종 설 J Kor Sleep Soc / Volume 1 / June, 2006 한림대학교의과대학성심병원신경과학교실 Pharmacologic Treatments of Min Kyung Chu, M.D. Department of Neurology, Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine Characterized by disorders of initiating or maintaining sleep, or nonrestorative sleep, insomnia is a prevalent condition that can coexist with psychiatric and medical illness and cause significant impairment of social and occupational functioning. Nonpharmacologic intervention in the treatment of insomnia includes behavioral and cognitive technique. Pharmacologic treatment should be considered for insomnia when the patient is significantly distressed by the presence of disturbed sleep or sleep disturbance is deleterious to the patient. Pharmacologic options include benzodiazepine receptor agonists, sedating antidepressants, antihistamines. The hypnotic drugs for insomnia should be carefully chosen, considering the characteristics of drugs and patients. The dose and treatment regimen for drug should be carefully and specifically prescribed and monitored by the physician. Key Words :, Pharmacologic treatment 불면증은수면에장애가있어주간에기능이떨어지는상태를말한다. 수면장애는수면에들기힘들거나, 수면의유지가곤란하거나일찍수면에서깨어적절한수면의회복기능이되지않는상태다. 1 수면장애가있으면수면으로인한적절한회복이안되어주간피로, 정신적인혼돈, 과민등의증상이나타난다. 2 인구집단을대상으로한역학적조사에서전체인구의 30-35% 에서일시적으로또는때때로수면장애가있으며, 여성이나노인에서는그비율이더높다고보고되었다. 2,3 수면장애가있는환자의 25% 에서그리고전체인구의 10% 에서피로, 과민, 집중력감소등의 만성불면증과동반된증상이나타나며생산성의감소및의료비용의증대등으로미국에서는불면증으로인해비용이연간 1000 억달러이상으로추산되고있다. 4 불면증은흔한질병임에도불구하고적절한진단과치료가되지못하고있는실정이다. 불면증의적절한평가를위해서는개인의질병병력, 심리적인평가, 약물투여상태, 수면및각성의유형, 수면질환의가족력등이같이파악되어야한다. 불면증의치료에는약물치료와비약물적인치료가있다. 3,5 본논문에서는에대해살펴보고자한다. * Address of correspondence Min Kyung Chu, M.D. Department of Neurology, Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, #896 Pyungchon-dong, Dongan-gu, Anyang, 431-070, Korea Tel: +82-31-380-3744 Fax: +82-31-381-4659 E-mail: chumk@hallym.ac.kr I. 불면증의분류불면증은기간에따라일시적불면증 (transient insomnia), 단기불면증(short-term insomnia), 만성불면증 (chronic insomnia) 로구분될수있다. 일시적불면증은 Vol.3, No.1 / June, 2006 45
Table 1. Causes of chronic insomnia on time of presentation type Sleep onset Sleep maintenance Early awakening 1-6 일간지속되는불면증으로시간대의변화(jet lag), 직장, 가사또는대인관계에의한스트레스등에의해흔히나타난다. 시간대의변화에적응하거나, 스트레스로부터회복하면일시적불면증은호전된다. 단기불면증은 1-3 주간지속되는수면장애이다. 실직, 이별, 이혼과같은삶의변화또는건강염려등이단기불면증의흔한원인이다. 만성불면증은 4 주이상, 수개월에서수년이상지속되어만성불면증환자에게상당한고통을주고때때로상당한장애를유발한다. 4-6 만성불면증은의학적또는정신과적인질병, 약물의과용, 행동학적또는환경적요인, 폐쇄성수면무호흡과같은수면질환등의원인에의해흔히다인성 (multifactorial) 으로나타난다 (Table 1). 7,8 II. Causes 불면증의치료 Learned or conditioned activation (psychophysiologic) Anxiety, including situational, panic disorder Depressive disorders, including major depression Delayed sleep phase syndrome Restless leg syndrome Upper airway resistance Substances, such as caffeine, decongestant Excessive time in bed Major depression, dysthymia or bipolar disorder Sleep disorder such as OASA, UARS Medical ill ness, particularly associated with pain Major depression Advanced sleep phase syndrome Learned or conditioned activation (psychophysiologic) Abbreviations: OSAS, obstructive sleep apnea syndrome; UARS, upper air way resistance syndrome. 많은불면증환자들은수면에들기어려움을호소하며, 비약물적치료모두수면에드는데초점이맞추어왔다. 그러나고령의환자에서나정신과적인또는내과적인질환이동반된경우에는수면의유지도불면증치료에중요한요소가될수있다. 9,10 많은불면증환자들이약물치료뿐만아니라비약물적치료에의해서도도움을받을수있다. 약물치료와비약물적치료는독립적으로시행하는것이아니며필요한경우같이시행하며특히만성적이며치료에잘반응하지않는불면증의치료에효과적이다. 11 불면증의비약물적치료에는수면위생, 교육, 이완요법, 자극물질의조절, 수면제한등과같은행동요법과인지요법이있다. 불면증에대한행동요법과인지요법은부작용이적으며대개 6-24 개월간효과가지속된다. 12 그러나비용이비교적고가이며치료인력의확보, 환자에대한동기부여, 고령에서의효과감소등의문제가있다. 비약물적치료는약물치료와비교했을때 2-4주간의단기간사용시에는약물치료와인지행동치료 (cognitive behavioral therapy) 는수면잠복기, 전체수면기간, 수면의질, 수면중의각성등에서동등한효과를나타낸다고보고되었다. 13 1. 1984 년에발표된미국국립정신질환연구소(National Institute of Mental Health) 의합의성명(consensus statement) 에따르면수면의향상을위한약물은최소유효용량으로필요한가장짧은기간에만사용해야한다. 14 일시적불면증또는단기불면증에약물치료는적절한치료방법으로주간의불안장애를완화가필요없는경우에는단기또는중등도의작용기간을가진약물을사용하며주간불안장애가있는경우에는장기작용제가적합하다. 만성불면증에약물치료가적절한가에대한논란은지속되고있으며현재까지합의성명된것으로는 1달이내의단기간의치료에는사용가능하다는정도이다. 그러나만성불면증은내과적, 정신과적질환또는행동학적인원인에의한하나의증상이며원인의완화에의해호전될수있으므로, 수면제(hypnotics) 는첫번째로고려되는치료법이되어서는안된다. 15 그러나만성는즉각적인증상의호전이필요한경우, 인지요법이나행동요법만으로는충분한효과가없는경우, 수면장애자체가현저한장애를유발하는경우에는약물치료가사용된다. 16 최근에는만성불면증과이해가향상되고수면약물의지속적인발달로많은연구자들이 1984년도의미국국립정신질환연구소의합의성명에대해다시고려하기시작하였다. 소수지만상당수의만성불면증환자에서는내과적, 정신과적또는행동학적인이상이없으며, 동반된질환이존재하더라도수면장애자체가질병의전체상태에큰영향을미치는경우가있다. 즉, 불면증은우울증의중요위험인자이며, 수면상태의호전된경우에는보다빠른항우울제약물효과가나타나며자살율저하와도밀접하게관련되어있다. 17 그리고만성불면증에서원인질환이완화된이후에도 46 수면
Table 2. Characteristics of benzodiazepine receptor agonists for insomnia Medication Daily dosage Speed of action Length of action Carry-over sedation Benzodiazepine Estazolam Flunazepam Quazepam Tempazepam Triazolam Non-benzodiazepine Zolpidem Zaleplon Eszopiclone 1-2 mg 15-30 mg 7.5-15 mg 7.5-30 mg 0.125-0.25 mg 5-10 mg 5-10 mg 1-3 mg Fairly rapid Fairly rapid Slower 12-20 hours 40-120 hours 30-80 hours 10-14 hours 2-5 hours 2.5-6 hours 1-4 hours 6-7 hours Significant Significant to mild to mild Mild Daytime problem Moderate Moderate Moderate 불면증이항상현저히호전되는것은아니라는증례들이보고되고있다. 18 아울러최근에는더욱안전하고특이적으로작용하는벤조다이아제핀수용체작용제 (benzodiazepine receptor agonists, BzRAs) 가개발되고있다. 현재로서는공통적으로합의선언은없으나많은연구자들이비벤조다이아제핀계 BzRAs는용량의증가가없는한에는만성불면증환자에서효과적인장기적인치료를위해사용에제한을가할필요는없다는데동의하고있다. 이상적인수면제는빨리흡수되고, 수면유도가빠르며, 적절한작용시간을가지며, 수면의구조를보존하고원하지않는약물의부작용이나약물간의상호작용이없어야한다. 19 아울러주간에는잔여효과가나타나지않아야하고, 기억력장애가없어야하며, 호흡억제를유발하지않아야한다. 또약물에대한내성, 의존성또는반동성의불면증이나타나지않아야한다. 수면을유도하기위한약물로는 BzRAs인벤조다이아핀계수면제와비벤조다이아제핀계수면제가있고, 이외에도항우울제, 항히스타민제, 기타생약제제등이있다. 현재사용되는벤조다이핀계와비벤조다이제핀계수면제는 gamma-aminobutyric acid type A(GABAA) 수용체에작용하여 GABA 의활성도를증가시켜효과를나타낸다. GABA는중추신경계의주요억제신경전달물질로써수면의유도와유지에핵심적인역할을한다.GABA 수용체는 α, β 그리고 γ소단위(subunit) 로구성되며오중합체(pen- tamer) 를구성한다. GABA 수용체에 GABA나 GABA 작용제가결합하면염소이온이신경세포내부로유입되며이에따라세포의활동전위(action potential) 의과분극(hyper- polarization) 을유발하여억제효과를나타낸다. 20 소실반감기(elimination half life) 에따라수면제는 1) zaleplon과같이소실반감기가 1시간정도인초단기작용제 (ultrashort-acting agent) 2) trizolam, zolpidem, eszopiclone과같이소실반감기가 2.5-6시간인단기작용제 ( short-acting agent) 3) escazolam, tempazepam과같이소실반감기가 9-24 시간인중간기간작용제(intermediate- acting agent), 4) 소실반감기가 24시간이상인 flurazepam, diazepam 과같은장기작용제(long-acting agent) 로구분할수있다. 16,21 이러한각약물의특성은수면의특정문제에대해적절한약물의선택하는기준이될수있다. 수면에드는데곤란을겪는환자에서는빨리작용이나타나며(rapid onset of action) 소실반감기가짧은약물이적절한선택이될것이며수면기간중자주깨어수면의유지에곤란이있는환자에서는다음날잔여효과가나타나지않는한에서반감기가긴약물이적절하다 (Table 2). 1) 벤조다이아제핀계약물 벤조다이아제핀계약물은 GABA A 수용체의 α-와 γ- 소단위의표면에작용하며벤조다이아제핀계의약물의특성은 GABA A 수용체소단위의특성에따라결정된다. α1- 수용체는진정효과에관여하며 α2-수용체는불안해소 (anxiolysis) 효과가있으며 α3-수용체와 α5-수용체는항경련효과와실조증유발에작용한다. 근육이완작용은 α2-수용체와 α4- 수용체가관여한다. α1-수용체는과거의 benzodiazepine 1 수용체에해당하며 α2-, α3-, 22 α5- 수용체는 benzodiazepine 2 수용체에해당한다. 미국 FDA에서수면제로허가받은벤조다이아제핀계약물은estazolam, flunazepam, quazepam, temazepam, triazolam 등이있다. 22개의약물연구의메타분석 (meta-analysis) 에따르면 14일이내의단기간벤조다이 Vol.3, No.1 / June, 2006 47
아제핀계약물의사용은수면잠복기와수면중의각성을감소시키고, 전체수면기간을증가시키며수면의질의향상이관찰되었다. 15 그러나만성불면증에서수면제의장기간사용은아직충분한자료가수집되지못해결론을내리지못하고있는실정이다. 벤조다이아제핀계약물의부작용으로는수면구조의변화, 내성발생, 다음날잔여효과(next- day residual effect), 인지기능및정신운동활동의장애, 전향기억상실증(anterograde amnesia), 반동불면증(re- bound amnesia) 등이있다. 23 다음날잔여효과는장기작용제의흔한부작용이며두통, 어지럼증, 각성도의저하등이나타난다. 장기간벤조다이아제핀계약물을사용하는경우에는생리적의존이나타난다. 벤조다이아제핀계약물의금단증상을줄이기위해서는감량시에급격히중단하기말고서서히용량을줄여야한다. 벤조다이아제핀계약물의존은고용량사용,4 개월이상매일사용, 고령, 현재또는과거의진정/ 수면제사용경력, 단기작용제사용시에잘나타난다. 24 모든벤조다이아제핀계약물은남용될수있으며에탄올과상승작용을일으킨다. 그러나에탄올등과같은중추신경계억제제와같이투여하지않는한치명적인경우는드물며비교적안전한약물이다. 벤조다이아제핀계수면제는불면증의치료에단기간(7-14 일) 사용할수있으나고령이나과거에약물남용의병력이있는환자에서는주의해서사용해야한다. 2) 비벤조다이아제핀계약물 최근에개발된 zolpidem, zaleplon, eszopiclone GABA를통하여억제효과가나타나고수면효과가나타난다. 그러나기존의벤조다이아제핀계약물과는약리학적인특성, 수용체특이성차이에서차이가난다. 25 Zolpidem 은불면증의단기간치료에사용할수있으며작용이빨리나타나며(rapid onset of action) 소실반감기는약 2.5 시간으로비교적짧은약물이다. GABAA 수용체의 α1-수용체에친화도가크나 α2-수용체와 α3-수용체에는벤조다이아제핀에비해현저히친화도가떨어진다. 성인에서는 10mg, 간기능에이상이있거나노인에서는 5mg 용량이권장된다. Zolpidem은수면잠복기를감소시키며전체수면시간을증가시키나수면중의각성에는차이가없었다. 부작용으로는졸림(2%), 어지럼증(1%), 두통 (0.5%), 설사(1%) 등이있다. 26 장기간사용시에는내성이발생하는데첫 1-2주에비해 8주간사용후에는수면잠복기의감소및수면중의각성이대조군과차이가없었다. 투 은 여후 3 시간이상혈중농도가지속되는서방정(extended- release) 형태도개발되어미국에서는수면의개시및유지의장애가있는불면증에서사용되고있다. Zaleplon 은작용시작시간이매우빠르며소실반감기또한1시간으로매우짧아기상예상4시간전까지투여가가능하다. 수면의개시에장애가있을때사용할수있으며 zolpidem과유사하게 α1-수용체에친화도가크나 α2-수 용체와 α3- 수용체에는현저히친화도가떨어진다. 한국에서는아직시판되지않은상태이다. 수면잠복기를감소시키나전체수면시간이나수면중의각성에는효과가없다. 27 Eszopiclone은진정수면제이며 α1-수용체에대한친화도는벤조다이아제핀계약물과유사하나다른 α-수용체의소단위에대한특이도와친화도는 zolpidem과 zapleon 의중간정도이다. 배설반감기는 6시간정도로수면개시및수면의유지에장애가있는경우에사용할수있다. 부작으로는두통, 미각의변화, 졸림, 어지럼증, 입마름, 소화불량, 오심등이있다. 아직한국에서는시판되지않은상태다. 28 3) 항우울제 삼환제항우울제, 트라조돈및세로토닌-노어에피네프린재흡수억제제 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI) 인미르타자핀(mirtazapine) 과같이진전작용이있는항우울제가불면증의치료를위해사용되고있다. 특히트라조돈은미국에서수면을위해가장널리사용되는약물이다. 29 항우울제가불면증의치료에널리사용되는이유로는 1) 항우울제가 BzRAs 보다안전할것같은인상이있으며,2)BzRAs보다약물의존성이덜발생할것으로인식되며 3) 항우울제는투여기간의제한이없고 4) 불면증에는흔히우울증이동반된다는시각등에의한다고생각된다 (Table 3). 진정작용을가지는항우울제는다양하며그진정작용기전역시다양하다. 트라조돈은 5-HT 2A,5-HT 2C,a1-adrenergic 수용체에작용하고 5-HT의재흡수를억제하여약리효과가나타난다. 30 아미트립틸린은노어에피네프린과 5-HT 의재흡수를억제하며아세틸콜린의작용을억제한다. 31 미르타자핀은 a1-adrenergic 수용체, 5-HT 2A, 5- HT 2C, 5-HT 3 수용체,type1히스타민수용체에길항적으로작용한다. 32 아미트립틸린과미르타자핀의진정효과는항히스타민작용에의한것으로생각되나트라조돈은다른기전으로진정효과가나타난다고생각되고있다. 48 수면
Table 3. Commonly used drugs for insomnia in 2002. Drug Rank FDA indication(s) Projected number of Occurrence (Million)* Trazodone Zolpidem Amitripotyline Mirtazapine Tempazepam Quetiapine Zaleplon Clonaezam Hydroxyzine Alprazolam Lorazepam Olanzapine Flunazepam Doxepin Cyclobezaprine Diphenyhydramine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Schizophrenia Seizure and panic disorder Anxiety, pruritus Anxiety and panic disorder Anxiety Schizophrenia Muscle spasm Allergy, motion sickness, parkinsonism * These 16 drugs were identified in the 2002 Physicians and Diagnosis Audit (Verispan, Yardley, PA) as having the highest projected number of occurrences of side effects associated with the desire of hypnotic, promote sleep, ' or sedate night. 2.73 2.074 0.774 0.662 0.558 0.459 0.405 0.394 0.293 0.287 0.277 0.216 0.205 0.199 0.195 0.195 트라조돈은우울증이없는일차불면증환자에투여했을때전체수면시간에는증가시키고수면의질을향상시키며수면중의각성을감소시킨다. 33 아미트립틸린과미르타자핀이일차불면증치료에서흔히사용되고있지만, 현재까지는우울증이동반되지않은일차불면증에서약물의효과에대한체계적인보고는없는실정이다. 우울증이동반된불면증환자에서미르타자핀의투여는전체수면시간의증가, 수면잠복기의감소가보고되었다. 아미트립틸린을포함한삼환계항우울제는 SSRI와같은항우울제에비해부작용이흔하다. 그러나보고된부작용이대개우울증이동반된환자에서관찰된것이며용량이수면및진정효과를위해서사용하는용량은우울증시의용량에비해현저히적으므로바로적용하기어렵다. 그러나안정성측면에서는일반적으로 BzRAs에비해안전영역이더좁다. 삼환계항우울제의흔한부작용으로는어지럼증, 입마름, 두통, 오심등이있다. 34 트라조돈은삼환계항우울제에비해부작용이적으나기립성저혈압, 허약감등이흔하며드물지만심각한부작용으로는심장흥분전도이상(cardiac conduction abnormalities) 이나타나므로심장질환이있는경우에주의해서사용해야한다. 35 4) 기타약물 올란자핀(olanzapine), 콰티아핀(quetiapine) 과같은항정신병제,36 하이드록시진(hydroxyzine), 다이페니하 이드라민(diphenyhydramine) 과같은항히스타민제, 37 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine) 과같은근육이완제가불면증에사용될수있다. 15 전체불면증환자중다른질환이없이일차불면증이이러한약물을사용하는정도는알려져있지않으며각약물의진정, 수면효과에대해서도정확히평가되고있지못하는실정이다. 올란자핀과콰티아핀은 type 1 히스타민수용체와 5-HT 2C 수용체에대한길항작용이진정, 수면작용에관여한다고생각된다. 그러나이러한약물들의작용에다양한신경전달물질 (adrenergic, serotonergic, dopaminergic, muscarnic) 이관여하며대사효소계의유도및약물상호작용이있으므로일차불면증의치료에사용하는데적합하지못하다. 올란자핀은투여후최고농도에이르는시간이수시간이상걸리며작용시간이 20-50 시간이며 38 콰티아핀은소실반감기가 6시간으로일차불면증의치료약물로적절하지못하다. 39 2. 불면증약물치료시에고려해야할사항 만성는즉각적인증상의호전이필요한경우, 인지요법이나행동요법만으로는충분한효과가없는경우, 수면장애자체가현저한장애나전체의건강상태를악화시킬때사용된다. 대부분의환자에서는 BzRAs 가권장되며약물남용의문제가있거나 BzRAs에반응하지않는경우에는진정효과가있는항우울제나다른약물을고려할수있다. 약물의선택은환자의나이, 동반된질환, Vol.3, No.1 / June, 2006 49
불면증의특성에따라적절한약물을선택하여야한다. 약물의용량및치료방침역시세밀하게결정되어야하며수면제처방시에는반드시정해진용량과횟수에따라투여하여야한다. 임상적으로효과가있는가장적은양부터투여하기시작해야하며치료시작일정기간(3-5 일) 후에약효를평가하고이에따라용량을조절해야한다. 약물투여초기에는약효를정확하게알기어렵고약물반응에변동이심하므로환자스스로용량을조절하지않도록해야한다. 특정용량의약물의효과와내약성(tolerability) 을알기위해는일정한용량을투여해야하며담당의사는환자의수면상태와주간활동에대해치료전과비교하여세심히확인해야한다. 수면일기는치료전후의수면의상태를평가에도움이될수있다. 일정한용량에대해약물의효과와내약성이결정되면매일밤투여이외에간헐적인투여나필요시에투여할수있다. 환자가수면제가필요하다고느낄때간헐적으로투여하는방법은수면제없이는잠을잘수없다는생각을더강하게할수있다. 그러나어떤환자들은간헐적인수면제의투여에보다더만족할수있다. 간헐적인수면제의투여가만성적으로약물을투여하는환자에서약물내성의발생을줄이는의도가있다. 그러나현재까지는적절히진단되고치료되는만성불면증에서간헐적인수면제의투여가매일일정량을투여할경우보다약물내성의발생, 육체적또는행동적의존성등의부작용을더유발한다는증거는없다. 15 만성통증이나우울증환자중만성적인수면장애의위험이더높으며수면장애는동반된질환의악화를초래할수있다. 우울증, 만성통증이동반된불면증치료시에는수면무호흡, 하지불안증후군과같은다른수면질환도감별해야한다. 불면증의정확한진단과적절한치료는동반된질환을호전시키며아울러동반질환의호전으로불면증의호전도기대할수있다. 그러나많은항우울제들이렘수면의지연, 렘수면시간감소, 서파수면의증가등수면구조의변화를유발하므로약물사용에주의해야한다. 40 수면무호흡, 약물남용, 간질환이동반된경우에는불면증치료에서수면제사용이제한된다. 진정효과가있는모든약물은수면으로부터의각성을억제하여수면무호흡을악화시킬수있다.BzRAs 를포함한다른진정, 수면약물들은비록그위험이낮으나의존성을유발할수있으므로알코올중독이나약물남용의병력이있는경우에는약물이잘통제될수있는상태에서투여해야한다. 수면제와함께알코홀을투여하는경우에는수면제의안전역 (safety margin) 이감소하게되므로증등도이상으로알코홀을섭취하는사람에서는주의해야한다. 대부분의수면제는간에서대사되므로간질환이있는경우에는투여용량을감소하거나간으로대사되지않는약물을선택하여야한다. 대부분의불면증치료에사용하는약물들이기형발생의위험이있으므로임신중이거나임신위험이있는경우는불면증의치료에약물치료는금기이다. 모든수면약물은각성을억제하는효과가있으므로야간에작업을하거나깨어있어야하는경우에는사용에는사용을피해야한다. 불면증은흔한질환이나적절한진단과치료가되지않는질환이다. 불면증은기간에따라일시적불면증, 단기불면증, 장기불면증으로구분된다. 불면증의치료에는약물적인치료와비약물적인치료가있다. 일시적불면증이나단기불면증의치료에서는흔히약물치료가사용된다. 만성불면증에서약물치료는즉각적인증상의호전이필요한경우, 인지요법이나행동요법만으로는충분한효과가없는경우, 수면장애자체가현저한장애나전체의건강상태를악화시킬때사용된다. 만성불편증의약물치료에는 BzRAs, 항우울제, 기타약물들이사용된다. BzRAs는벤조다이아제핀계약물과비벤조다이아제핀계약물로구분되며모두 GABA 수용체에작용하여중추신경계를억제하여수면작용이나타난다. 대부분의환자에서는 BzRAs가권장되며약물남용의문제가있거나 BzRAs에반응하지않는경우에는진정효과가있는항우울제나다른약물을고려할수있다. 수면약물의선택은환자의나이, 동반된질환, 불면증의특성에따라적절하게선택하여야한다. 만성통증이나우울증등동반질환이있는경우에는효과적인치료를위해불면증의치료뿐만아니라동반된질환을파악하고치료해야한다. 수면무호흡, 약물남용, 간기능장애가동반된경우에는약물대사및작용에차이가있으므로약물사용에주의해야한다. REFERENCES 1. Becker PM. Pharmacologic and nonpharmacologic treatments of insomnia. Neurol Clin 2005;23:1149-1163. 2. Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6:97-111. 3. Kupfer DJ, Reynolds CF 3rd. Management of insomnia. NEngl 50 수면
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