http://dx.doi.org/10.4093/jkd.2014.15.3.178 가톨릭대학교의과대학내과학교실 1, 내분비내과 2 김현호 1, 양혜경 1,2, 함효주 1, 전호욱 1, 이준엽 1, 황세원 1, 장보현 1, 민기준 1, 이정민 1, 이승환 1,2 Two Cases of Diabetic Ketoacidosis Associated with Paliperidone Treatment in Schizophrenia Hyun Ho Kim 1, Hae Kyung Yang 1,2, Hyoju Ham 1, Ho Wook Jeon 1, Joon Yub Lee 1, Sea Won Hwang 1, Bo Hyun Jang 1, Gi June Min 1, Jeong Min Lee 1, Seung-Hwan Lee 1,2 1 Department of Internal Medicine, 2 Division of Endocrinology and Metabolism, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 178 Abstract Atypical antipsychotics, which have better efficacy and fewer side effects compared to first-generation antipsychotics, are being used increasingly for the treatment of schizophrenia. However, adverse events such as weight gain, diabetes mellitus and abnormal lipid profile have been reported in patients treated with these agents. Diabetic ketoacidosis (DKA) is a rare side effect of atypical antipsychotics, but deserves attention due to its severity. Although various atypical antipsychotics have been reported as causing DKA, there have been no reports showing an association with DKA and paliperidone, which is a recently developed antipsychotic agent. Here, we report two cases of DKA in patients with paliperidone therapy. Both cases had no history of diabetes before use of paliperidone, and DKA was manifested within 2 years of starting paliperidone therapy. Like other atypical antipsychotics, use of paliperidone warrants monitoring for metabolic derangements including DKA. (J Korean Diabetes 2014;15:178-184) Keywords: Diabetic ketoacidosis, Paliperidone, Schizophrenia 서론 2 세대항정신병약제 ( 비정형항정신병약제 ) 는 1 세대항정신병약제의도파민수용체차단으로인한추체외로증상과지연성운동장애를줄이고치료효과를높이기위해 1998 년도입되었다 [1]. 그러나 clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine 등의초기비정형항정신병약제들은체중증가또는당뇨병유발효과가있는것으로알려져주의가필요하게되었다 [1,2]. 최근 Guenette 등이보고한바에따르면, 2011 년 3 월까지비정형항정신병약제사용중발생한당뇨병성케톤산증은 69 예가있었고이때사용된약제는 clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole 등이었다 [3]. 국내에서도 clozapine, olanzapine, risperidone 사용과관련된 5 예의증례가보고된바있다 [4-7]. Paliperidone 은 risperidone 의주요활성대사물로 2006 년부터사용되기시작한비정형항정신병약제의하나로 [8], 저자들은지금까지당뇨병성케톤산증을일으킨보고가없었던 paliperidone 을투약받은환자에서당뇨병성케톤산증발병 2 예를경험하여이를문헌고찰과함께보고하고자한다. 교신저자 : 이승환, 서울시서초구반포대로 222 가톨릭대학교의과대학내과학교실, 서울성모병원내분비내과, E-mail: hwanx2@catholic.ac.kr
증례 1 환자 : 남자, 37 세주소 : 졸리움현병력 : 14 년전정신분열병진단받고 2 년전부터 paliperidone 3 mg 을하루 2 회경구복용중이던환자로내원 4 일전부터다음, 다갈, 다뇨가시작되었다. 내원전일에는식욕부진이심하여 1 차의료기관에서진료를받았고공복혈당 399 mg/dl, 당화혈색소 14.0% 확인되어상급의료기관진료를권유받았다. 내원당일졸리움반복되어응급실로내원하였다. 가족력 : 특이사항없었다. 과거력 : 14 년전정신분열병으로약물복용을시작하였으나불규칙적복용을반복하다가자의로약제를복용하지않았다. 이에불안증상악화되어입원치료받고 13 년전부터 chlorpromazine 100 mg, valproic acid 300 mg, lorazepam 1 mg, benzatropine 1 mg 을복용해왔다. 2 년전부터 paliperidone 6 mg, benzatropine 1 mg, buspirone 10 mg 으로약제를변경하였고 6 개월전부터지방간으로 ursodeoxycholic acid 와이상지혈증으로 rosuvastatin 을복용하기시작하였다. 이외에다른약제의투약력이나한약복용력은없었다. 가장최근시행했던공복혈당은입원 6 개월전으로 109 mg/dl, 당시체중은 92 kg 이었고, paliperidone 복용전기록된체중은확인할수없었다. 당뇨병이나고혈압을진단받은적은없었다. 사회력 : 흡연력과음주력은없었다신체검사소견 : 급성병색소견을보이며외부자극에대한반응과지남력은정상이었으나졸리움이있는의식저하상태였다. 내원당시혈압 144/65 mm Hg, 맥박 114 회 / 분, 호흡수 28 회 / 분, 체온 36.1 이었고신장 171 cm, 체중 84 kg, 체질량지수는 28.7 kg/m 2 으로 6 개월전과비교하여 8 kg 의체중감소가있었다. 양측동공크기와모양은정상이었고양안의대광반사도정상이었다. 흉부청진에서심장박동은빠르고규칙적이었으며심잡음은들리지않았다. 양측호흡음에서특이소견없었고, 복부신체진찰에서도특이소견은없었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 24,340/ mm 3 ( 호중구 86.3%), 혈색소 16.8 g/dl, 헤마토크리트 46.7%, 혈소판 244,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서공복혈당이 793 mg/dl 로상승되어있었고혈액요소질소 42.8 mg/dl, 크레아티닌 2.14 mg/dl 로상승되어있었다. 나트륨 125 meq/l, 칼륨 6.1 meq/ L, 염소 87 meq/l, 총단백 7.2 g/dl, 아스파르테이트아미노전달효소 (AST) 19 IU/L, 알라닌아미노전달효소 (ALT) 39 IU/L, 총빌리루빈 0.64 mg/dl, 칼슘 8.5 mg/dl, 인 6.9 mg/dl, 요산 16.8 mg/dl, 알칼리인산분해효소 60 IU/L 이었고, 케톤체 (3+), 혈청삼투압은 331 mosm/kg 이었다. 아밀라아제 311 IU/L ( 참고치 : 48~176), 리파제 351.6 U/L ( 참고치 : 7.0~50.0) 로상승되어있었고크레아틴인산활성효소 643 IU/L ( 참고치 : 26~200), 락트산탈수소효소 544 IU/L ( 참고치 : 250~450), 당화혈색소는 12.2% 이었다. 소변검사에서포도당 (3+ 이상 ), 케톤체 (3+ 이상 ) 이었다. 동맥혈가스검사는 ph 7.050, pco 2 10 mm Hg, po 2 141 mmhg, HCO 3-10 mmol/l, SaO 2 98.3%, lactic acid 2.5 mmol/l ( 참고치 : 0.5~1.6) 로대사성산증소견을보였고, 계산된음이온간격은 28 로증가되어있었다. 심전도소견 : 동율동이었고 ST 분절변화나부정맥소견없었다. 방사선소견 : 흉부 X- 선검사에서특이소견은관찰되지않았다. 갑작스런당뇨병성케톤산증발병과아밀라아제, 리파제상승으로췌장염의감별을위해복부컴퓨터단층촬영을하였으나전반적인췌장의크기증가, 췌관의확장, 췌관석과같은췌장염을의심할만한소견은없었고지방변성과다발성담석소견이관찰되었다. 치료및경과 : 내원후기존투약하던모든약제는중단하였고적극적인수액치료와함께정맥을통한인슐린투여및전해질교정을시작하여이후소변량은 100 cc/hr 이상유지되었다. 내원 2 병일에활력징후는안정화되었고의식이명료해졌다. 공복혈당은 219 mg/dl 로감소하였고, 혈청생화학검사에서크레아티닌 1.20 mg/dl, 나트륨 137 meq/l, 칼륨 4.3 meq/l, 염소 106 meq/l, 혈청삼투압은 309 mosm/kg 이었다. 5 병일에측정한 C-peptide 는공복과식후 2 시간측정에서각각 1.19, 2.04 ng/ml 이었고, anti-islet cell antibody, insulin antibody (6.20%), glutamic acid decarboxylase antibody (0.22 U/mL) 는모두음성이었다. 인슐린투여로혈당조절상태호전되어내원 9 병일에아침식전 lantus 40 단위, 매식전 humalog 10 단위피하주사와 metformin 850 mg 하루 2 회유지하여퇴원하였고, 이후외래에서인슐린모두중단하고경구혈당강하제로투약변경하여 metformin 850 mg 2 회, linagliptin 5 mg 1 회, gliclazide 30 mg 2 회경구복용중이다. 퇴원 3 개월후에시행한혈청생화학검사에서공복혈당 82 mg/dl, 식후 2 시간혈당 131 mg/dl, 당화혈색소 5.0% 로안정적인혈당관리가이루어지고있다. 항정신병약제는입원기간중투약중단유지하였고퇴원후정신과외래에서불안과불면증 179
180 상의재발로 paliperidone 하루총 6 mg 경구복용을다시시작하였다. 현재정신분열병증상은적절히조절되고있으나, 추적관찰중에혈당상태악화되거나당뇨병성케톤산증재발현등의부작용확인시약제변경또는감량을고려할계획이다 (Table 1). 증례 2 환자 : 여자, 29 세주소 : 어지러움현병력 : 5 년전정신분열병진단받고 3 개월전부터 paliperidone 100 mg 을주 1 회근육내투약받던중이던환자로내원 2 주전부터다음, 다갈, 다뇨증상이있었다. 내원 4~5 일전부터식욕부진이발생하였고, 내원당일기력저하와함께어지러움동반되어응급실내원하였다. 가족력 : 삼촌이알코올의존이있었다. 과거력 : 정신분열병으로 5 년전부터 aripiprazole 20 mg, benzatropine 1 mg, lorazepam 1 mg, 복용했었으나경구약제복용에환자순응도가낮고행동조절되지않아서 3 개월전부터경구약제모두중단하고 paliperidone 100 mg 주 1 회근육내투약으로변경하였다. 이외에다른약제의투약력이나한약복용력은없었다. 내원 3 개월전지방간진단받았으나관련약제복용력은없었고, 2010 년난소낭종으로난소절제술을받은과거력이있었다. 3 개월전공복혈당은 100 mg/ dl, 당화혈색소 5.9% 이었으며, paliperidone 복용시작당시체중 99.5 kg 에서입원 1 주일전 102 kg 으로 2.5 kg 의체중증가가있었다. 당뇨병이나고혈압을진 단받은적은없었다. 사회력 : 흡연력과음주력은없었다. 신체검사소견 : 급성병색소견을보이며의식은명료하였다. 내원당시혈압 127/79 mm Hg, 맥박 118 회 / 분, 호흡수 22 회 / 분, 체온 36.5 이었고, 신장 161 cm, 체중 97 kg, 체질량지수 37.4 kg/m 2 으로 1 주일전과비교하여 5 kg 의체중감소가있었다. 양측동공크기와모양은정상이었고양안의대광반사도정상이었다. 흉부청진에서심장박동은빠르고규칙적이었으며심잡음은들리지않았다. 양측호흡음에서특이소견없었고, 복부신체진찰에서도특이소견은없었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 11,180/mm 3 ( 호중구 80.9%), 혈색소 15.4 g/dl, 헤마토크리트 48.1%, 혈소판 352,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사에서공복혈당이 1,072 mg/dl 로상승되어있었고혈액요소질소 32.3 mg/dl, 크레아티닌 2.03 mg/dl 으로상승되어있었다. 나트륨 136 meq/l, 칼륨 5.2 meq/l, 염소 91 meq/l, 총단백 9.2 g/dl, AST 41 IU/L, ALT 114 IU/L, 총빌리루빈 0.39 mg/dl, 칼슘 10.3 mg/dl, 인 6.7 mg/dl, 요산 11.9 mg/dl, 알칼리인산분해효소 101 IU/L 이었고, 케톤체 (3+), 혈청삼투압은 390 mosm/kg 이었다. 아밀라아제 69 IU/L ( 참고치 : 48~176), 크레아틴인산활성효소 103 IU/L ( 참고치 : 26~200), 락트산탈수소효소 570 IU/L ( 참고치 : 250~450), 당화혈색소는 13.3% 이었다. 소변검사에서포도당 (3+ 이상 ), 케톤체 (2+) 이었다. 동맥혈가스검사는 ph 7.193, pco2 20.7 mm Hg, po 2 112 mmhg, HCO 3-10 mmol/l, SaO 2 97.6%, lactic acid 2.2 mmol/l ( 참고치 : 0.5~1.6) 로대사성산증 Table 1. Clinical flow chart (Case 1.): Weight, Blood glucose, HbA1C, Insuin, Oral hypoglycemic agent, Antipsychotics 6 months before Admission Discharge 1 week 1 month 3 months 5 months Weight (Kg) 92 84 83 76 Fasting blood glucose (mg/dl) 2-hour Postprandial blood glucose (mg/dl) 109 793 90 < 100 < 100 82 87 120 < 120 < 120 131 < 120 HbA1C (%) 12.2 5.0 5.2 Insulin No diabetes history Admission: Continuous insulin infusion Discharge: Lantus 40 U once daily Oral hypoglycemic agent Antipsychotics For 2 years, Paliperidone 6 mg/day, orally Humalog 10 U before a meals Metformin 850 mg twice daily Paliperidone Stopped Lantus 36 U once daily Linagliptin 5 mg once daily Metformin 850 mg twice daily Linagliptin 5 mg once daily Metformin 850 mg twice daily Gliclazide 30 mg twice daily Paliperidone 6 mg/day, orally re-started
소견을보였고, 계산된음이온간격은 35 이상으로증가되어있었다. 심전도소견 : 동율동이었고 ST 분절변화나부정맥소견없었다. 방사선소견 : 흉부 X- 선검사에서특이소견은관찰되지않았다. 어지러움증에대한원인질환감별을위해촬영한뇌단층촬영사진에서는특이소견은없었다. 치료및경과 : 내원후기존투약하던모든약제는중단하였고적극적인수액공급과함께정맥을통한인슐린투여및전해질교정을시작하여소변량은 50~100 cc/hr 로유지되었다. 내원 2 병일에공복혈당이 233 mg/dl 로감소하여지속적인슐린정맥투여중단하고다회인슐린요법으로변경하였고, 혈청생화학검사에서크레아티닌 1.14 mg/dl, 나트륨 144 meq/l, 칼륨 3.8 meq/l, 염소 118 meq/l 혈청삼투압은 329 mosm/kg 이었다. 5 병일에측정한 C-peptide 는공복과식후 2 시간측정에서각각 1.15, 1.29 ng/ml 이었고, anti-islet cell antibody, insulin antibody (4.77%), glutamic acid decarboxylase antibody (0.01 U/mL) 는모두음성이었다. 내원 11 병일에혈당조절양호하여 lantus 아침식전 46 단위, humalog 아침식전 24 단위, 점심식전 24 단위, 저녁식전 14 단위 Table 2. Clinical flow chart (Case 2.) : Weight, Blood glucose, HbA1C, Insuin, Oral hypoglycemic agent, Antipsychotics 피하주사와 metformin 500 mg 하루 2 회유지하여퇴원하였다. 항정신병약제는입원기간중투약중단유지하였고퇴원후정신과외래에서경과에따라재투약여부를결정하기로하였다. 퇴원후정신분열병증상의재발이있으며경구약제에대한낮은순응도를고려하여입원직전까지증상조절이잘되었던 paliperidone 을혈당을관찰하며투약하기로하였고주 1 회 75 mg 근주로감량하여다시시작하였다. 현재까지항정신병약제는용량과약제변경없이유지하고있으며, 정신분열병관련증상은적절히조절되고있다. 퇴원 2 개월후 lantus 아침식전 52 단위, humalog 매식전 8 단위로감량한상태에서시행한혈청생화학검사결과공복혈당 134 mg/dl, 식후 2 시간혈당 120 mg/dl 미만으로식이조절과체중감량격려하며경과에따라지속적인인슐린감량을고려하였다. 그러나환자는이후인슐린투약을하지않았고경구혈당강하제도복용하지않았으며, 생활습관변경역시이루어지지않아퇴원 5 개월후시행한혈청생화학검사에서공복혈당 367 mg/dl, 식후 2 시간혈당 500 mg/dl 이상, 당화혈색소 11.4% 로일시적으로호전되었던혈당이다시악화된소견을보였다. 이후에는 3 주간격으로추적관찰하며, lantus 아침식전 70 단위, humalog 매식전 12 단위 181 3 months before 1 week before Admission Discharge 1 week 2 months 5 months 5 monts + 2 weeks 8 months (re- Admission) 8 months + 1 week Weight (Kg) 99.5 102 97 97.8 96 83 Not Not 97 Not Fasting blood glucose (mg/dl) 100 Not 1072 130 145 134 367 250 221 171 2-hour postprandial blood glucose (mg/dl) Not Not 120 < 120 < 120 131 300 323 169 HbA1c (%) 5.9 13.3 6.8 11.4 12.0 Insulin Oral hypoglycemic agent Antipsychotics No diabetes history For 3 months Paliperidone 100 mg, intramuscular injection Admission: Continuous insulin infusion Discharge: Lantus 46U, once daily Humalog 14-24 U, before meals Metformin 500 mg, twice daily Paliperidone Stopped Lantus 54 U, once daily Humalog 8 U, before meals Metformin 500 mg, twice daily > Poor compliance Lantus 70 U, once daily Humalog 12 U, before meals Pioglitazone 15 mg, once daily > Poor compliance Paliperidone 75 mg intramuscular injection Lantus 40 U, once daily Humalog 20-26 U before meals Metformin 500 mg, once daily
182 까지증량하였으나자가측정한공복혈당 250 mg/dl, 식후 2 시간혈당 300 mg/dl 정도로혈당조절되지않아 8 개월만에다시입원하여치료를받았다. 식이조절에대한교육후혈당이안정되는양상보였으며 lantus 아침식전 40 단위, humalog 매식전 20~26 단위피하주사와 metformin 500 mg 하루 2 회유지하여퇴원하였다. 이때다시측정했던 C-peptide 는공복과식후 2 시간측정에서각각 2.38, 2.80 ng/ml 이었다 (Table 2). 고찰 정신분열병에서항정신병약제는주요치료제로사용되고있고크게 1 세대항정신병약제와 2 세대항정신병약제로구분할수있다. 1 세대항정신병약제는 dopamine D 2 수용체에길항작용으로망상, 환각, 와해된언어나행동과같은양성증상에효과를보인다. 반면에 2 세대항정신병약제 ( 비정형항정신병약제 ) 의경우, dopamine D 2 수용체와 sereotonin 5-HT 2A 수용체둘모두에길항작용을하여양성증상에효과를보이면서동시에정서적둔마, 무감동, 의욕저하와같은음성증상에도치료적효과를보인다. 그리고비정형항정신병약제의 5-HT 2A 수용체에대한높은결합력은 1 세대항정신병약제사용에서문제되었던추체외로증상과지연성운동장애같은부작용들을줄여주었다. 하지만비정형항정신병약제는체중증가와이상지혈증, 고프로락틴혈증, 당뇨병과같은부작용이일어날수있음이알려져약제사용에주의를기울이도록권고되고있다 [1,8,9]. 이러한부작용들은약제의복용에따른비만도의증가와관련이있다고생각되어왔다 [1,2]. 비정형항정신병약제복용에따른식욕증가와체중증가는인슐린저항성을증가시키고내당능저하를일으켜혈당증가와췌장베타세포에서의인슐린분비저하를유발하게된다. 이는비정형항정신병약제복용시에공복혈당증가와당뇨병그리고당뇨병성케톤산증이나타나는기전으로생각되어졌다 [10]. 하지만최근연구는이런체중증가뿐만아니라비정형항정신병약제들의수용체에대한길항작용이대사이상발현에영향을준다고보고하고있다 [2,11]. Nasrallah 는비정형항정신병약제의 serotonin H 1 수용체에대한결합력은체중증가와밀접한관계가있고, serotonin H1, muscarinic M 3 그리고 serotonin 5-HT 2C 수용체에대한결합력은혈당조절그리고당뇨병발병위험과관련이있다고보고하였다 [11]. 또한 dopamine D2 수용체에대한길항작용은인슐린분비를증가시켜비축된인슐린을고갈시키면서한편으로는췌장베타세포에인 슐린분비를억제시키는 D2 유사수용체발현을증가시켜결국혈당변화에따른인슐린분비를억제하여당뇨병발생위험을높일수있다 [12]. Paliperidone 은 9-hydroxyrisperidone 으로비정형항정신병약제의하나인 risperidone 의주요활성대사물이다. Risperidone 의부작용은줄이고치료적효과는높이기위해개발되었으며 2006 년정신분열병의치료약제로미국 FDA 의승인을받았다 [8]. 경구서방형제제가먼저개발되었고비정형항정신병약제의장기복용이필요한정신분열병에서환자의순응도를높이기위해 1 주일또는 1 개월에 1 회근육내주사로투여가가능한약제가개발되어사용되고있다. 투약경로에따른치료효과와부작용의차이는없다고알려져있다 [13]. 비정형항정신병약제와체중증가, 당뇨병발병과같은대사이상사이의관련성에대한기존연구와사례보고에서 paliperidone 은비교적최근개발된약제로연구와보고가많지는않다. 6 주의짧은추적기간동안의 paliperidone 서방형제제의안전성연구에서는위약과비교하였을때 paliperidone 투약후공복혈당, 중성지방, 콜레스테롤수치의유의한변동은없었다 [9]. 체중증가는 paliperidone 6 mg/day, 12 mg/day, 위약복용군에서각각 7%, 18%, 6% 로확인되어 paliperidone 복용용량과관련이있을것으로추정되었고, 이때관찰된체중증가의정도는 1~2 kg 으로보고되었다 [9]. 이어진공개연장연구에서는 507 명이 52 주의 paliperidone 장기복용을마쳤고공개연장연구시작시기와 52 주후를비교하였을때 1.1 kg 의유의한체중증가는있었지만, 공복혈당, 중성지방, 콜레스테롤수치의유의한변동은관찰되지않았다 [14]. 최근에는 paliperidone 을복용한환자군에서체질량지수에따른대사이상의발생빈도를조사한연구가있었고체질량지수가높은환자군에서대사이상의발생빈도가의미있게높다고보고되었다 [15]. 비정형항정신병약제의복용으로유발된당뇨병성케톤산증은드문부작용으로, 지금까지 paliperidone 복용과관련된당뇨병성케톤산증의발병의예는보고가없었다. Paliperidone 이외의다른비정형항정신병약제의경우, 국내에서는 clozapine 1 예, olanzapine 2 예, risperidone 2 예로총 5 예의보고가있었다 [4-7]. 국외에서는 2013 년 Guenette 등이 2011 년 3 월까지보고된증례들을분석한결과, aripiprazole 6 예, clozapine 18 예, olanzapine 29 예, quetiapine 7 예, risperidone 9 예등다양한약제에의해당뇨병성케톤산증이유발될수있는것으로보고하였다 [3]. 이중에서 50 명의환자가당뇨병성케톤산증의급성기치료이후추적관찰이이루어졌고, 각증례별추적관찰기간
은명시되어있지않았지만, 더이상치료가필요없는환자군이 36%, 생활습관교정으로지속적인당뇨조절이필요한환자군이 14%, 그리고경구혈당강하제또는인슐린투약이혈당조절을위해지속적으로필요한환자군이 50% 이었다 [3]. 추적관찰된환자중에서 9 명은기존복용하던비정형항정신병약제복용을지속하였고그중여섯명은혈당조절을위한인슐린또는경구혈당강하제사용을지속하였으며, 3 명은인슐린과경구혈당강하제모두사용을중단하였다 [3]. 증례 1 의경우, 현재 paliperidone 복용을입원전과동일하게유지하고있으나, 인슐린을중단하고경구혈당강하제로적절한혈당조절이이루어지고있어모든약제의중단가능성에대해지속적인추적관찰이필요하겠다. Paliperidone 을사용했던본증례들은다른비정형항정신병약제복용후당뇨병성케톤산증이발생한경우와비교해발병연령과발병시까지의약물복용기간이유사하였다. Guenette 등의보고에따르면, 비정형항정신병약제를복용한사람들중에서당뇨병성케톤산증의발병평균연령은 37.5 세로 20~39 세 (30~39 세가 70%, 20~29 세가 20%) 가대다수를차지하였고당뇨병성케톤산증발병시까지비정형항정신병약제의평균복용기간은 9 개월이었다 (4 일 ~4 년 )[3]. 본증례들은발병당시나이가 37 세, 29 세였고 paliperidone 의투약기간은증례 1 은 2 년, 증례 2 는 3 개월이었다. 본증례들에서당뇨병성케톤산증의발현은당뇨병관련자가항체들의음성결과와낮지만유의한 C-peptide 분비능, 그리고증례 1 환자에서퇴원후인슐린을중단하고경구혈당강하제로만적절한혈당조절이이루어지고있음을고려할때, 제 1 형당뇨병의발병이그원인으로생각되지는않는다. 두증례모두비만과공복혈당장애가있었지만, 당뇨병발병의최초양상이당뇨병성케톤산증으로나타났다는것을고려할때, 전형적인제 2 형당뇨병의발병을당뇨병성케톤산증의발현원인으로생각하기에도타당하지않다. 따라서당뇨병첫진단시에당뇨병성케톤산증으로발현하였지만제 1 형당뇨병의임상적특징과부합되지않는경우에분류되는 Ketosis-pone diabetes mellitus (KPD) 증후군을고려한다면, 두증례모두당뇨병관련자가항체는음성이면서췌장베타세포의인슐린분비능이남아있는 A-ß+ KPD 로분류해볼수있겠다 [16]. Balasubramanyam 등이보고한바에따르면 A-ß+ KPD 는비만, 진단시평균나이 39 세, 당뇨병성케톤산증으로부터회복후 6 개월이내인슐린을중단한경우는 51%, 그리고당뇨병가족력이있는경우는 88% 로보고되었다 [16]. 이는가족력을제외하고는두증례의임상양상과유사한것으로생각된다. 하지만 2013 년 Liu 등은 KPD 와 Ketosis-onset diabetes 를구분하기위한연구를하였고, Ketosis-onset diabetes 가 KPD 에비하여유의하게진단당시더젊은나이, 더높은당화혈색소와공복혈당수치를보여두그룹은임상적으로구분할수있는다른군이다라고주장하였다 [17]. 이와같은연구결과들을바탕으로, 본증례는 KPD 증후군을배제할수없지만, paliperidone 의복용력과다른비정형항정신병약제에서발생한당뇨병성케톤산증과유사한임상경과, 그리고젊은나이, 높은당화혈색소수치등을고려하면, paliperidone 에의한당뇨병성케톤산증의발현으로분석하는것이타당하겠다. 다만, 정신분열병의경우증상조절을위해치료약제의중단이어렵고장기간복용해야하는점이있어당뇨병발생의 2 차적원인감별을위해비정형항정신병약제의투약중단이어려울수있다. 두번째증례환자의경우도과거정신분열병의증상조절과치료순응도문제로결국 paliperidone 을다시선택하였고, 이후당뇨병치료에대한낮은순응도로인하여혈당이다시악화되었다. 이과정에 paliperidone 투여가영향을미쳤는지에대해서는추후약제조절을통해확인해야할것으로생각된다. 비정형항정신병약제를복용하는환자들에서체중증가, 지질이상발생과그에따른당뇨발병의위험도가증가할수있음이알려져있으나, 대사적이상에따른입마름, 식욕저하, 체중변화와같은증상들이비정형항정신병약제를복용함에따른부작용과유사한경우가많아실제임상에서구분하기가쉽지않다. 그러므로비정형항정신병약제를복용하는환자들은주기적인관찰과검사가필요하다. 2004 년발표된미국당뇨병학회와정신병학회의권고안에서는비정형항정신병약제복용전에환자의과거력, 가족력, 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 혈압, 공복혈당과지질이상여부를확인하도록권고하고있다. 복용후 4, 8, 12 주와그이후에는정기외래방문시체중을추적관찰하도록하고, 복용후 12 주에혈압, 공복혈당과지질이상여부를확인하며, 그이후혈압과공복혈당은매년, 지질이상여부는 5 년마다추적관찰하도록권고하고있다 [18]. 그리고최근보고들은앞의권고안에추가로항정신병약제복용 12 주이후부터 1 년이내에는분기별로체중, 공복혈당, 지질이상여부를확인하도록권고하고있다 [19,20]. 비정형항정신병약제와관련된대사이상의보고들과미국당뇨병학회의권고안에서다루었던약물들은 clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone 이었고비교적최근개발된 paliperidone 에관한언급은없었다. 하지만 paliperidone 역시비정형항정신병약제의하나로 183
184 본증례들에서볼수있듯이대사이상을유발할가능성이있으므로약제복용시작시와복용후체중, 공복혈당, 지질상태에대한정기적인추적관찰이필요하겠다. 요약 정신분열병치료에서 1 세대항정신병약제와비교하여치료효과와부작용이개선된비정형항정신병약제의사용은증가하고있다. 하지만비정형항정신병약제를사용한환자들에서체중증가, 당뇨병, 지질이상과같은부작용이보고됨에따라이에대한주의가필요하게되었다. 저자들은최근개발된비정형항정신병약제중의하나인 paliperionde 을투약받은정신분열병환자들중에서당뇨병성케톤산증이발생한 2 예를경험하여문헌고찰과함께보고한다. 다른비정형항정신병약제들과마찬가지로 paliperidone 역시체중, 공복혈당, 지질상태를정기적으로확인하고당뇨병위험요인과건강한생활습관에대한추적관찰과환자교육이필요하겠다. 참고문헌 1. Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003;349:1738-49. 2. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005;19 Suppl 1:1-93. 3. Guenette MD, Hahn M, Cohn TA, Teo C, Remington GJ. Atypical antipsychotics and diabetic ketoacidosis: a review. Psychopharmacology (Berl) 2013;226:1-12. 4. Two cases of diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics. J Korean Diabetes Assoc 2005;29:566-70. 5. Lee IJ, Kim HS, Kang JG, Kim CS, Ihm SH, Yoo HJ, Lee SJ. A case of diabetic ketoacidosis associated with longterm risperidone use. Korean J Med 2009;77:S1212-6. 6. Kim SH, Woo J. A case of diabetic ketoacidosis by olanzapine. J Korean Neuropsychiatr Assoc 2007;46:262-6. 7. Jeon YJ, Lee SH, Jang SN, Kim JH, Hong SH, Cho JH, Kwon HS, Yoon KH, Cha BY, Son HY. Diebetic ketoacidosis in a patient with long-term clozapine therapy. J Korean Endocr Soc 2007;22:376-80. 8. Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Pae CU, Fleischhacker WW. Paliperidone: a review of clinical trial data and clinical implications. Clin Drug Investig 2012;32:497-512. 9. Rodríguez-Martínez A, Quilo CG. Paliperidone extendedrelease: safety and tolerability from a metabolic profile perspective. Clin Drug Investig 2013;33:867-76. 10. Bergman RN, Ader M. Atypical antipsychotics and glucose homeostasis. J Clin Psychiatry 2005;66:504-14. 11. Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Mol Psychiatry 2008;13:27-35. 12. Hahn M, Chintoh A, Giacca A, Xu L, Lam L, Mann S, Fletcher P, Guenette M, Cohn T, Wolever T, Arenovich T, Remington G. Atypical antipsychotics and effects of muscarinic, serotonergic, dopaminergic and histaminergic receptor binding on insulin secretion in vivo: an animal model. Schizophr Res 2011;131:90-5. 13. Markowitz M, Fu DJ, Levitan B, Gopal S, Turkoz I, Alphs L. Long-acting injectable paliperidone palmitate versus oral paliperidone extended release: a comparative analysis from two placebo-controlled relapse prevention studies. Ann Gen Psychiatry 2013;12:22. 14. Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, Kramer M, Lane R, Lim P, Hough D, Palumbo J. Efficacy and safety of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 52- week open-label studies. Int Clin Psychopharmacol 2008;23:343-56. 15. Sliwa JK, Fu DJ, Bossie CA, Turkoz I, Alphs L. Body mass index and metabolic parameters in patients with schizophrenia during long-term treatment with paliperidone palmitate. BMC Psychiatry 2014;14:52. 16. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS, Maldonado M. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocr Rev 2008;29:292-302. 17. Liu B, Yu C, Li Q, Li L. Ketosis-onset diabetes and ketosis-prone diabetes: same or not? Int J Endocrinol 2013;2013:821403. 18. American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004;65:267-72. 19. Hasnain M, Fredrickson SK, Vieweg WV, Pandurangi AK. Metabolic syndrome associated with schizophrenia and atypical antipsychotics. Curr Diab Rep 2010;10:209-16. 20. Hasnain M, Vieweg WV, Fredrickson SK, Beatty-Brooks M, Fernandez A, Pandurangi AK. Clinical monitoring and management of the metabolic syndrome in patients receiving atypical antipsychotic medications. Prim Care Diabetes 2009;3:5-15.