Brain & NeuroRehabilitation Vol. 5, No. 2, September, 2012 외상성뇌손상후발생하는내분비계합병증 서울대학교의과대학재활의학교실 범재원ㆍ오병모 Endocrinologic Complications after Traumatic Brain Injury Jaewon Beom, M.D. and Byung-Mo Oh, M.D., Ph.D. Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University College of Medicine The endocrinologic complications such as adrenal insufficiency and hypopituitarism are common after traumatic brain injury (TBI) portending poor rehabilitation outcome. Anterior pituitary dysfunction presents as hypothyroidism, hypogonadism, growth hormone deficiency, adrenal insufficiency and hyperprolactinemia, whereas posterior pituitary dysfunction includes syndrome of inappropriate antidiuretic hormone and central diabetes insipidus. Careful history taking and physical examination are essential to detect these abnormalities early. Laboratory tests such as serum/urine sodium and osmolality, thyroid hormone, testosterone, estradiol, cortisol, prolactin, growth hormone or IGF-1 are also necessary. Screening of endocrinologic functions is recommended especially in patients with moderate or severe TBI, skull base fracture or diffuse axonal injury 3 to 6 months after injury. Further studies are needed to reveal the effect of early correction of endocrinologic abnormality on long-term functional outcome. (Brain & NeuroRehabilitation 2012; 5: 52-57) Key Words: brain injuries, endocrine system diseases, hypopituitarism, rehabilitation 서론 외상성뇌손상후회복기에있는환자들에게서내분비계이상을종종볼수있다. 그러나언제어떤검사를해야하는지, 또한경미한이상소견에대해어떤전략을가지고접근할것인지등의문제를두고결정을내리는것이쉽지않은경우가많다. 이에본고에서는외상성뇌손상후발생하는내분비계기능이상의임상양상, 진단, 치료를개괄적으로다루고자한다. 다만급성기기능장애는다루지않고만성적인기능장애에초점을맞춰, 대표적인임상양상인뇌하수체기능저하를중심으로논의하고자한다. 본론 1) 시상하부및뇌하수체의해부생리학 (1) 시상하부시상하부는제3뇌실의양측벽과바닥을이루고있으며그무게는 4그램에불과하지만항상성 (homeostasis) 을유지하는역할을감당하고있어생존에필수불가결하다. 교신저자 : 오병모, 서울시종로구대학로 101 110-744, 서울대학교병원재활의학과 Tel: 02-2072-2619, Fax: 02-743-7473 E-mail: keepwiz@gmail.com 시상하부의신경내분비 (neuroendocrine) 세포는신경세포 (neuron) 로서의특징과내분비세포로서의특징을모두갖추고있다. 소세포 (parvocellular system) 는뇌하수체전엽의내분비세포에의해조절을받지만, 대세포 (magnocellular system) 는뇌하수체후엽에직접신경종말 (terminal) 을두고있으며호르몬을직접해면동 (cavernous sinus) 으로분비한다 (Fig. 1). 1 뇌하수체와직접연결되지않고시상하부에만국한된신경세포중일부는체온조절, 음식섭취, 수분섭취, 수면등의기능조절을담당한다. 또한대뇌변연계와연관을가지면서공격성이나기억에관여하기도한다. 2 (2) 뇌하수체뇌하수체는전엽과후엽으로나뉜다. 전엽은대부분의조절호르몬을분비하므로샘뇌하수체 (adenohypophysis) 라고부르며, 후엽은시상하부와직접연결되어있어신경뇌하수체 (neurohypophysis) 라고부른다. 각부분에서다양한호르몬을분비한다 (Table 1). 샘뇌하수체는시상하부에서축삭이직접연결되지않는다. 시상하부의핵에서짧은결절누두로 (tubero-infundibular tract) 를거쳐상뇌하수체동맥에조절호르몬을분비하는데, 이것이문맥 (portal vessel) 을통해샘뇌하수체로전달된다. 신경뇌하수체는시상하부- 뇌하수체로 (hypothalamohypophysial tract) 를통해시상하부와연결되어있고, 시상하부의핵 (nuclei) 에서직접분지된신경말단에서항이뇨호르몬 (antidiuretic 52
범재원ㆍ오병모 : 외상성뇌손상후발생하는내분비계합병증 hormone, ADH) 과옥시토신 (oxytocin) 을해면정맥동 (cavernous sinus) 으로분비한다. 1,2 문맥혈관을통한정교한조절, 가느다란뇌하수체줄기, 인접해있는단단한골조직등으로인해, 시상하부-뇌하수체가외상에특별히취약하게된다. 2) 역학 (1) 외상후뇌하수체기능저하 (post-traumatic hypopituitarism) 의유병률두부외상환자에대한 1960년대부검연구들은뇌하수체손상의빈도를 27% 에서 82% 까지다양하게보고하였으며, 시상하부의손상은이보다는드문것으로알려졌다. 3-5 그러나외상성뇌손상환자에서흔히손상되는눈확이마피질 (orbitofrontal cortex) 과시상하부사이에는매우풍부한백질 (white matter) 연결이존재하므로 6 육안으로확인할수있는해부학적손상이시상하부나뇌하수체에 Fig. 1. Hypothalamus and pituitary gland. 없더라도기능장애가발생할수있다. 실제로보고되는기능이상의유병률은해부학적이상의빈도보다훨씬흔하다. 유병률을보고한논문들이서로다른진단기준을적용하고있어한연구의결과를일반화하기는어려우나, 7 최근의보고들을참고할때외상성뇌손상후뇌하수체기능저하의유병률은급성기환자의 80%, 만성기환자의 25% 정도에서존재한다고볼수있다. 8 이중에서샘뇌하수체기능저하의유병률을요약하였다 (Fig. 2). 8 뇌하수체기능저하가있을때모든축 (axes) 의기능이동등한정도로저하되지않는다는점은기억해둘만하다. 예를들어, 외상후뇌하수체기능저하증례 367예를검토한종설에서생식샘저하증 (hypogonadism), 갑상샘저하증 (hypothyroidism) 은 90% 이상, 부신겉질부전 (adrenal insufficiency) 은 50%, 요붕증 (diabetes insipidus) 은 30%, 성장호르몬 (growth hormone) 결핍은 25% 에서관찰되었다고보고하였다. 9 (2) 위험인자중등도및중증의뇌손상, 미만성축삭손상, 두개저골절및고령이위험인자로알려져있다. 10 (3) 자연경과 (natural history) 뇌하수체기능저하의자연경과를파악하여야선별검사의시기와약물치료여부를합리적으로결정할수있을것이다. 중등도이상의외상성뇌손상환자 50명을전향적으로추적관찰한결과급성기에이상이있었던호르몬이 6개월후정상화되는경우가많다는것이알려졌다. 특히생식샘자극호르몬 (gonadotropin) 은초기에저하되는경우가많으나, 대다수의환자가 6개월후정상화된다. 또한초기에는프로락틴의분비가증가되지만대부분의환자에서 6개월후정상화된다. 그러나성장호르몬은 2/3에서, 코티솔은 1/2에서만정상화되는것으로보고되었다. 흥미롭게도초기에는정상적으로분비되던호르몬이 6개월후에는분명하게저하되기도한다. 이러한현상은부신 Table 1. Hormones Secreted at the Hypothalamus and Pituitary Gland Hypothalamus Pituitary gland RH or IH Anterior lobe (adenohypophysis) Posterior lobe (neurohypophysis) Corticotropin RH Adrenocorticotropic hormone Antidiuretic hormone (ADH) Thyrotropin RH Thyrotropin Oxytocin Growth hormone RH Growth hormone Growth hormone IH Growth hormone Prolactin RH Prolactin Prolactin IH Prolactin Gonadotropic hormone RH Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone RH: Releasing hormone, IH: Inhibiting hormone. 53
Brain& NeuroRehabilitation:2012; 5: 52~57 Fig. 2. The prevalence of anterior hypopituitarism in survivors of traumatic brain injury. 8 1: Lieberman et al, 16 2: Aimaretti et al, 17 3: Popovic et al, 18 4: Leal-Cerro et al, 19 5: Aimaretti et al, 20 6A: Schneider et al (3 months after injury), 21 6B: Schneider et al (12 months after injury), 21 7A: Tanriverdi et al (24 hours after injury), 22 7B: Tanriverdi et al (12 months after injury), 22 8: Klose et al, 23 GHD: Growth hormone deficiency, ACTHD: Adrenocorticotrophic hormone deficiency, GnTD: Gonadotropin deficiency, TSHD: Thyroid-stimulating hormone deficiency, PRL: Prolactin. 겉질자극호르몬 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 에서가장흔하였다. 11 그러나 6개월이후에는뇌하수체기능저하가새롭게발생하는경우는드물다. 따라서뇌손상후뇌하수체기능은수개월에걸쳐변화를겪는다고볼수있다. 이는뇌하수체기능에대한정기적인평가가중요함을시사한다. 3) 임상양상 (1) 뇌하수체전엽 ( 샘뇌하수체 ) 기능이상분비가저하된호르몬에따라다른증상을보인다. 가 ) 갑상샘기능저하 (hypothyroidism): 찬것을잘견디지못하고 (cold intolerance), 변비나피로감을호소하기도한다. 진행되면몸이붓고 (myxedema) 서맥이나타난다. 혈액검사에서는특징적으로갑상샘자극호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH) 이감소되어있다. 나 ) 생식샘기능저하 (hypogonadism): 성욕이감퇴하며, 남성에서는발기부전이나고환위축이나타날수있고, 여성에서는생리에이상이오거나유방이위축될수있다. 다 ) 성장호르몬결핍 (Growth hormone deficiency): 소아에서는성장장애가나타난다. 성인에서는피로감을호소하고근육량이감소하며체간비만이발생할수있다. 이외에도집중력이나기억력저하와같은인지기능장애를호소하기도한다. 소아와청소년기의환자에서특히흔한것으로알려져있으며발달과성장에중대한영향을초래할 수있으므로진단이늦어지지않도록주의해야한다. 12 라 ) 부신겉질부전 (Adrenal insufficiency): 부신겉질부전이있으면심한피로감을호소하며체중이감소하고기립성저혈압을보일수있다. 때로는구역, 구토나복통과같은소화기계증상을호소하기도한다. 마 ) 프로락틴과다분비 : 프로락틴은평상시시상하부에서억제호르몬에의해샘뇌하수체에서의생성이억제되고있다. 외상성뇌손상이있으면이러한억제메커니즘이손상되면서프로락틴생성이증가하게된다. 남성에서는여성형유방 (gynecomastia) 이발생할수있고, 젖흐름증 (galactorrhea) 이나타나기도한다. 만성기외상성뇌손상환자의 10% 이상이고프로락틴혈증을보인다. 13 (2) 뇌하수체후엽 ( 신경뇌하수체 ) 기능이상가 ) 항이뇨호르몬부적절분비증후군 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH): 항이뇨호르몬의과다분비로인해혈장나트륨농도가낮아지는데, 125 meq/l 미만으로저하되면증상이나타난다. 구역, 구토를호소하며피로감과근육경련 (cramp) 을나타내기도한다. 적절히치료하지않으면경련이나혼수상태에빠지게된다. 나 ) 중추성요붕증 (central diabetes insipidus, CDI): 항이뇨호르몬의결핍때문에나타난다. 요붕증은손상후 10일정도지나서나타나는경우가많다. 다뇨 (polyuria) 와다음 (polydipsia) 이주된증상이지만, 정맥으로점적주사를맞고있는입원환자에서는두드러지지않는경우도많다. 다 ) 옥시토신분비이상 : 옥시토신은여성에서분만시자궁수축을유발하고수유시에는모유분비를촉진하는호르몬이다. 편도핵 (amygdala) 및변연계등뇌의일부영역에옥시토신수용체가분포하며성적행동 (sexual behavior) 에관여하고있다. 14 그러나뇌하수체에서해면정맥동으로분비된옥시토신은뇌-혈관장벽을통과하지못하기때문에뇌에미치는영향은미미할것으로예측할수있다. 뇌손상환자에서옥시토신분비이상의유병률이나임상적중요성에대해서는잘알려져있지않다. (3) 성조숙증 (Precocious puberty) 소아기에외상성뇌손상을입은환자들에게서생식샘기능저하 (hypogonadism) 가발생하기도하지만, 종종성조숙증이발생한다는보고가있어왔다. 원인은불분명하지만, 시상하부의활꼴핵 (arcuate nucleus) 에서생식샘자극호르몬분비호르몬 (gonadotropin-releasing hormone) 생성을억제하는회로의손상때문으로추정하고있다. 54
범재원ㆍ오병모 : 외상성뇌손상후발생하는내분비계합병증 4) 평가 (1) 병력청취및신체검사앞서설명한임상양상을고려하여철저한병력청취와신체검사가필수적이다. 아울러, 현재복용중인약물을검토해야한다. 특히선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRI) 계통의항우울제, 항정신병약제, 비스테로이드성소염진통제등의약제는항이뇨호르몬부적절분비증후군 (SIADH) 을유발할수있음을기억해야한다. (2) 혈액검사가 ) 항이뇨호르몬부적절분비증후군및중추성요붕증 : 혈장 / 요나트륨, 혈장 / 요삼투질농도를측정하고, 용적체액상태 (volume status) 를평가해야한다. 저삼투질농도 (hypo-osmotic) 와저나트륨혈증이있으면서, 요삼투질농도가 100 mosm/l 를넘고, 적절한혈액량 (euvolemia) 을보일때진단할수있다. 이때용적체액상실 (volume depletion) 이나, 구역질, 부신겉질부전, 갑상샘기능저하등이없어야한다. 15 나 ) 호르몬검사 : 갑상샘기능검사 (T3, free T4, TSH), 남성에서의아침 testosterone 또는여성에서의 estradiol 농도, 아침코티솔농도, 프로락틴농도, 성장호르몬및 IGF-1를측정할수있다. 성장호르몬결핍이나부신겉질부전이의심되면자극검사를시행할수있다. (3) 선별검사외상성뇌손상환자의내분비이상에대한선별검사를일반화하여제시하기는어렵지만, 다음과같은원칙에따라선별검사의종류와시기를결정할수있을것이다. 첫째, 중등도이상의뇌손상환자에게선별검사가추천된다. 둘째, 위험인자가많은환자에게선별검사가추천된다. 즉, 두개저골절이나미만성축삭손상환자는특히주의하여검사해야한다. 셋째, 진단이늦어질경우치명적인 결과가초래될수있는이상에대해우선적으로검사를시행한다. 즉, 수상초기에는뇌하수체후엽기능이상중에서는항이뇨호르몬부적절분비증후군또는중추성요붕증의진단이늦어져서는안된다. 또한뇌하수체전엽호르몬이상중에서진단이늦어질경우생명이위험할수있는내분비기능이상으로는부신겉질부전 (adrenal insufficiency) 이있다. 이상과같은기준으로 Behan 등 8 은뇌하수체전엽기능에대한선별검사알고리즘을제안하였다 (Table 2). 이알고리즘은특징적으로수상후 7일이내의급성기에는코티솔만평가하도록추천하고있다. 성장호르몬, 성샘호르몬, 갑상샘호르몬등은수상초기에저하되어있다고하더라도치명적이아니며, 호르몬대체요법의효과를뒷받침하는근거가부족하다고보고, 수상후 3 6개월사이에평가할것을제시하고있다. 그러나이알고리즘은내분비내과적관점에제한되어있다는점을명심할필요가있다. 재활의학적인관점에서보면, 수상초기에적극적인호르몬치료가환자의궁극적기능수준에영향을미칠가능성도배제할수없으므로보다이른시기에선별검사를시행하여치료를시작하는것도고려할수있다고본다. 물론이에대해서는추후더많은연구를통해근거를확보해야할것이다. 5) 치료 (1) 샘뇌하수체기능저하호르몬대체요법의구체적인용량과방법은본고의범위를벗어나므로생략하고자한다. (2) 신경뇌하수체기능이상가 ) 항이뇨호르몬부적절분비증후군 : 수분섭취를일일 500 1,000 ml로제한하는것이치료의근간이다. 이와함께, 원인이될수있는약물을중단하고폐렴이나구역등이 Table 2. Suggested Algorithm for Assessment of Hypopituitarism in Patients with Moderate or Severe Traumatic Brain Injury Time after TBI Assessment Finding Treatment Day 1 7 AM cortisol Cortisol <200 nmol/l or clinical features of Glucocorticoid replacement hypocortissolism Cortisol >200 nmol/l or no clinical features of No glucocorticoid therapy hypocortisolism 3 6 months Adrenal, thyroid +gonadal axes Abnormal Treat as appropriate, keep under periodic review for possible recovery Normal 1 year GH reserve Hypopituitarism Keep under periodic review for possible recovery No hypopituitarism TBI: Traumatic brain injury, GH: Growth hormone. 55
Brain& NeuroRehabilitation:2012; 5: 52~57 존재한다면함께치료하여야한다. 15 나 ) 중추성요붕증 : 항이뇨호르몬의유사체 (analog) 인 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (ddavp) 을투여하는것이기본적인치료이다. 결론 외상성뇌손상후에는뇌하수체기능이상이흔히발생하며, 시간이경과함에따라그정도와양상이변화된다. 따라서정기적인평가가필요하다. 지금까지알려진뇌하수체기능이상의자연경과를고려하면, 수상후 3 6개월후에포괄적인평가를시행하여치료여부를결정하는것이합리적이라고판단된다. 그러나이보다더이른시기에내분비이상을교정하는것이재활치료후기능적결과에미치는영향에대해서는추후더많은연구가필요할것으로생각된다. 참고문헌 1) FitzGerald MJT, Gruener G, Mtui E. Clinical Neuroanatomy and Neuroscience. Saunders; 2006 2) Standring S, Gray H. Gray's Anatomy: the Anatomical Basis of Clinical Practice. 40th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone/Elsevier; 2008 3) Kornblum RN, Fisher RS. Pituitary lesions in craniocerebral injuries. Arch Pathol. 1969;88:242-248 4) Crompton MR, Layton DD. Delayed radionecrosis of the brain following therapeutic x-radiation of the pituitary. Brain. 1961;84:85-101 5) Ceballos R. Pituitary changes in head trauma (analysis of 102 consecutive cases of head injury). Ala J Med Sci. 1966;3:185-198 6) L'Vovich AI. Descending pathways of the frontal lobe cortex to nuclei of the hypothalamic mamillary bodies in craniocerebral trauma in humans. Neurosci Behav Physiol. 2001; 31:371-374 7) Kokshoorn NE, Wassenaar MJ, Biermasz NR, Roelfsema F, Smit JW, Romijn JA, Pereira AM. Hypopituitarism following traumatic brain injury: prevalence is affected by the use of different dynamic tests and different normal values. Eur J Endocrinol. 2010;162:11-18 8) Behan LA, Phillips J, Thompson CJ, Agha A. Neuroendocrine disorders after traumatic brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:753-759 9) Benvenga S, Campenni A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Clinical review 113: Hypopituitarism secondary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1353-1361 10) Schneider M, Schneider HJ, Yassouridis A, Saller B, von Rosen F, Stalla GK. Predictors of anterior pituitary insufficiency after traumatic brain injury. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68:206-212 11) Agha A, Phillips J, O'Kelly P, Tormey W, Thompson CJ. The natural history of post-traumatic hypopituitarism: implications for assessment and treatment. Am J Med. 2005; 118:1416 12) Niederland T, Makovi H, Gál V, Andréka B, Ábrahám CS, Kovács J. Abnormalities of pituitary function after traumatic brain injury in children. Journal of Neurotrauma. 2007;24: 119-127 13) Agha A, Rogers B, Sherlock M, O'Kelly P, Tormey W, Phillips J, Thompson CJ. Anterior pituitary dysfunction in survivors of traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4929-4936 14) Bancroft J. The endocrinology of sexual arousal. J Endocrinol. 2005;186:411-427 15) Sambandam K, Vijayan A. Fluid and Electrolyte Management. In: Cooper DH, Krainik AJ, Lubner SJ, Reno HEL, eds. The Washington Manual of Medical Therapeutics. 32nd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:54-101 16) Lieberman SA, Oberoi AL, Gilkison CR, Masel BE, Urban RJ. Prevalence of neuroendocrine dysfunction in patients recovering from traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2752-2756 17) Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, Fusco A, Cannavò S, Gasperi M, Scaroni C, De Marinis L, Benvenga S, degli Uberti EC, Lombardi G, Mantero F, Martino E, Giordano G, Ghigo E. Traumatic brain injury and subarachnoid haemorrhage are conditions at high risk for hypopituitarism: screening study at 3 months after the brain injury. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:320-326 18) Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, Maric N, Jasovic-Gasic M, Djurovic B, Medic Stojanoska M, Zivkovic V, Stojanovic M, Doknic M, Milic N, Djurovic M, Dieguez C, Casanueva FF. Hypopituitarism as a consequence of traumatic brain injury (TBI) and its possible relation with cognitive disabilities and mental distress. J Endocrinol Invest. 2004;27:1048-1054 19) Leal-Cerro A, Flores JM, Rincon M, Murillo F, Pujol M, Garcia-Pesquera F, Dieguez C, Casanueva FF. Prevalence of hypopituitarism and growth hormone deficiency in adults long-term after severe traumatic brain injury. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:525-532 20) Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, Gasperi M, Cannavò S, Scaroni C, Fusco A, Del Monte P, De Menis E, Faustini-Fustini M, Grimaldi F, Logoluso F, Razzore P, Rovere S, Benvenga S, Degli Uberti EC, De Marinis L, Lombardi G, Mantero F, Martino E, Giordano G, Ghigo E. Residual pituitary function after brain injury-induced hypopituitarism: a prospective 12-month study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6085-6092 21) Schneider HJ, Schneider M, Saller B, Petersenn S, Uhr M, Husemann B, von Rosen F, Stalla GK. Prevalence of anterior pituitary insufficiency 3 and 12 months after traumatic brain injury. Eur J Endocrinol. 2006;154:259-265 22) Tanriverdi F, Senyurek H, Unluhizarci K, Selcuklu A, Casanueva FF, Kelestimur F. High risk of hypopituitarism after traumatic brain injury: a prospective investigation of 56
범재원ㆍ오병모 : 외상성뇌손상후발생하는내분비계합병증 anterior pituitary function in the acute phase and 12 months after trauma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2105-2111 23) Klose M, Juul A, Poulsgaard L, Kosteljanetz M, Brennum J, Feldt-Rasmussen U. Prevalence and predictve factors of post-traumatic hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67:193-201 57