a 31-year-old patient with complete androgen insensitivity syndrome. Keywords: Androgen insensitivity syndrome; Malignant mixed germ cell tumor 안드로겐무감응증후군은 (androgen insensitivity syndrome) 1953 년 Morris에의해고환여성화증후군 (testicular feminization syndrome) 으로처음명명된이래, 기본병인이안드로겐작용에대한말단장기의완전, 혹은부분적인저항으로밝혀져그명칭이안드로겐무감응증후군 (androgen insensitivity syndrome) 으로변경되었다. 안드로겐불감도에따라완전형과불완전형으로분류되고, 완전형은 XY 성염색체의존재, 정상적인모양의여성형외부성기, 고환의비정상적위치와같은특징이있고, 불완전형은외부성기가부분적인남성화증상을보이고, 음모및액와모의출현등부분적인여성형 2차성징을보이는점에서완전형과구분된다 [1]. 잠복고환은고환에병적변화를초래할수있고성선세포종양 (germ cell tumor) 과전구체 (precursor of germ cell tumor), 세관내성선세포종양 (intratubular germ cell tumor), 비성선세포종양을일으킬수있다. 악성성선세포종양의발생률은나이에따라증가함이알려져있고, 25세에 3.6%, 50세에는 33% 로추정된다 [2]. 저자들은외관상정상성숙여성이지만, 46XY 염색체를가지며, 완전안드로겐무감응증후군으로진단된 31세환자에서발생한비전형적인세포형을보이고, 항암화학요법에반응하지않는혼합성선세포종양을경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 환자 : 염 O 미, 31 세, 미혼 주소 : 골반종물가족력 : 1남 2녀중장녀이며, 아버지는십이지장암으로사망하였고, 여동생은특별한이상소견이없었다. 월경력 : 원발성무월경출산력 : 0-0-0-0 과거력 : 특이질병력, 외상및수술력은없었다. 현병력 : 환자는 25세경원발성무월경을주소로타병원산부인과에내원하여자궁과난소가없으며, 염색체검사에서 46,XY 소견을보여, 완전안드로겐무감응증후군으로진단받았다. 이후악성종양발생가능성있음을근거로성선절제술을권유받았으나, 시행받지않았다. 최근요통 Received: 2011. 5.27. Accepted: 2011. 6.27. Corresponding author: Jong-Hyeok Kim, MD, PhD Department of Obstetrics and Gynecology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3643 Fax: +82-2-3010-6944 E-mail: hyeokkim@amc.seoul.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright 2011. Korean Society of Obstetrics and Gynecology 701
KJOG Vol. 54, No. 11, 2011 Fig. 1. Findings of abdominopelvic computed tomography. A huge (18 17 14 cm) solid and multi-septated cystic mass occupies the pelvic cavity. The solid portion is partially enhanced and focally calcifi ed. Both ovaries are not identifi ed and the uterus is not defi nite. Para-aortic lymph nodes (arrow) are involved by the tumor. 및하복부통증을주소로타병원내과방문하여시행한초음파검사상골반내종양을진단받고, 본원산부인과로전원되었다. 이학적소견 : 외형은여성으로보였으며신장은 166 cm, 체중은 57 kg, 혈압은 98/60 mm Hg이였다. 유방발육은정상이었으나, 유두는작았다. 음모와액와모는전혀관찰되지않았다. 외음부는여성형으로음핵의크기는정상이었고, 질의길이는 5 cm이었고, 끝은맹관이었으며, 자궁및부속기는촉지되지않았다. 검사소견 : 일반혈액검사, 간기능검사, 흉부X선촬영등에서는이상소견이없었다. 종양표지자검사상 alpha-fetoprotein은 16,100 ng/ml ( 참고치, 0-20 ng/ml), beta-human chorionic gonadotrophin (b-hcg) 은 158 miu/ml ( 참고치, 1.0 miu/ml), CA-125은 51.3 U/mL ( 참고치, 0-35 U/mL) 으로증가된소견을보였다. 혈중호르몬수치검사상 testosterone은 0.99 ng/ml ( 참고치, 0-0.8 ng/ml) 으로정상여성수치에비해상승되어있었고, leutinizing hormone (LH) 도 38.9 miu/ml ( 참고치, <7 miu/ml) 로상승되어있었다. 영상검사소견 : 골반및복부전산화단층촬영에서자궁및부속기는관찰되지않았으나, 골반강내에 25 cm 가량의고형및낭종성의종양이관찰되었고, 대동맥주위림프절부위에 4 cm 가량의다발성고형종양들이뭉쳐져 10 cm 이상의종괴를형성한것이관찰되었다 (Fig. 1). 전신양전자방출단층촬영-컴퓨터단층촬영에서도골반강및골반임파선, 대동맥주위임파선에서악성종양으로의심되는종물이관찰되었다. 수술소견 : 완전안드로겐무감응증후군에서발생한악성성선세포종의심하에복부정중절개를통한시험적개복술을시행하였다. 자궁은관찰되지않았고, 고환에서기원한것으로보이는 25 cm 크기의거대복부종양이발견되어절제를시행하였고동결절편조직검사에서악성기 형종소견을보였다. 좌측대동맥주위임파선에주변조직과심한유착양상보이는 10 cm 크기의종양이관찰되었고, 종양제거및대동맥주위림프절절제술과골반림프절절제술을시행하였다. 수술시행후육안상관찰되는잔류종양은관찰되지않았다. 병리소견 : 절제된종괴는육안적으로 25 14 11 cm으로거대하였고, 고형및낭종성의조직이혼합된양상으로괴사조직을포함하고있었다. 종양의아래일부조직에서위축된고환조직으로보이는부분이발견되었다. 이부분의광학현미경소견상대부분의세정관 (tubule) 은연골화를보였고, 정세관 (seminiferous tubule) 과난소간질조직 (ovarian stroma) 은발견되지않았다. 연골화된세관조직내의다각형세포 (polygonal cell) 에 inhibin 염색을시행하였으며, 이에양성소견보여 Leidig 세포의존재를확인하여, 고환조직으로진단내렸다 (Fig. 2). 종양조직의광학현미경소견은악성혼합성선세포종의형태를보였고, 악성기형종 (70%), 난황낭종 (20%), 배아종 (5%), 태생암종 (5%) 이혼합된양상이었다. 좌측대동맥주위림프절및좌측폐쇄림프절에도전이된소견을보였다 (Fig. 2). 분자유전학적소견 : 환자의 sex determination region of Y chromosome (SRY) 유전자존재유무를확인하기위하여대조군과함께 SRY 유전자에대한 polymerase chain reaction 분석을시행하였고, 환자는 SRY 유전자에대해양성반응을보였다 (Fig. 3). 안드로겐무감응증후군은 Xq11-q12에위치하는 androgen receptor (AR) 유전자의돌연변이에의한질환이므로, 환자의 AR 유전자의 8개의 exon 및 exon-intron boundary 염기서열을분석하였고, exon3에서 c.1843_1845del (CGT) 결실돌연변이를확인하였다. 따라서환자를 AR 유전자의 c.1843_1845del (p.arg6 15 del) 돌연변이에의한안드로 702
Kyung-Hee Lee, et al. Complete androgen insensitivity syndrome with malignant mixed germ cell tumors A B C D E F G H I J K Fig. 2. Gross findings of pelvic mass. Solid and cystic mass contains necrotic portion (A) and a small portion of atrophic gonadal tissue (arrow) is identified beneath the thick muscular capsule (B). Microscopic findings of gonadal tissue. (C) A small area of atrophic testicular tissue with calcification is identified besides the tumor. Most tubules are hyalinized and immature somniferous tubules or ovarian-type stroma are not found (H&E, 40). (D) The polygonal cells in atrophic tubules suspected as dysgenetic gonad (H&E, 400). (E) They are positive for inhibin and confirmed as Leydig cells (Inhibin stain, 400). Microscopic findings of tumor. (C-J) The tumor is composed with immature teratoma (F, 70%), yolk sac tumor (G, 20%), dysgerminoma (H, 5%), and embryonal carcinoma (I&J, 5%) (F, H&E, 100; G-J, H&E, 200). (K) Metastatic tumor is present in pelvic lymph node (H&E, 100). 겐 무감증후군으로 진단하였다(Fig. 3). 수술 후 경과: 환자는 수술 후 양호한 경과를 보여 추후 보조항암화학 요법 예정으로 수술 후 8일째 퇴원하였으나, 2개월 가량 항암화학요법 을 거부하였고, 수술 후 2개월에 시행한 복부 전산화단층촬영에서 대 703
KJOG Vol. 54, No. 11, 2011 Partial seq. of AR gene Normal Patient NAIP e4 SRY MC FC - Pt - -.Arg615del) Fig. 3. The results of molecular analyses. Androgen receptor gene shows a deletion of the arginine at nucleotide position c.615 (left). Sex-determining region Y gene is intact (right). seq., sequence; Ar, Androgen receptor; PCR cont., PCR control map; NAIP e4, Neuronal apoptosis inhibitory protein; SRY, sex-determining region Y; MC, male control; FC, female control; Pt, patient. 동맥주위임파선및쇄골상임파선에재발및전이소견이새로이관찰되었다. 이후, bleomycin/etoposide/cisplatin 병합요법으로 3차례항암화학요법을시행하였으나, 복부전산화단층촬영에서종양의크기가증가된양상을보여 paclitaxel/ifosphamide/carboplatin병합요법으로변경하여 3차례항암화학요법을시행하였다. 이후시행한복부전산화단층촬영에서재발종양의크기및수가더욱증가한양상을보여, gemcitabine/oxaliplatin 병합요법으로변경하여현재 2차례항암화학요법을시행하였다. 안드로겐무감응증후군은 AR 유전자의돌연변이에의해생기는질환으로 1953년 Morris에의해처음에는고환남성화증후군으로명명되었다. Morris는외관상정상여성형을보이면서 46XY 염색체를가진 82 명의증례에서, 정상유방발육, 음모및액와모의발달부족, 질이존재하지않거나, 맹관형태를띠며, 자궁이존재하지않는공통점을발견하였고, 이러한임상적표현형을고환남성화증후군으로명명하였다 [1]. 후에이환된환자가정상수준의소변내 17-ketosteroid 수치를보이고, methyltestosterone에치료반응을보이지않는다는점에서질병의기전이안드로겐의결핍이아니라, 안드로겐에대한수용체의무감응에의한것임이제안되었고, 이점이확인되어안드로겐무감응증후군으로새로이변경되어명명되었다 [3,4]. 태생기초, 안드로겐은인체의발달에중요한역할을한다 [5]. 남성의발달은안드로겐이표적장기에작용하여적절하게성적분화를일으킬때이루어질수있다. 테스토스테론의형태로, 안드로겐은볼프관발달에관여하여, 부고환, 세정관, 정낭을형성한다. 음경, 음낭과같은남성외성기의발달은임신 7-8주경 dihydrotestosterone에의해이루어진다. 처음테스토스테론의생성은 hcg에의해조절되어성적분화및발달이 14-16주까지이루어지고, 16주까지 placental hcg가감소하면서, 태아의 LH 분비가 androgen 농도를조절하기시작한다 [3,6]. Mullerian inhibiting substance (MIS) 도태아의생식기관발달에중요한데, MIS는 태아고환의 sertoli cell에의해생성되어, mullerian duct의발달을저해한다. 따라서 MIS가없으면, 자궁, 난관, 질상부가발달하게된다 [5]. 생후에는안드로겐은이차성징에관여하게되고, 여성에서는음모와액와모의발달을일으키고, 남성에서는음성의변화, 음경의확대, 남성형의모근발달을일으키게된다 [3]. 안드로겐무감응증후군은인종및지역에따른정확한유병률에대한연구자료는없지만, 1/20,000에서 1/99,000 정도로추정되며, 불완전형과완전형의비는 1:10 내지 1:3으로보고되고있다 [3,4]. 전체남성가성반음양의 15-20% 를차지하고, 성선이발생증과뮐러관발육부전증다음으로흔한원발성무월경의원인으로도알려져있다 [7]. 완전안드로겐무감응증후군을결정하는유전자는 X염색체의장완의근위부중 Xq11-12에위치한다. 110-kDa AR 단백질내에 4개의기능적세부구역 (functional subsection) 과 8개의엑손 (exon) 이있다. AR 유전자의약 70% 가 X-염색체관련열성유전형식을보인다 [8,9]. 현재까지밝혀진 AR 유전자돌연변이는약 750개이고, 다양한형태의돌연변이는완전형, 불완전형, 경증, Kennedy s disease 등의다양한양상의표현형을보이는것으로알려져있다 [9]. 완전형안드로겐무감응증후군에서영아나아동기에나타나는가장흔한임상양상은여성환자에서나타나는서혜부탈장이다. 최근한연구에서는초경을시작하지않은아동기에발생한서혜부탈장의 1.1% 에서완전형안드로겐무감응증후군이진단되었다고보고하였다 [10]. 사춘기시기에진단된환자들중에서가장많이나타나는전형적인임상증상은원발성무월경이다. 또한, 유방의발육은나이에비해정상인데비해액와모와음모는거의발달하지않는양상을보이고, 신장은정상및나이에비해조금큰경우가많고, 비뇨생식기검사에서정상모양의외음부와맹관형태의질을관찰할수있고, 초음파검사에서자궁과난소를관찰할수없는것이특징이다 [3]. 완전형안드로겐무감응증후군환자의평균질의길이는코호트연구에서 2.5-3.0 cm으로보고되었다 [5]. 안드로겐무감응증후군을진단하기위해서는여성형의외성기, 자궁과난소의부재, 짧거나맹관형태의질, 고환의존재, 사춘기이후남성화의부재와같은임상상의존재를확인해야한다. 또 46XY 염 704
Kyung-Hee Lee, et al. Complete androgen insensitivity syndrome with malignant mixed germ cell tumors 색체형, 정상남성혹은이상수준의 testosterone의합성과정상적인 dihydrotestosterone으로변환, 정상수준이상의 LH 분비와같은검사소견도진단에필요하다. AR 유전자의확인도임상적으로진단에이용가능하다 [11]. 안드로겐무감응증후군에서악성종양이발생할가능성은다른성발달장애보다낮고주로높은연령에서발생한다고알려져있으며, 전형적으로 30세이상에서가장많이발생하는것으로알려져있다. Morris 와 Mahesh [1] 는 181명의안드로겐무감응증후군환자를대상으로 22% 에서악성성선종양이발견되었음을보고한바가있다. Mauel 등 [2] 은 25세까지의악성종양발생률은 3.6% 이고, 50세까지의악성종양발생률은 30% 라는연구결과를발표하여연령에따라악성종양발생률이증가함을증명하였다. 완전안드로겐무감응증후군에서낮은연령에서는악성종양발생률이높지않다는점을근거로, 사춘기이후까지성선절제술이연기될수있다고여러연구자들은주장하고있다. Müller 와 Skakkebaek [12] 은 12명의완전안드로겐무감응증후군아동환자에게서성선에암성변화가발생하는지여부에대해알아보기위해성선조직검사를시행하였고, 12명중 3명에게서악성종양전구체인세관내종양이발견되었다는결과를발표하였고, 일단안드로겐무감응증후군이진단되면, 즉시성선조직검사를시행하고, 악성종양전구체가발견되면즉시성선제거술을시행할것을권장하였다. 최근의성선제거술에대한동향은초기성인기에시행하는것을추천하고, 사춘기이후로수술을연기하는근거는성선이존재할경우사춘기시기에 testosterone 의 estradiol로의전환을자연적으로유도할수있기때문이다 [13]. 악성종양이발견되었을경우에는정확한병기설정및보조항암화학요법의필요성에대해평가하는것이중요하다. 안드로겐무감응증후군에서는모든종류의성선세포종양이발생할수있다고보고되어있고, 발생시예후는안드로겐무감응증후군과관계없이발생한각종양의예후와같다고알려져있다 [14]. 위증례에서보고한환자는원발성무월경으로내원하였고, 비뇨생식기검사에서정상모양의외음부와맹관형태의질을보였다. 초음파검사에서자궁과난소가관찰되지않아안드로겐무감응증후군의임상양상에합당한소견을보였고, 염색체검사에서 46,XY로종양이생기기전안드로겐무감응증후군으로진단받았다. 환자는예방적성선절제술을권유받았으나적절한시기에수술을받지않았고, 거대혼합악성성선세포종양이발생했다. 수술과수차례의항암치료에도질병은지속적인진행하는경과를보이고있다. 저자들은악성혼합성선세포종양을동반한완전안드로겐무감응증후군 1예에서종양제거술및골반과대동맥주위림프절절제술을시행한후, 보조항암화학요법에도불구하고전이를보이는경과를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이며, 초기성인기이후에서완전안드로겐무감응증후군이진단되었을경우에악성종양의발생가능성과성선제거술의필요성에대한개념을가지고치료에임하는것이중요할것으로생각된다. References 1. Morris JM, Mahesh VB. Further observations on the syndrome, Testicular Feminization. Am J Obstet Gynecol 1963;87:731-48. 2. Manuel M, Katayama PK, Jones HW Jr. The age of occurrence of gonadal tumors in intersex patients with a Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976;124:293-300. 3. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th ed. Philadelphia (PA): Lippincott, Williams & Williams; 2005. 4. Wilkins L. Heterosexual development. In: The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. Springfi eld (IL): Charles C Thomas; 1950. p.256-79. 5. Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:577-98. 6. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency. Endocr Rev 2000;21:245-91. 7. Balducci R, Ghirri P, Brown TR, Bradford S, Boldrini A, Boscherini B, et al. A clinician looks at androgen resistance. Steroids 1996;61:205-11. 8. Lubahn DB, Joseph DR, Sullivan PM, Willard HF, French FS, Wilson EM. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. Science 1988;240:327-30. 9. Brinkmann AO, Faber PW, van Rooij HC, Kuiper GG, Ris C, Klaassen P, et al. The human androgen receptor: domain structure, genomic organization and regulation of expression. J Steroid Biochem 1989;34:307-10. 10. Gans SL, Rubin CL. Apparent female infants with hernias and testes. Am J Dis Child 1962;104:82-6. 11. Gottlieb B, Pinsky L, Beitel LK, Trifi ro M. Androgen insensitivity. Am J Med Genet 1999;89:210-7. 12. Müller J, Skakkebaek NE. Testicular carcinoma in situ in children with the androgen insensitivity (testicular feminisation) syndrome. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;288:1419-20. 13. Chantilis SJ, McQuitty DA, Preminger GM, Marshburn PB. Laparoscopic removal of gonads containing on occult seminoma in a woman with complete androgen resistance. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1994;1:277-82. 14. Shahidi H, Robia M. Bilateral germ cell tumors and androgen insensitivity syndrome. J Clin Oncol 2007;25:4686-8. 705
KJOG Vol. 54, No. 11, 2011 악성혼합성선세포종양을동반한완전안드로겐무감응증후군 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 산부인과학교실, 2 병리학교실이경희 1, 임유진 1, 이종심 1, 김미성 2, 조정현 2, 김규래 2, 박정열 1, 김종혁 1 안드로겐무감응증후군에서는성선자극호르몬, 잠복고환등과관련된돌연변이및호르몬교란등의여러가지요인들로인해고환에서악성종양이발생할가능성이있다. 하지만, 다른성발달장애질환과비교해볼때발생확률은높지않은것으로알려져있다. 저자들은악성혼합성선세포종양을동반한 31세의완전안드로겐무감응증후군 1예를경험하였다. 영상의학검사에서거대골반종괴및대동맥주위임파선의종괴가관찰되어, 악성성선세포종양의심하에종양제거와골반및대동맥주위림프절절제술을시행하였다. 조직학적으로악성혼합성선종양으로진단되었고, 위축된고환조직이종괴의일부분에서관찰되었다. 수술후수차례의보조항암화학요법을시행하였으나항암제내성을보였다. 이에, 저자들은본증례를문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 안드로겐무감응증후군, 악성혼합성선종양 706