Exerise Siene ISSN(Online) 2384-544 ORIGINAL ARTICLE 저항성운동이 OLETF 쥐시상하부 Leptin reeptor (O-R), GLUT2 mrna 및골격근 GLUT4 mrna 발현에미치는영향 임은미 1, 박세환 2, 윤진환 2 1 충남대학교스포츠과학과, 2 한남대학교생활체육학과 Effets of Resistne Exerise Trining on Leptin Reeptor (O-R), GLUT2 mrna of the Hypothlmus nd GLUT4 mrna Expression of the Skeletl Musle in OLETF Rts Eun-Mi Lim 1, Se-Hwn Prk 2, Jin-Hwn Yoon 2 1 Deprtment of Sports Siene, Chungnm Ntionl University, Dejeon; 2 Deprtment of Sports Siene, Hnnm University, Dejeon, Kore PURPOSE: The hypothlmus plys entrl role in integrting hormonl nd nutritionl signls from the periphery nd modulting food intke, energy lne. However, oesity nd type 2 dietes use dysfuntion of hypothlmus. This study ws to investigte the effets of 8 weeks resistne exerise trining on leptin reeptor, GLUT2 mrna of the hypothlmus nd skeletl musle GLUT4 mrna expression in OLETF rts. METHODS: Thirty mle OLETF rts were rndomly divided into three groups: LETO (CON, n=1), OLETF (OLETF+CON, n=1), OLETF+resistne exerise (OLETF+EXE, n=1). Exerise group onduted grdul ldder liming exerise 3 dys per week for 8 weeks. RESULTS: The results of this study ws following; In the hypothlmus, leptin reeptor (O-R) nd GLUT2 mrna expression were signifintly inresed in OLETF+EXE group ompred with OLETF group (p<.5). Ativtion of AMPK ws signifintly deresed in OLETF+EXE group ompred to OLETF group (p<.5). GLUT4 mrna expression of skeletl musle ws signifintly inresed in OLETF+EXE group ompred with OLETF group (p<.5), nd HOMA-IR index lso ws signifintly lower in OLETF+EXE group thn OLETF group (p<.5). CONCLUSIONS: These results showed tht 8 weeks resistne exerise trining n improve leptin reeptor mrna expression nd gluose sensing in hypothlmi. Also, these effets my ontriute to energy homeostsis in peripherl suh s skeletl musle. Key words: Resistne exerise, Hypothlmus, Type 2 dietes mellitus, Leptin reeptor (O-R), GLUTs 서론 당뇨병의 9% 이상을차지하는제2형당뇨병은인슐린저항성및만성적고혈당을특징으로하는비만관련대사질환이다. 특히, 고혈당 (hroni hyperglyemi) 은근육, 심장, 간, 뇌등을포함한주요기관의생리적기능저하를초래함으로써다양한합병증발생위험을증가 시킨다 [1]. 이러한이유로, 엄격한혈당관리는제2형당뇨병의병적상태개선및향후합병증발생예방을위한전략으로강조되어왔으며, 균형적인에너지섭취와체중조절은혈당관리를위한우선적과제로여겨지고있다 [2,3]. 시상하부 (hypothlmus) 는식욕중추기관으로서말초에너지항상성유지를위한다양한신호를통합하고전달한다 [4]. 지방조직에서분 Corresponding uthor: Jin-Hwn Yoon Tel +82-42-629-799 Fx +82-42-629-7973 E-mil yoonjh@hnu..kr * 이논문은 216년대한민국교육부와한국연구재단의지원을받아수행된연구임 (NRF-216S1A5B5A792282). Keywords 저항성운동, 시상하부, 제2형당뇨병, 렙틴수용체, GLUTs Reeived 31 Ot 218 Revised 19 Nov 218 Aepted 26 Nov 218 This is n Open Aess rtile distriuted under the terms of the Cretive Commons Attriution Non-Commeril Liense (http://retiveommons.org/lienses/y-n/4./) whih permits unrestrited non-ommeril use, distriution, nd reprodution in ny medium, provided the originl work is properly ited. Copyright 218 Koren Soiety of Exerise Physiology 33
비된렙틴은혈관-뇌장벽 (Blood-Brin-Brrier, BBB) 을통과하여시상하부에존재하는수용체와결합함으로써체내에너지저장상태에관한정보를제공하고, 되먹임기전 (feedk mehnism) 에의해에너지섭취및체중조절에관여한다 [5]. 선행연구에서혈중렙틴농도증가는에너지섭취및비만완화에긍정적인반면에렙틴및렙틴수용체의결핍은과식을유발하고에너지소비를감소시키는것으로보고되었다 [6]. 한편, 렙틴수용체발현이증가된 C57BL/6J mie는고지방식이에도불구하고체중증가가억제되었다는연구결과가보고된바있어 [7], 에너지섭취및체중조절은혈중렙틴농도에의존하기보다는시상하부에서발현되는렙틴수용체의수준에영향을받는것으로짐작된다. 이와더불어, 에너지섭취는시상하부내당수송체 (gluose trnsporters, GLUTs) 발현에따른포도당감지능력에좌우되며, 이는 GLUT2 발현수준에의해매개된다 [8-1]. 시상하부로유입된포도당은 GLUT2에의해감지되고, 이는에너지섭취와소비, 근대사 (musle metolism), 포도당항상성조절에관여하는 denosine monophosph te-dependent kinse (AMPK) 의활성을제어함으로써에너지항상성에긍정적영향을미친다. 시상하부에서 AMPK 활성은체중및식이섭취를증가시키는반면에, AMPK 활성억제는렙틴신호전달을강화시키고체중및식이섭취감소에효과적인것으로보고되었다 [11,12]. 또한, 시상하부렙틴신호체계강화는교감및부교감신경계조절을통해골격근에서당흡수증가, 췌장글루카곤및간글루코스생성등을포함한말초조직당대사에직접적인영향을미치는것으로알려져있다 [13]. 이상과같이, 혈당관리를위한에너지섭취패턴및섭취량은중추 (entrl) 및말초 (peripherl) 시스템의다양한기전에의해조절될수있다. 그러나, 뇌조직은당뇨병에매우취약한것으로알려져있고, 당뇨병에동반된염증및산화스트레스반응증가등과같은부적요인들은세포에존재하는다양한수용체의손실을유도함으로써정상적인뇌기능저하를가져올수있다 [14]. 이를미루어볼때, 식욕중추기관으로써시상하부내렙틴수용체및 GLUT2 발현증가에따른에너지항상성개선은제2형당뇨병의병적진행상태를지연시키는데기여할수있음을유추해볼수있다. 운동은에너지소비증가와더불어에너지섭취를감소시킴으로써체중조절에긍정적영향을가져옴과동시에다양한대사장애관련질병의예방및개선에효과적인전략으로알려져있다. 본연구와관련하여 Bi et l. [15] 과 Ling et l. [16] 의연구에서, 자발적인휠달리기운동이 OLETF 모델의이상식욕항진 (hyperphgi) 과비만완화에효과적이며, 고지방식이로유도된비만모델쥐의시상하부에서렙틴신호개선에긍정적영향을미치는것으로나타났다. 또한 Shpiro et l. [17] 과 Yi et l. [18] 의연구에서는규칙적인운동을통해제2형당뇨모델쥐와노화쥐의랩틴감수성및간조직렙틴수용체활성이증가됨 을확인하였다. 하지만이들선행연구의대부분은유산소성운동에기반한말초조직에서의렙틴수용체발현에초점을두고있다. 최근들어, 중추신경계의병변 (lesion) 과기능저하개선에대한저항성운동의효과성및가능성은일부선행연구에의해제안 [19,2] 되고있으나, 아직까지중추신경계내렙틴수용체및당수송체발현에관한연구는희소한실정이다. 따라서본연구에서는비만및제2형당뇨표현형으로알려진 OLETF rt을대상으로, 시상하부에서렙틴수용체 mrna 수준및포도당감지손상을가정하고, 8주간의저항성운동중재가이들요인에어떠한영향을미치는지규명하고자하였다. 연구방법 1. 실험동물본연구의실험동물은비만및제2형당뇨표현형을지닌 4주령의 Otsuk Long-Evns Tokushim Ftty (OLETF) n =2 모델과대조군 Long-Evns Tokushim Otsuk (LETO) n =1 모델을일본오츠카제약회사 (Osk, Jpn) 로부터분양받았다. 이후, 온도 23 ± 2 C, 상대습도 5 ±1%, 소음 6 d 이하, 암모니아가스 2 ppm 이하, 조명 15-3 Lux, 조명시간 12시간명암주기, 환기횟수 13-15회 / 시간등의환경조건에서일정기간동안사육한후, 2주령을기점으로하여그룹선정을실시하였다. 그룹선정은무작위표본법을이용하여 LETO (n =1), OLETF (n =1), OLETF+EXE (n =1) 로구분하였다. 실험기간동안식이는멸균된일반고형사료 (Purin, Gunpo, Kore 조지방 4.5%, 조단백 2.12%, 섬유소 3.5% 등 ) 를섭취시켰으며, 음수는상수도를여과한후, 자외선유수멸균기를통과시킨물을자유롭게섭취하도록하였다. 또한, 동물실험윤리규정에의거하여동물의고통과불편을최소화하도록노력하였다. 2. 운동방법운동방법은 Lee et l. [21] 의연구에서실시한경사면사다리오르기운동을수정하여 8주간수행하였다. 길이 135 m, 간격 1.5 m의사다리를 8 경사로설치하고꼬리에무게부하를주어경사도를오르는운동을 1일 8회, 주 3회의빈도로총 8주간실시하였다. 1주일간의적응기간동안에는무부하로사다리오르기를수행하였으며, 경사면상부에사료를두어자발적운동을유도하였다. 적응기간종료후쥐의운동량을최대한동일하게유지하기위해각개체별 repetition mximum (1RM) 을측정하였다. 1RM은 1회반복할수있는최대중량을의미하는것으로, 본실험에서는매주운동하루전쥐의꼬리에추를달고 1RM을측정하고무게부하에반영하였다. 34 Eun-Mi Lim, et l. Resistne Exerise Trining Improves Energy Homeostsis in T2DM Rts
3. 혈중변인분석및 HOMA-IR 8주간저항성운동종료후, 12시간공복상태를유지하고 Zoletil 5 R (1 mg/kg, i.p.; Vi Lortories, Crros, Frne) 을이용하여마취한후혈중변인분석을위해심장으로부터혈액을채취하였다. 4 C, 3, rpm에서 2분간원심분리하여혈청을분리한후분석까지 -8 C에보관하였다. 혈당의측정은자동분석기 (INTEGRA 4, Rohe, Germny) 를이용하고, 인슐린농도는 ELISA법 (Merodi Ultrsensitive Rt Insulin ELISA kit, Sweden) 을이용하여측정하였다. Homeostsis model ssessment of insulin resistne (HOMA-IR) = (fsting insulin [μiu/ml] fsting gluose [mg/m)]/22.5) 의공식을이용하여분석하였다 [22]. 4. 시상하부 Leptin reeptor mrna, GLUT-2 mrna 및골격근 GLUT-4 mrna 분석시상하부및비복근으로부터 Trizol R (Invitrogen Corp., CA, USA) 을이용총 RNA (totl RNA) 를분리하고 reverse trnsriptses (RT, Promeg Corp., WI, USA) 를이용하여 DNA를합성하였다. Rel-time PCR은.1 μm의 oligonuleotide primer와 12.5 μl의 2x SYBR Premix Ex Tq (Tkr BIO In., Jpn), 1 μg DNA를사용하여양을 25 μl로맞추어실시하였다. Smrt yler (Cepheid, CA, USA) 를이용하여 PCR을시행하였고, nonspeifi doule-strnded DNA inding dye인 SYBR green I을사용하여방출되는형광을 smrt yler softwre를이용하여분석하였다. Leptin reeptor mrna의 primer는 Forwrd: 5 -TGAAACATTT- GAGCATCTTT-3 ; Reverse: 5 -CGATGCACTGGCTGACAGAA-3, GLUT-2 mrna의 primer는 Forwrd: 5 -TTAGCAACTGGGTCTG- CAAT-3 ; Reverse: 5 -GGTGTAGTCCTACACTCATG-3 이고, GLUT-4 mrna의 primer는 Forwrd: 5 -CCG AAA GAC TCT AAA GCG CCT- 3 ; Reverse: 5 -CGT TTC TCA TCC TTC AGC TCA-3 을이용하였으며, β-tin의 primer는 Forwrd; 5 -ACC AAC TGG GAC CAT ATG GAG AAG A-3 ; Reverse: 5 -TACGAC CAGAGGCATACAGGGACAA-3 을이용하여분석하였다. 5. Western lot AMPK 발현분석을위해시상하부를 lysis uffer (5 mm HEPES, 1 mm EDTA, 1 mm NF, 5 mm N pyrophosphte, 1 mm N Orthovndte, nd 1% Triton t ph 7.4) 로균질화하였다. 균질화된시료를원심분리하고상층액을 BCA Protein Assy Kit를이용하여단백질농도를측정후, SDS-PAGE gel에분주하고전기영동을실시하였다. 이후 gel상의단백질을 1 V에서 1시간동안 nitroellulose memrne 에 trnsfer하였다. Memrne을 5% non-ft milk에서 1시간 loking하고 TBST uffer로세척한후 1:1,으로희석한 1차항체 (AMPK, Cell Signling Tehnology) 와함께 overnight시켰다. 이후 2차항체 (nti-rit IgR) 처리후 ECL detetion regent를이용하여현상하고 Imge J로산출하였다. 6. 자료처리측정된결과들은 SPSS 2. progrm을이용하여각항목에대한평균및표준편차를산출하였다. 그룹간차이는일원분산분석 (one-wy nlysis of vrine; ANOVA) 을이용하였으며, 사후검정은 Dunn의방법을실시하였다. 이때유의수준은.5로설정하였다. 연구결과 1. 시상하부 Leptin reeptor (O-R) mrna 발현 8주간운동중재후시상하부의 Leptin reeptor mrna 발현변화를분석한결과 Fig. 1과같이집단간유의한차이가있는것으로나타났다 (p <.5). 사후검증결과, 시상하부 Leptin reeptor mrna 발현량 15 15 Leptin reeptor mrna (reltived density [%]) 1 5 GLUT2 mrna (reltived density [%]) 1 5 Fig. 1. Comprison of leptin reeptor mrna expression in hypothlmus. LETO, OLETF, OLETF+EXE, Different letters in the sme olumn represent signifintly different mong the groups t p<.5. Fig. 2. Comprison of GLUT2 mrna expression in hypothlmus. LETO, OLETF, OLETF+EXE, Different letters in the sme olumn represent signifintly different mong the groups t p<.5. 임은미외 저항성운동은시상하부기능저하를개선시킨다 35
P-AMPK protein level (fold) Fig. 3. Comprison of AMPK protein expression in hypothlmus. T-AMPK, totl AMPK; P-AMPK, phosphoryltion AMPK. LETO, OLETF, OLETF+EXE, Different letters in the sme olumn represent signifintly different mong the groups t p<.5. GLUT4 mrna (reltived density [%]) P-AMPK T-AMPK 2.5 2. 1.5 1..5 15 1 5 은 OLETF+EXE 그룹이 OLETF 그룹에비하여통계적으로유의하게 높게나타났다. 2. 시상하부 GLUT2 mrna 발현 8 주간의저항성운동후시상하부의 GLUT2 mrna 발현변화는 Fig. 2 와같이집단간유의한차이가있는것으로나타났다 (p <.5). 사 후검증결과, GLUT2 mrna 발현량은 OLETF+EXE 그룹이 OLETF 그룹에비하여통계적으로유의하게높게나타났다. 3. 시상하부 AMPK protein 발현 Fig. 4. Comprison of GLUT4 mrna expression in skeletl musle. LETO, OLETF, OLETF+EXE, Different letters in the sme olumn represent signifintly different mong the groups t p<.5. 8 주간의저항성운동후시상하부 AMPK 발현은 Fig. 3 과같이집 단간유의한차이가있는것으로나타났다 (p <.1). 사후검증결과, HOMA-IR index AMPK 발현은 OLETF+EXE 그룹이 OLETF 그룹에비하여통계적으 로유의하게낮은발현을나타내었다. 4. 골격근의 GLUT4 mrna 발현 8 주간의저항성운동후골격근의 GLUT4 mrna 발현변화는 Fig. 4 와같이집단간유의한차이가나타났다 (p <.5). 사후검증결과, GLUT4 mrna 발현량은 OLETF+EXE 그룹이 OLETF 그룹에비해통 계적으로유의하게높게나타났다. 5. HOMA-IR 8 주간의저항성운동후각집단간 HOMA-IR 지수에대한비교결 과는 Fig. 5 와같이세집단간유의한차이가나타났으며 (p <.1), 사 후검증에서 OLETF+EXE 그룹은 OLETF 그룹에비하여통계적으로 유의하게감소하는것으로나타났다. 논의 시상하부의기능부전 (dysfuntion) 은에너지항상성에부정적영향 을미치고과식, 비만및제 2 형당뇨병을발생시킨다. 본연구에서는비 만및제 2 형당뇨표현형을지닌 OLETF 모델을대상으로규칙적인 8 주 간의저항성운동중재가중추및말초조직에서에너지항상성에관련 된요인들에미치는영향을규명하고자하였다. 본연구결과에서, OLETF 모델은시상하부렙틴수용체및포도당감지인자 GLUT2 의 mrna 발현이감소되고 AMPK 가활성화됨을확인할수있었다. 반 면, 규칙적인 8 주간의저항성운동은시상하부렙틴수용체및 GLUT2 mrna 수준을유의하게증가시키고, AMPK 의활성을억제 하는것으로나타났으며, 또한골격근에서 GLUT4 mrna 수준을증 가시켰다. 2 15 1 5 Fig. 5. Comprison of HOMA-IR index etween the groups. LETO, OLETF, OLETF+EXE, Different letters in the sme olumn represent signifintly different mong the groups t p<.5. 36 Eun-Mi Lim, et l. Resistne Exerise Trining Improves Energy Homeostsis in T2DM Rts
렙틴은지방조직에의해생성되는호르몬으로식욕, 체중, 신경내분비및혈당을포함하는다양한생리적과정에관여하며, 렙틴의생리적작용은중추신경계뉴런에의해발현되는렙틴수용체와의결합을통해나타난다 [23]. 이처럼, 렙틴분비로유도되는다양한생리적기능이 trget 조직수용체와의결합을통해작용함을감안할때, 시상하부내렙틴수용체의발현양상은에너지항상성에중요한요인이라할수있다. 선행연구에서, 혈중렙틴농도가높은비만인은시상하부, 지방조직및간에서렙틴수용체가하향조절 (downregultion) 되는것으로보고된바있으며, 이는말초조직렙틴저항성을발생시키고지질축적을촉진시킨다 [24,25]. 반면, 규칙적인운동은비만개선과비만관련 omoridities의위험을감소시키기위한중요한비약리적중재로써오랫동안권장되어왔다. 이를반영하듯일부선행연구결과들은규칙적인운동중재가비만모델의시상하부에서손상된렙틴신호전달개선을통해에너지소비증가뿐만아니라식욕을억제함으로써비만개선에기여할수있음을보고하였다 [26,27]. 이러한관점에서볼때, 운동을통한비만상태의개선은비만에의해야기되는제2형당뇨병의예방및개선에도긍정적효과를불러일으킬수있다. 본연구에서 8주간의저항성운동그룹은비운동그룹과비교하여시상하부내렙틴수용체 mrna 수준이유의하게증가되는것으로나타났다. 이와관련한연구에서렙틴수용체결합이있는 f/f rt에 LR 유전자를과발현시킴으로써렙틴신호를증가시켰을때체중감소가유도되었다는연구결과 [28] 와, 렙틴저항성을가진모델을대상으로규칙적인유산소운동중재가시상하부및말초조직에서렙틴수용체의발현을증가시키고 JAK/STAT3 신호전달경로의변화를유도하였다는선행연구 [29,3] 가보고되고있다. 뇌조직에서 GLUT2는췌장 β-세포와유사하게혈중포도당농도의변화를감지하는필수적인요인으로, 중추신경계에서포도당항상성및음식섭취를조절하는중추포도당감지시스템에관여한다 [31,32]. 선행연구에따르면, 시상하부 GLUT2 발현은포도당감지에의한식이행동을조절하는주요매개체로, 이들의발현감소는체중증가및과잉에너지섭취와패턴에관여하는것으로보고되었다. GLUT2-/- mie는공복-섭식이행기 (fsting-feeding trnsition) 에에너지섭취가증가하며, 뇌실내투여된포도당에반응하는식욕억제및식욕증진신경펩티드발현을변화시키는것으로나타났다 [33]. 시상하부영역에서 GLUT2 발현감소에따른포도당감지능력저하는 AMPK 활성에도영향을미칠수있다. Prk et l. [34] 은당뇨쥐에서만성적시상하부 AMPK 활성은에너지섭취증가로인해에너지대사및포도당항상성의손상을초래한다고하였다. 본연구에서비운동그룹은시상하부 GLUT2 mrna 수준이감소되고 AMPK 발현이증가하는것으로나타난반면에규칙적인저항성운동중재가이러한요인들의발현을긍정적으로변화시킴을확인할수있었다. 운동은독특한형태로써중 추신경계기능저하에따른생리적반응을완화시킬수있는효율적인전략 [35] 일뿐만아니라, 12주간의자발적휠달리기운동이 C57BL6 비만모델의시상하부기능개선에긍정적기여를할수있음이보고되고있다 [36]. 이와함께 Motini et l. [37] 은 2주동안중강도지속달리기와고강도인터벌운동을실시한결과, 운동유형과강도에관계없이장 (intestinl) 에서 GLUT2 발현이대조군에비하여유의한차이를보이며증가됨을보고하였다. 또한, 시상하부영역에서렙틴과그수용체결합에의한신호체계강화는말초조직포도당과인슐린항상성을조절할수있다. 골격근은가장비대한조직이며포도당처리 (gluose disposl) 를위한주요영역으로서, 골격근에서의당흡수증가에따른혈당조절은전신인슐린저항성개선및에너지대사에지대한영향을미친다. 선행연구에따르면, 골격근포도당섭취에대한렙틴의효과는 VMH와 ARC 영역에서의 O-R 활성화에의존되는것으로보고되고있다 [38]. 골격근에서포도당흡수에관여하는대표적인인자 GLUT4 protein 및 mrna 발현은운동에의해긍정적으로조절될수있다. 운동은골격근 GLUT4 발현을증가시키는데가장효율적인자극으로써, 인슐린작용과포도당처리를개선시키는데상당한기여를할수있다 [39]. Cunh et l. [4] 은인슐린저항성모델쥐를대상으로 8주동안의강도별수영운동을실시한결과, 고강도운동그룹에서 GLUT4 발현량및혈당개선에유의한효과를확인하였고, Kim et l. [41] 은비만쥐를대상으로 8주간의저항성사다리운동은골격근 GLUT4 수준을증가시키고인슐린저항성개선에기여할수있다고보고하였다. 본연구에서도 8주간의저항성운동그룹에서 GLUT4 mrna 수준이비운동그룹에비하여유의하게증가되는것으로나타났으며, 이와더불어인슐린저항성측정변인 HOMA-IR 지수를분석한결과, 운동그룹에서유의한감소가나타났다. 결론 종합해보면, 비만및제2형당뇨병상태에서규칙적인저항성운동중재는시상하부내렙틴수용체발현및포도당감지능력향상을위한효과적인전략이될수있으며, 이로인해향상된신호체계는말초조직의포도당항상성개선에도기여할수있을것으로생각된다. REFERENCES 1. Mlin SK, Kshyp SR. Type 2 dietes tretment in the ptient with oesity. Endorinol Met Clin North Am. 216;45(3):553-64. 2. Leitner DR, Fruhek G, Yumuk V, Shindler K, Mii D, et l. Oesity nd type 2 dietes: two diseses with need for omined tret- 임은미외 저항성운동은시상하부기능저하를개선시킨다 37
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