대한내과학회지 : 제 76 권제 3 호 2009 심내막염에동반한반월상사구체신염에서항생제만으로치료된 1 예 한림대학교의과대학 1 내과학교실, 신장연구소, 2 병리학교실, 연세대학교의과대학 3 내과학교실 김진경 1 이영기 1 오숙의 1 조정래 1 노정우 1 남은숙 2 이상학 3 Recovery from crescentic glomerulonephritis with bacterial endocarditis with antibiotics alone Jin Kyung Kim, M.D. 1, Young Ki Lee, M.D. 1, Sook Eui Oh, M.D. 1, Jung Rae Cho, M.D. 1, Jung Woo Noh, M.D. 1, Eun Suk Nam, M.D. 2 and Sang Hak Lee, M.D. 3 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Kidney Research Institute, College of Medicine, Hallym University, Seoul, Korea; Department of 3 Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea A 59-year-old woman presented to our hospital with fever, petechiae, pyuria, gross hematuria, and rapidly progressive glomerulonephritis (GN). She had a history of urinary tract infection. A renal biopsy specimen revealed crescentic GN and an echocardiogram showed a vegetation 3.15 1.73 cm in size on the mitral valve and severe mitral valve regurgitation. Blood cultures grew Enterococcus faecalis. Treatment with antibiotics alone resulted in clinical improvement of the renal function and resolution of the fever. Three months after hospitalization, the echocardiogram showed mild mitral valve regurgitation. This case suggests that crescentic glomerulonephritis associated with even a huge vegetation of infectious endocarditis can be treated with antibiotics alone and result in stable renal function. (Korean J Med 76:358-364, 2009) Key Words: Endocarditis; Glomerulonephritis; Antibiotics 서론감염성심내막염에서는색전증과순환면역복합체형성으로여러장기에합병증을일으킬수있으며, 신장에서도급성신부전이나사구체신염등이동반될수있다 1). 그러나감염성심내막염환자에서반월상병변을보이는급속진행성사구체신염이발생하는경우는매우드물며 2, 3), 이에대한표준치료도확립되지않은상태이다. 신생검에서반월상병변을보이는환자도다른감염성심내막염환자과같이항생제치료를기본으로하지만그예후가불량하여, 스테로이드, 면역억제제를함께사용하거나 4-6) 항생제치료와 더불어혈장교환술을시행하는것으로치료된보고들이있었다 7). 항생제단독치료만으로임상적치유와신기능의호전을보인경우는외국의문헌에서만증례로보고된적이있었다 8, 9). 국내에서감염성심내막염과동반된반월상사구체신염을보고한예는이등 10) 과한등 11) 이발표한 2예로모두항생제치료와함께스테로이드를투여하거나혈장교환술을시행한경우들이었고, 항생제만으로치료를하여신기능을회복한경우는없었다. 저자들은혈청크레아티닌수치가 6.3 mg/dl까지상승하여감염성심내막염에동반된반월상사구체신염을진단하고항생제치료만으로신기능을회복한 1예를경험하여문 Received: 2007. 10. 8 Accepted: 2008. 1. 24 Correspondence to: Jung Woo Noh, M.D. Department of Internal Medicine, Kidney Research Institute, College of Medicine, Hallym University 948-1, Daerim-1 dong, Youngdeungpo-gu, Seoul 150-950, Korea E-mail: jwn8671@unitel.co.kr - 358 -
- Jin Kyung Kim, et al. Recovery from crescentic glomerulonephritis with bacterial endocarditis with antibiotics alone - A B Figure 1. Transthoracic echocardiogram. (A) The parasternal long-axis view showed a 3.15 1.73 cm vegetation on the mitral valve (arrow). (B) After treatment, the parasternal long-axis view showed no vegetation on the mitral valve. A B Figure 2. Crescentic glomerulonephritis induced by infective endocarditis on periodic acid Schiff (PAS) staining and immunofluorescence: (A) Light microscopy showed circumferential and cellular crescent formation with interstitial nephritis (PAS stain, 200), (B) The immunofluorescence study showed C3-and IgM-positive staining in the mesangial area. 헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 여자, 59세주소 : 오한과발열, 전신쇠약감, 육안적혈뇨현병력 : 2주전부터요통이발생하여정형외과병원에서척추협착증으로입원치료를받던중 5일전부터오한과발열, 전신쇠약감, 근육통, 기침이나타나고왼쪽옆구리통증이동반하였다. 소변검사에서농뇨가관찰되어요로감염을 의심하였고, 항생제 (ciprofloxacin) 치료를받았다. 그러나항생제투여에도불구하고혈청크레아티닌이 0.9 mg/dl에서 2.6 mg/dl로증가하고발열이지속되면서육안적혈뇨가동반되어추가적인검사와치료를위해전원되었다. 과거력 : 10년전부터고혈압을진단받고치료중이었음. 가족력 : 특이사항없음. 진찰소견 : 혈압 130/100 mmhg, 맥박수분당 84회, 호흡수분당 24회, 체온 38.0 였다. 의식은명료하였고, 경부임파절은만져지지않았으며결막은창백하였다. 흉부진찰에 - 359 -
- 대한내과학회지 : 제 76 권제 3 호통권제 583 호 2009 - Figure 3. Clinical course. AM/SB, ampicillin/sulbactam; GM, gentamicin. 서심음과호흡음은정상이었으며심잡음은없었다. 복부에서간이나비장은만져지지않았고, 압통과반사압통도없었으며늑골척추각압통도없었다. 양쪽하지에함몰부종과점상출혈소견이관찰되었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서는백혈구 12,700/mm 3, 혈색소 9.5 g/dl, 헤마토크릿 29.1%, 혈소판 143,000/mm 3 이었고, 말초혈액도말검사에서정상적혈구성빈혈이있었다. 전해질검사는나트륨 141 meq/l, 칼륨 5.5 meq/l, 염소 111 meq/l, 총이산화탄소 15.8 meq/l이었다. 생화학검사에서는혈당 89 mg/dl, 혈중요소질소 27 mg/dl, 크레아티닌 3.2 mg/dl, 총단백질 5.2 g/dl, 알부민 2.4 g/dl, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, 총콜레스테롤 109 mg/dl이었다. 또한 AST 33 IU/L, ALT 93 IU/dL, ALP 204 IU/dL, r-gtp 53 IU/dL, LDH 483 IU/L로약간증가되어있었다. 혈청 CRP도 206.5 mg/dl로증가하였고, PT 85%, aptt 30.4초였다. 간염표지자검사는 HBsAg 음성, anti-hbs 음성, anti-hcv 음성이었다. 소변검사는비중 1.010, ph 6.5, 요당 (-), 요단백 (++), 고배율시야에서적혈구는 50개이상, 백혈구는 3~4 개관찰되었고이형적혈구는 20% 이었다. 24시간소변검사에서단백뇨는 3.0 g/day, 크레아티닌청소율은 12.52 ml/min 이었다. 면역혈청검사에서 C 3 66 mg/dl ( 정상범위 : 90~180 mg/dl), C 4 10.1 mg/dl ( 정상범위 : 10~40 mg/dl) 로 C 3 가감소되어있었고, 항류마티스인자는양성이었으나, IgA 155 mg/dl ( 정상범위 : 90~ 450 mg/dl), ASO 69 IU/mL ( 정상범위 : 0~200 mg/dl), 항핵항체음성, 항ds-DNA항체와 ANCA, VDRL, cryoglobulin은모두음성이었다. 응급실에서시행한혈액배양검사에서는 Figure 4. Magnetic resonance imaging showed an acute or subacute right posterior inferior cerebellar artery (PICA) territory infarct with partial hemorrhagic conversion involving the right lateral medulla and right cerebellum (arrow). 3개검체모두에서 Enterococcus faecalis가동정되었다. 방사선소견 : 흉부와복부단순방사선촬영에서는특별한이상소견이보이지않았으나, 신장초음파검사에서는좌우신장의크기가각각 11.5 cm와 12.2 cm로약간커져있었고, 신피질의에코가증가되었으나, 요로폐색이나수신증은없었다. 심초음파검사에서는좌심실이커져있었으나수축기능은정상이었고, 승모판에 3.15 1.73 cm의이동성에코성종괴가관찰되어세균성증식물 (vegetation) 로판단하였다. 또한 grade 4/4의승모판역류가있었다 ( 그림 1). 조직검사소견 : 입원 2일째피부생검과입원 4일째신생검을시행하였다. 하지의점상출혈부위에서시행한피부생검에서는혈관주위로림프구의침착이보였으나혈관염의증거는보이지않았다. 신생검의광학현미경검사에서는모두 13개의사구체가관찰되었고, 이중 7개의사구체에서섬유소성괴사와모세혈관내혈전이동반된세포성반월체병변이확인되었다 ( 그림 2). 신세뇨관에서는다량의적혈구원주와신세뇨관괴사가관찰되었고, 간질조직의부종과출혈, 다형핵백혈구및림프구의침윤도현저하였다. 또한면역형광현미경검사에서사구체모세혈관벽과메산지움에 C 3 와 IgM이과립상으로침착되어있었다. 치료및경과 : 환자는다른의료기관에서입원치료도중발열, 육안적혈뇨, 농뇨, 신기능악화로내원하였고, 감염이 - 360 -
- 김진경외 6 인. 심내막염에의한반월상사구체신염 - Table 1. Rapidly progressive glomerulonephritis with infective endocarditis in Korea Authors Sex/Age Clinical manifestations & diagnosis Blood cultures Treatment Outcome Lee JH et al. 10) M/24 Dyspnea, edema, fever, ventricular septal defect, crescentic GN (crescents 15/15) S. viridans Antibiotics + Prednisolone Chronic renal failure requiring CAPD Han KH et al. 11) F/28 S. sanguis Antibiotics + Cr 2.1 Fever, dyspnea, ventricular septal defect, Plasmapheresis crescentic GN (crescents 10/14) Lee KW et al. 17) M/53 Dyspnea, weakness, diffuse proliferative GN, (crescents 15/51) This case F/59 Fever, weakness, crescentic GN (crescents 7/13) CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis None Antibiotics Death E. faecalis Antibiotics Cr 1.3 나약제에의한급성신부전, 급속진행성사구체신염등을의심하였다. 일단신기능에영향을주지않는 ceftriaxone으로치료를시작하였으나, 발열이지속되고혈청크레아티닌수치가 3.2 mg/dl에서 6.3 mg/dl까지상승하여입원 4일째신생검을시행하였다. 심초음파검사와신생검결과로감염성심내막염에동반한반월상사구체신염으로진단하였고, 입원 4일째혈액배양에서 Enterococcus faecalis가동정되는것으로보고되어항생제를감수성이있는 ampicillin/sulbactam과 gentamicin 으로교체하였다. 입원 10일후추적검사한혈액배양검사에서는균이동정되지않았으며, 입원 11일째에는혈청크레아티닌이 3.3 mg/dl로약간감소하였고, C 3 도 66 mg/dl에서 91 mg/dl로회복되었다. 또한발열도서서히회복되어입원 15일째부터는더이상의발열은없었다 ( 그림 3). 그러나입원 16일째왼쪽경부에통증을호소하였고, 두경부 CT에서는왼쪽경동맥에혈전이관찰되었다. 또한두경부 MRI에서는우측소뇌와연수를침범하는출혈성뇌경색을발견했으나 ( 그림 4) 다른신경학적이상소견은보이지않아추적관찰하였다. 환자는입원 6일째를정점으로혈중크레아티닌수치가감소하여투석치료나혈장교환술, 스테로이드, 면역억제제투여없이항생제치료를지속하였고, 입원 25일째크레아티닌수치는 1.6 mg/dl로감소하였다. 또한심초음파에서승모판의세균성증식물의크기가 0.8 0.4 cm으로현저히줄어들고승모판역류도 grade 2/4 로호전되어승모판치환술은시행하지않았다. Ampicillin/ sulbactam과 gentamicin 은 8주간투여한후에중단하였고, 라미프릴 2.5 mg로혈압조절이되어환자는퇴원하였다. 퇴원 1개월후혈청크레아티닌은 1.3 mg/dl이며현재외래에서경과관찰중인상태이다. 고찰본증례는발열, 육안적혈뇨, 급격한신기능저하로신생검과심초음파를시행한결과감염성심내막염에동반된급속진행성사구체신염으로진단하였으며, 항생제치료만으로신기능과임상증상이호전되었다. 감염성심내막염환자의신장합병증은급성신부전이전체환자의 30% 정도에서발생하며, 사구체신염의발생빈도는약 14% 정도이다 12). 감염성심내막염을일으키는흔한원인균주는 Staphylococcus aureus 32%, Streptococcus viridans 18%, Enterococci 18%, Coagulase-negative staphylococci 11% 등이며 13), 사구체신염이동반되는경우에도다양한균주가보고되고있으나가장많은원인균은 Staphylococci와 Streptococci로알려져있다 4). Enterococci는 native valve에발생하는감염성심내막염의원인균중세번째로많으며 1), 다른감염성심내막염환자에비해병원감염에의한발생과심부전의발생율은높지만, 색전증의발생율이낮고예후가좋은것으로보고되고있다 14). 병원감염에의한감염성심내막염은입원당시는감염성심내막염의증거가없었으나 72시간이후에감염성심내막염이발병하는경우이며 15), 본증례는다른병원에서입원치료도중 5일째부터발열이발생하였기때문에병원감염에의해감염성심내막염이발생하였을가능성이있다. 그러나뇌혈관의혈전증이동반되고심부전은관찰되지않아서 Enterococci에의한감염성심내막염의일반적인특성과는차이가있었다. 또한원인균주의특성과사구체신염발생과의관련성은분명치않으나본증례와같이 Enterococcus faecalis 의해서반월상사구체신염이발생하였다는보고는아직없었다. - 361 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, No. 3, 2009 - 감염성심내막염환자에동반되는사구체신염의신생검소견은대부분연쇄상구균감염후사구체신염이나막증식성사구체신염과유사한세포증식을동반하는미만성사구체신염이관찰된다. 그러나감염성심내막염환자에동반되는사구체신염은연쇄상구균감염후사구체신염과달리항원혈증 (antigenemia) 기간이길어서진단과치료가지연되는경우가많으며, 결과적으로상피세포하그리고내피세포하에서광범위한면역복합체형성과모세혈관벽의비후를가져온다. 그러나반월상사구체병변이동반되는경우는매우드물며 4), 국내에서도감염성심내막염환자에동반되는반월상사구체신염은 2예만이보고되었을뿐이다 10, 11). 앞서발표되었던증례들은모두심실중격결손이있었으며 Streptococcus에의해발생하였으나, 본증례는기저심질환이없었으며 Enterococcus에의해발병하였다. 감염성심내막염에서관찰되는기저심질환은 mitral valve prolapse, 대동맥판막질환, 선천성심질환등이며감염성심내막염환자의약 75% 에서동반된다 16). 이등 17) 이발표한 1예는급속진행성사구체신염의임상양상이나타났으나신생검에서는미만성사구체신염으로진단되었다 ( 표 1). 감염성심내막염에동반되는사구체신염의임상증상은급성사구체신염과유사하며, 혈뇨와단백뇨, 고혈압, 신기능감소등이나타난다. 신증후군의양상으로나타나는경우는드물며, 보체의고전적인경로를활성화시키므로혈청 C 3, C 4 가감소한다. 감염성심내막염에서는항원- 항체복합체가생성되어 C 3, C 4, C 1q 등을활성화시키며이로인해다양한면역복합체가생긴다. 이면역복합체들이사구체에침착되어사구체신염을일으키는것으로알려지고있다 18). 또한치료에반응하는경우순환면역복합체가감소하며, 감소된혈청보체도정상화된다. 본증례에서는면역복합체의혈청농도는측정하지않았으나, 혈청 C 3 는내원당시감소되어있었고, 항생제치료후에신기능회복과함께정상화되었다. 이러한순환면역복합체는약 90% 의환자에서존재하며, 신장뿐만아니라피부병변도일으킨다. 그러나본증례에서나타난피부병변은조직검사에서면역복합체의침착이관찰되지않아서감염성심내막염에서나타나는특징적인피부병변은아닌것으로생각된다. 그리고항류마티스인자, 항핵항체등의자가항체가감염성심내막염환자에서관찰되는경우가있으나면역복합체형성과의관련성은명확하지않다. 본환자에서도항류마티스인자가양성이었다. 감염성심내막염에동반된사구체신염의치료원칙은적절한항생제를투여하는것이며, 항생제에의해감염이조 절되지않을경우에는수술적치료를병행하는것이다. 그러나감염성심내막염에동반한급속진행성사구체신염에서는항생제치료만으로는신기능이회복되지않아말기신부전으로진행하거나사망에이르는경우가적지않다. Montseny 등 19) 의보고에의하면감염과관련되어발생한반월상사구체신염환자 26명중 2명만이정상신기능을회복하였고, 사구체신염이지속된경우가 9명, 신부전이지속된경우가 5명, 말기신부전 4명, 사망 6명으로예후가극히불량하다고하였다. 따라서감염성심내막염에동반한급속진행성사구체신염의표준치료는아직확립되지않은상태이며, 항생제단독치료보다는항생제투여와더불어스테로이드, 면역억제제를사용하거나 4-6, 10) 혈장교환술을함께시행하는방법이 3, 7, 11) 주로시도되고있다. Le Moing 등 6) 은항생제치료에도불구하고신기능이나빠지는경우에스테로이드를 3~6 개월간병용투여하여신기능이회복되었다고보고하였다. 병의기간이오래지속되는경우에는그만큼면역복합체침착이광범위하여항생제치료만으로신기능이회복되기어려울가능성이있으며, 이경우에는스테로이드나면역억제제치료로효과를볼수도있을것으로생각된다. 그러나스테로이드투여는감염성심내막염의치료의일반적인방법이아니며오히려감염이악화될수도있는치명적인위험성이있으며, 궤양, 심혈관계합병증등의발생가능성도있다. 따라서감염성심내막염에동반한급속진행성사구체신염에서스테로이드나면역억제제의사용은반드시득과실을고려하여신중히결정해야한다. 또 Rovzar 등 20) 은신생검에서 50% 이상의사구체에서반월상증식이있었던경우항생제투여, 스테로이드치료와함께혈장교환술을시행하여혈액내면역복합체가감소하고신기능이회복된것으로보고하였다. 이들은신조직검사에서반월상증식이관찰되는사구체의비율이높을수록항생제단독요법만으로는신기능저하를막을수없어서스테로이드치료나혈장교환술이필요하다고주장하였다. 항생제단독치료만으로도임상적치유와신기능의호전을보인경우는외국의문헌에서도증례보고만이되고있다 8, 9). Orfila 등 9) 은 Streptoccoccus mitis에의한감염성심내막염에서반월상사구체신염이발생한환자에서 8주간항생제단독치료를시행하여 8개월후신기능이정상으로회복된것을보고하였으며, 신장조직검사에서 50% 이상의사구체에서반월상증식이있었으나항생제단독요법으로신장에서의면역복합체침착이소실되었다. 본증례에서도반 - 362 -
- Jin Kyung Kim, et al. Recovery from crescentic glomerulonephritis with bacterial endocarditis with antibiotics alone - 월상의비율이 50% 이상이었지만항생제단독요법만으로신기능이회복되었다. 따라서신생검에서전체사구체에서의반월상의비율만으로치료방법을결정하기에는어려울것으로생각된다. 감염성심내막염에동반한급속진행성사구체신염의치료에서어떠한경우에항생제단독치료로효과를기대할수있는지에대해서는아직논란이되고있다. 다만조기진단과치료가예후에좋은영향을미칠것으로생각되며, Enterococci에의한감염성심내막염은다른원인균주보다예후가좋은것으로알려져있어 14), 본증례에서항생제치료만으로신기능과임상증상이호전된것이원인균과관련이있을가능성이있다. 항생제치료이외에스테로이드나혈장교환술과같은치료는혈액내의면역복합체를감소시키는데에는효과적이지만, 감염된판막이나균주가계속남아있는경우면역복합체는지속적으로존재하게된다. 따라서항생제치료로심내막의감염성균주가사라지지않을때에는수술이필요하다. 특히기존의구조적인심질환을가지고있는경우에는균주제거와함께구조적인심질환교정수술이필요하다. 그러나본증례의경우구조적인심질환이없었으며, 항생제치료로심내막의균주가완전히사라지지는않았지만현저히소실되어균주제거수술은시행하지않았다. 감염성심내막염에동반한급속진행성사구체신염의치료에관련한국내보고에서는항생제투여와스테로이드치료를병용하였으나말기신부전으로진행하여복막투석을시행하였고 10), 항생제치료와혈장교환술을시행한경우에는혈청크레아티닌이 2.1 mg/dl까지감소하였으며 11), 항생제단독치료를시행한환자는사망하였다 17). 요약하면본증례는급격한신기능저하와고열로내원하여신생검과심초음파를시행한결과감염성심내막염에동반된급속진행성사구체신염으로진단하였으며, 항생제치료만으로임상증상과신기능, 심초음파소견이모두호전되었다. 중심단어 : 심내막염 ; 사구체신염 ; 항생제 REFERENCES 1) Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. N Engl J Med 345:1318-1330, 2001 2) Neugarten J, Gallo GR, Baldwin DS. Glomerulonephritis in bacterial endocarditis. Am J Kidney Dis 3:371-379, 1984 3) Daimon S, Mizuno Y, Fujii S, Mukai K, Hanakawa H, Otsuki N, Yasuhara S, Saga T, Koni I. Infective endocarditis-induced crescentric glomerulonephritis dramatically improved by plasmapheresis. Am J Kidney Dis 32:309-313, 1998 4) Kannan S, Mattoo TK. Diffuse crescentic glomerulonephritis in bacterial endocarditis. Pediatr Nephrol 16:423-428, 2001 5) Koya D, Shibuya K, Kikkawa R, Haneda M. Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report. BMC Nephrol 5:18, 2004 6) Le Moing V, Lacassin F, Delahousse M, Duval X, Longuet P, Leport C, Vild JL. Use of corticosteroids in glomerulonephritis related to infective endocarditis: three cases and review. Clin Infect Dis 28:1057-1061, 1999 7) Couzi L, Morel D, Deminire C, Merville P. An unusual endocarditis-induced crescentic glomerulonephritis treated by plasmapheresis. Clin Nephrol 62:461-464, 2004 8) Manzoor K, Khan S, Ahmed E, Akhter F, Mubarak M, Naqvi SA, Rizvi AH. Crescentic glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis-antibiotics alone may be sufficient: a case report. J Pak Med Assoc 55:352-354, 2005 9) Orfila C, Lepert JC, Modesto A, Goudable C, Suc JM. Rapidly progressive glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis: efficacy of antibiotic therapy alone. Am J Nephrol 13:218-222, 1993 10) Lee JH, Ma KA, Kim HS, Shin KT, Kim MS, Suh YJ, Lee SJ, Kim SJ, Kim DH, Shin JH, Lee HE. A case of crescentic glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis. Korean J Nephrol 18:820-824, 1999 11) Han KH, Choi SW, Seong IW, Shin YT, Suh KS, Kwon GC, Jeong JO. Rapidly progressive glomerulonephritis associated with infective endocarditis: a dramatically improved case after plasmapheresis. Korean J Med 67:73-77, 2004 12) Conlon PJ, Jefferies F, Krigman HR, Corey GR, Sexton DJ, Abramson MA. Predictors of prognosis and risk of acute renal failure in bacterial endocarditis. Clin Nephrol 49:96-101, 1998 13) Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B, Cabell CH, Abrutyn E, Rubinstein E, Corey GR, Spelman D, Bradley SF, Barsic B, Pappas PA, Anstrom KJ, Wray D, Fortes CQ, Anguera I, Athan E, Jones P, van der Meer JT, Elliott TS, Levine DP, Bayer AS. Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical progress. JAMA 293:3012-3021, 2005 14) McDonald JR, Olaison L, Anderson DJ, Hoen B, Miro JM, Eykyn S, Abrutyn E, Fowler VG Jr, Habib G, Selton-Suty C, Pappas PA, Cabell CH, Corey GR, Marco F, Sexton DJ. Enterococcal endocarditis: 107 cases from the international collaboration on endocarditis merged database. Am J Med 118:759-766, 2005 15) Martin-Davila P, Fortun J, Navas E, Cobo J, Jimenez-Mena M, Moya JL, Moreno S. Nosocomial endocarditis in a tertiary hospital: an increasing trend in native valve cases. Chest - 363 -
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