대한고관절학회지제 21 권제 1 호 Vol. 21, No. 1, March, 2009 종 설 임영욱 선두훈 1 김용식 가톨릭대학교의과대학강남성모병원정형외과, 대전선병원정형외과 1 정 세계보건기구 (WHO) 는골다공증을 골량의감소와미세구조의이상을특징으로하는전신적인골격계질환으로, 결과적으로뼈가약해져서부러지기쉬운상태가되는질환 으로정의하고있으며 14), 최근미국국립보건원 (NIH) 에서는이를축약하여 골강도의약화로골절의위험성이증가하게되는골격계질환 으로규정하였다 14). 즉사람의뼈는낡은뼈의소멸과새로운뼈의생성이균형있게유지되면서골밀도가유지되는데나이가들면서새로운뼈의대체가원활히이루어지지않아뼈가엉성해지고이런과정이반복되면서뼈가얇아지고부러지거나부서질위험성이커지게되는것이다. 골강도는골량 (quantity) 과골질 (quality) 에의해결정된다 14). 골량은주로골밀도 (BMD) 에의해표현되고골질은구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상축적등으로표현된다. 현재는골밀도를측정하여골다공증을진단하고있다. 역 국내에는아직까지골다공증에대한광범위한역학조사가미약하다. 국민건강영양조사에따르면골다공증유병건수는 1998 년에인구 1000 명당 2.76 명에서 2002 년에는 11.55 명으로약 4 배가량증가하였다. 또한 2003 년의경우, 골다공증을가진환자중 10.8% 가골다공증골절을경험한것으로추정된다 14). 국민건강보험자료를인용하여대퇴골골절빈도를조사한연구에서 60 세이전까지는 투고일 : 2008년 10월 25일 1차수정일 : 2008년 11월 24일 2차수정일 : 2008년 12월 5일게재확정일 : 2009년 2월 16일 통신저자 : 김용식서울특별시서초구반포동 505 강남성모병원정형외과 TEL: 82-2-590-1464 FAX: 82-2-535-9834 E-mail: yongsik@korea.com 의 학 인구 10,000 명당 5 명이지만 60 세이후부터는골절발생률이증가하며, 75 세이후에는여성은 43 명, 남성은 29 명이었다 14). 골다공증은전세계적으로주요한건강문제이다. 실제로미국에서는 1990 년도에는 130 만명이던고관절골절이 2000 년도에서는 160 만명으로 10 년사이에 25% 정도증가한것으로나타나고있으며현재도계속증가하고있다 6). 특히선진국일수록평균수명이연장됨에따라이수치는더욱더증가할것이다. Cooper 등 4) 은 2050 년에는평균수명의연장과노인인구의증가로인하여전세계적으로고관절골절이한해 600 만건이상발생할것으로예측하였으며특히전세계고관절골절의 51.1% 정도가동양인에서발생할것으로예측하였다. 골의형성과재형성 뼈는살아있는조직이다. 따라서뼈는다른장기와비슷하게일생동안변화를계속하는데오래된뼈는일정하게파괴되고다시새로운뼈를만들어내는재형성과정을거친다. 이러한교체 (turnover) 는성장뿐만아니라지속적인스트레스에의해일어나는미세한손상을회복시키고, 뼈의기능을유지하도록하는데필수적이다. 오래된뼈의파괴또는흡수 (resorption) 는조혈모세포에서생기는파골세포 (osteoclast) 에의해이루어지며이는뼈에구멍을내어칼슘이혈류로방출되어신체기능을유지하는데사용된다. 한편뼈세포에서생성된조골세포 (osteoblast) 는새로운뼈를만들어골격을재건한다. 즉교원질로구멍을채우고칼슘과인의침착물 (hydroxyapatite) 을덮어서단단한뼈를만드는것이다. 뼈가파괴되기시작하여다시새로운뼈로재형성되기까지는약 6 개월에서 9 개월간진행이된다. 유아에서는 1 년내에뼈의칼슘이 100% 바뀌지만성인에서는매년골격의약 10~30% 가이러한방법으로재형성또는재건 (remodeling) 된다. 소아에서는뼈가흡수되는것보다뼈의생산이더많아지속적으로크기와강도가증가되어성장이지속되고, 골밀도가최고치에도달하는 30 대이후에는뼈의흡수가많아져골질량이감소 6
하게되는것이다. 갱년기전까지는매년 0.3~0.5% 정도씩뼈가감소되고갱년기에이르면 10 배나빨라진다. 이때부터는매년 1~3% 씩 5~6 년을계속해서뼈가감소된다. 조골세포 - 파골세포의균형은호르몬이나화학요소들의혼합물에의해조절된다. 예를들어부갑상선호르몬과비타민 D 는뼈의흡수를자극하고에스트로겐, 칼시토닌은새로뼈를생기게하는조골세포를자극한다. 파골속도와조골속도가동일해야만전과같은골밀도를유지할수있다. 그러나파골속도가빨라지면뼈는약해지기시작하는것이다. 지주골은혈류의공급이원할하며, 구멍이나기쉽고, 표면적이넓기때문에교체율이빨라지주골이피질골보다부러지기쉽다. 골밀도는성장과정에서점차증가되다가사춘기를통하여급속하게증가되어약 25 세경에최대골밀도치에도달한후 35~40 세까지유지되고그후부터는매년 0.3~0.5% 정도의골소실이지속된다 (Fig. 1). 골다공증의위험인자 골다공증의중요한두가지위험인자는청장년기에낮게형성된최대골량과노화및폐경으로인한빠른골소실이다. 따라서골다공증의예방을위하여는골소실이증가되는시작하는폐경이후노년층에서골소실을가능한막는노력뿐만아니라청소년기에서부터 30 세까지골량을증가시켜야한다는점에서골다공증은노인병이아니라사춘기병이며소아병으로취급되어야한다. 골다공증의위험인자는 Table 1 과같다 13). 골다공증의분류 골다공증은일차성과이차성골다공증으로분류된다. 일차성또는원발성골다공증은폐경으로인한제 1 형골다공증과노화로인한제 2 형골다공증으로편의상분류하지만거의같은시기에병합되어진행되므로정확히분류하기어렵다. 제 1 형인폐경후골다공증은갱년기후 Fig. 1. Bone mineral density increases until around age 30~35 and then levels off. A B Fig. 2. (A) Pathogenesis of post-menopausal osteoporosis. (B) Pathogenesis of senile type osteoporosis. 7
임영욱 선두훈 김용식 10~15 년이내에발생하는것으로원발성골다공증의약 80% 정도를차지하며에스트로겐결핍이폐경후골다공증의주원인이라고생각하고있다. 폐경후약 30% 에서골다공증이발생하며, 자연폐경인경우는척추해면골소실이첫 5 년간연간약 5% 정도에서나타나고수술후발생한폐경인경우는연간 7~9 % 정도소실을나타낸다. 폐경에의한에스트로겐의결핍은골흡수를촉진하는 IL-1, IL-6 및 TNF-α 의생성을촉진하게되어혈중칼슘농도가증가하게된다. 이로인하여부갑상선호르몬의분비가감소하여신장에서 1,25(OH) 2 vitamin D 생성감소로장관내칼슘흡수저하가나타나게된다. 흡수가저하되면골형성촉진성장인자인 IGF-1 과 TGF-β 의생산감소로골형성이부족하게되어골다공증이발생하게된다 (Fig. 2A). 또한에스트로겐은파골세포의세포사멸을증가시키는데, 결과적으로에스트로겐이결핍되면파골세포의수명이연장되고그수가 2~3 배증가하게된다. 결국소주골이얇아지면서천공으로인하여연결성이감소되고피질골에서는피질골이얇아지게된다. 에스트로겐의결핍은조골세포뿐만아니라골세포의세포사멸도증가시켜골형성을감소시키고골세포의골세관을통한신호전달체계의장애로인하여뼈의재생기능이약화된다. 제 2 형인노화성골다공증은 70 세이후에발생하는것으 로원발성골다공증의약 20% 를차지하며연령증가에의한골소실로골다공증이발생하게된다. 노화에의한신장에서의 1,25(OH) 2 vitamind 생성감소로인하여부갑상선호르몬에대한신장 1α-hydroxyline 반응감소와 1,25(OH) 2 vitamin D 에대한장관감수성저하로인하여골아세포의골형성이감소하게되고칼슘섭취결핍과일광노출감소로인하여골다공증이발생하게된다 (Fig. 2B). 이차성 ( 속발성 ) 골다공증은특정질병이나수술, 약물복용등에의해골량의형성장애가있거나골소실이증가되는경우에발생한다. 원인은매우많으며임상적으로뚜렷한특징이없는경우가많기때문에발병의정도, 기전, 특성등전반적인연구및각질환별골다공증에대한위험인자의판별방법등에대한연구가적다 (Table 1). 이차성골다공증중에가장대표적인것이스테로이드로인한골다공증이다. 3 번째로흔한골다공증의원인으로서, 가장특징적인것은골형성의감소이다. 스테로이드는조골세포의생성을감소시키고또한성숙된조골세포의세포사멸도증가시킨다. 조골세포의세포사멸이 3 배가량증가하면조골세포가 90% 까지소실되는것으로알려져있다. 또한만성적으로투여한경우에는골세포의세포사멸도증가시켜결국골괴사 (osteonecrosis) 로인한대퇴골두의괴사를유발한다. Table 1. Risk Factors for Osteoporosis, Osteoporotic Fractures and Secondary Osteoporosis Osteoporosis Osteoporotic Fracture Secondary Osteoporosis Medical Conditions Medications Age 65 Years Impaired Vision Anorexia/Bulimia Nervosa Aluminum Personal History of Fracture as an Adult Dementia Hyperparathyroidism, Hypogonadism Lithium History of Fragility Fracture in a Lymphoma, Leukemia, Progesterone Poor Health/Frailty First-Degree Relative Multiple Myeloma (Long-Acting, Parenteral) Low Body Weight (<58 kg) Recent Falls Malabsorption Syndromes Immunosuppressants Low Body Mass Index (<19 kg/m 2 ) Immobility/Inactivity Multiple Sclerosis Current Smoking Poor Balance Muscular Dystrophy Excessive Alcohol Consumption Sedating Medications Rheumatoid Arthritis Glucocorticoids, Adrenocortocotropin Antiepileptics, Aromatase Inhibitors Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists Use of Oral ccorticosteroid Therapy for > 3 Months Estrogen Deficiency at an Early Age (<45 Years) Low Calcium Intake (Lifelong) Stroke Type I Diabetes Vitamin D Deficiency Heparin (Long-Term use) Cytotoxic Drugs Tamoxifen (Premenopausal use) 8
골다공증의병인 성호르몬, 부갑상선호르몬, 갑상선호르몬, 비타민 D, 프로락틴등의호르몬, 수많은씨토카인들, 최근에는교감신경계및렙틴등신경계펩티드들까지골재형성과정을조절한다고알려져있다. 파골세포를활성화하는가장중요한씨토카인은 Receptor activator of nuclear fractorκb ligand (RANKL) 로조골세포또는활성화된면역세포에서생성된다. 생성된 RANKL 은파골세포및전구세포에위치한수용체 (RANK) 와결합하여파골세포의형성과활성을촉진한다. 또한 RANKL 에대한생체내의길항제가존재하는데이를 Osteoprotegerin (OPG) 라고한다. OPG 와 RANKL 과의균형에의하여파골세포의형성과활성이조절되게된다. 골흡수를자극하는원인 ( 에스트로겐결핍, 부갑상선호르몬항진증등 ) 이발생하게되면 OPG 와 RANKL 의균형이깨지게되어파골세포가활성화되어골흡수가촉진되게된다 9) (Fig. 3). 활성화된파골세포는골포면에단단히부착되며부착면이주름지면서강한골용해물질을분비한다. 골단백용해제중하나인카텝신 (cathepsin) K 가파골세포특이적으로생성분비되는것이알려지면서카텝신 K 억제제가개발되었고골흡수억제제로서의효능이보고되고있다. 골다공증골절의예방 90% 이상의고관절골절은낙상에의해서발생한다 5). 그만큼낙상을방지하는것이골다공증골절의예방에중요하므로균형감각과근력을증가시켜야하고골강도를증가시켜야한다. 이를위해낙상의원인이되는질환이나 어지럼증을유발할수있는약물복용에주의를해야하며, 가구와전기코드정리, 밝은실내조명, 계단난간설치등이필요하다. 또한골강도를증가시키기위해청소년기부터체중부하운동으로최대골량을높여야하고평소에충분한칼슘섭취를권장한다. 특히태극권같은운동을실시하면몸의균형을잡는데도움을주어낙상의위험도가감소하였다고한다 16). 성장기의운동은최대골강도를증가시킬수있는운동으로줄넘기같은체중부하운동이나, 유산소운동을실시하면뼈의구조를유지하거나개선할수있다. 노인에서는운동을통한체력단련뿐만아니라골량을유지하기위한효과적인스트레칭과몸의균형능력을향상시킬수운동이병행되어야한다. 고관절보호대는고관절골절을예방하는데간단하고효과적이며저렴한방법이다. 주로폴리프로필렌이나폴리에틸렌으로만들어지고속옷위에착용한다. 대부분의고관절골절은낙상에의해서대전자에충격을주게되고이충격에의해골절이발생하기때문에이부위에압력을흡수시켜서골절을예방하고자하기위함이다. 고관절보호대는골절을줄일수있는효과적인방법이긴하지만실제로구입한사람중에서계속사용하는사람은 50% 미만이다. 그이유는너무크고, 허리를너무조이며또한재질이플라스틱이기때문에움직일때소리가나고착용할때불편함이많기때문이다 8). 또한노인들중에는요실금을가지고있는환자들이착용할경우요실금이더심해진다고하여호응도가높지않은실정이다. 골다공증의예방및치료 골다공증치료대상의선정기준에대하여는많은이견 Fig. 3. Formation and differentiation of osteoclast. 9
임영욱 선두훈 김용식 이존재하며현재의임상기준은개선이필요하다. 이에대한해답을제시하고자 WHO 에서는대규모역학연구에서정리된골절의위험인자분석을통하여 10 년내골절위험도 (10 year fracture probability) 라는새로운개념의적용을도입하였으며 2008 년초에이를진료실에서적용할수있는소프트웨어인 FRAXTM (fracture risk assessment tool) 를발표하였다. WHO 에서는 T 값을기준으로설정된골다공증진단의문제점을보완하려는목적에서골밀도외에골다공증의위험인자를종합하여 10 년내골절위험도를산출하는방법을개발하였다 (FRAXTM, www.shef.ac.kr/frax). 하지만이를적용함에있어각인종및국가의골절율, 수명, 의료비용등에따라수정이필요한상황이다. 2008 년 NOF (national osteoporosis foundation) 에서는골다공증치료의새로운가이드라인을발표하였다. 골다공증의일반적인치료는칼슘및비타민 D 의복용, 적절한체중부하와근육강화운동, 금연, 과도한음주를피하며낙상방지가있으며약물치료의지침은대퇴골혹은척추골절, 골다공증 (T <- 2.5), 골감소증의경우과거의기타골절, 골절의위험이 증가된이차성원인이있는경우, WHO 에서제시한 10 년내대퇴골골절위험도가 3% 이상이거나주요골다공증성골절 ( 척추, 대퇴골, 손목, 상완골등 ) 위험도가 20% 이상인경우이다 17). 골다공증전문치료제로는골흡수억제제, 골형성촉진제, 골흡수억제및형성촉진모두에작용하는동시작용제등으로구성되며, 골흡수억제제로는칼슘, 비타민 D, 칼시토닌, 여성호르몬, 티볼론, 선택적에스트로겐수용체조절제 (selective estrogen receptor modulator, SERM), 비스포스포네이트등이있으며골형성촉진제로는부갑상선호르몬, 성장호르몬등이있으며, 동시작용제로는스트론튬등이있다. 2008 년 5 월현재국내에소개되어골다공증치료약제로승인된약제들은 Table 2 과같다 15). 칼슘과비타민 D 골다공증을예방하고치료하기위해서는적절한칼슘과비타민 D 의섭취는반드시필요하며이는골다공증의예방과치료에사용되는다른약제와함께기본적으로투여 Table 2. Domestic Permitted Pharmacologic Agents to Treat Osteoporosis Generic Name Dosage Route Daily, PO Hormone Therapy Estrogen + Progesterone Variable Twice a day, Patch Daily, Gel Tibolone 2.5 mg Daily, PO SERM Raloxifene.60 mg Daily, PO Calcitonin Calcitonin 20 IU/ml (elcatonin) Twice a week, IM 50 IU/ml (salcatonin) Once 100IU, IM, SC 200 IU/ml (salcatonin) Daily, Nasal Bisphosphonate Alendronate.10 mg Daily, PO.70 mg Once a Week, PO Alebdronate +Cholecalciferol 70 mg +2800 IU Once a Week, PO Alendronate + Calcitriol 5 mg + 0.5 ug Daily, PO Risedronate.05 mg Daily, PO.35 mg Once a Week, PO Pamidronate 100 mg Daily, PO 15 mg / 1 ml / amp Once a 3 Months, IV Ibandronate 150 mg Once a Month, PO 003 mg Once a 3 Months, IV Zoledronate 005 mg Once a Year, IV Parathyroid Hormone Teriparatide 20 ug Daily, SC Activated Vit.-D Calcitriol 0.25 ug PO 1-α(OH) D 00.5 ug PO Others Vit. K 0.15 mg Triple a Day, PO Fluride + CaCO 3 100 mg+1250 mg Twice a Day, PO Ipriflavone 200 mg Triple a Day, PO 10
되어야한다. 칼슘은역치영양소 (threshold nutrient) 로적게섭취하면골소실과골량감소가발생하므로역치이상의섭취가반드시필요하며필요량보다섭취를증가시켜도더이상의이익은없다. 2005 년우리나라국민건강영양조사에따르면칼슘은섭취가가장적은영양소중의하나로 65 세이상노인의칼슘섭취량은 492 mg 으로권장량의 65.4% 였다. 대한골대사학회의칼슘섭취권장량은 Table 3 와같다 15). 칼슘을 2 년이상투여한경우골밀도가크지는않으나유의하게증가하였고, 척추와비척추골절위험도가감소하였으나유의하지는않았다 13). 고칼슘혈증이나신석회증이없으면칼슘섭취를증가시켜도위장장애나변비이외에는중대한이상반응이없으며, 신결석증, 고칼슘뇨증이있는환자에서는칼슘투여를줄이거나중단하여야한다. 비타민 D 는자외선에의해피부에서생성되거나음식을통해서섭취된다. 특히비타민 D 는골격건강뿐만아니라근력, 근육수축및신경근육기능조절에도필요하다. 비타민 D 를투여하면낙상위험도가 20% 이상감소된다는분석도있다 7). 비타민 D 투여후요추골밀도는 1 년후유의한차이가있었고, 대퇴골골밀도는최소 2 년후유의한차이가있었다. 비활성형이활성형비타민 D 에비해작아서활성형은전신골밀도가 2.06% 증가한반면비활성형은 0.40% 증가하였다 13). 대한골대사학회에서는 50 세이상의성인에게하루 800 IU 의섭취를권장하고있다. 여성호르몬요법 폐경이후에스트로겐결핍에의하여발생할수있는증상및질환들을예방또는치료할목적으로시행할수있다. 에스트로겐단독요법 (estrogen therapy, ET) 와에스트로겐 - 프로게스토겐병합요법 (estrogen-progestogen therapy, EPT) 의두가지유형으로분류될수있는데, 자궁이없는여성의경우에는 ET 를시행하며, 자궁을가진여성의경우에는자궁내막의증식을막기위하여 EPT 를시행하는것이일반적이다. 여성호르몬을투여하면요추골밀도가 3.5~5.0% 증가하며대퇴골골밀도는 1.7% 유의하게증가하였다. 또한척추골절은 34% 로유의하게감소되나비척추골절에는영향이없었다. 하지만여성호르몬치료는유방암, 자궁내막염, 심혈관계부작용, 정맥혈전색전증의위험성이증가하기때문에골다공증의골절예방만을위해서는권장되지않는다 11). 티볼론 (Tibolone) 티볼론은에스트로겐, 안드로겐, 프로게스토겐의성격을갖고있는합성스테로이드제재이다. 다른호르몬제재와달리티볼론자체는생물학적특성이없으나대사물질이조직들에따라생물학적특성을발휘하게된다. 티볼론은 STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계통의물질로서복용후간과장에서 2 개의에스트로겐 Table 3. Recommended Dose of Daily Calcium Intake Age Recommended Dose (mg) Upper limit Dose (mg) Male, > 20 700 2500 Female 20~49 700 2500 > 50 800 2500 Pregnancy 1000 2500 Breast Feeding 1100 2500 Table 4. Domestic Permitted Pharmacologic Bisphosphonate Agents Bisphosphonate Dose Postmenopausal Glucocorticoid induced Men Osteoporosis Osteoporosis Prevention Treatment Prevention Treatment Treatment Alendronate 005 mg O O X O X 010 mg X O X O O 070 mg X O X X O Ibandronate (oral) 150 mg X O X X X Ibandronate (IV) 003 mg X O X X X Risendronate (oral) 005 mg O O X O X 035 mg O O X X O Zoledronate 5 mg/100 ml X O X X X 11
임영욱 선두훈 김용식 대사물 (3α-OH metabolite, 3β-OH metabolite) 과프로게스토겐및안드로겐대사물인케토이성체 ( 4 -isomer) 로전환된다. 티볼론은에스트로겐수용체를통하여에스트로겐유사체의역할을하며, 효소활성화의변화에의한조직선택성을나타내어, 유방과자궁내막조직을자극하지않으면서폐경증상의완화및폐경후골소실을예방하게된다 11). 표준용량 1 일 2.5 mg 을 24 개월간단기간투여시요추골밀도는 3.6% 증가하며대퇴골골밀도는 2.5% 증가하였다. 10 년간장기간투여시 4.8%, 3.7% 증가하였다. 폐경후골다공증여성에서 3 년간저용량티볼론 (1.25 mg) 을투여한연구에서새로운척추골절의상대위험도를 43% 감소하였으며비척추골절은 26% 감소하였다 1). 티볼론은여성호르몬처럼골다공증의위험도를감소시키면서유방암이나자궁내막암의발병을증가시키지않는다. 하지만 70 세이상의노인에서중풍의위험도를증가 Fig. 4. The bisphosphonate is the pyrophosphate like structure substituted by a P-C-P bond. 시키기때문에노인환자에서는사용에주의해야한다 1). SERM (selective estrogen receptor modulator) 선택적에스트로겐수용체조절제는에스트로겐도아니고호르몬도아니면서에스트로겐수용체와반응하여신체의조직에따라, 에스트로겐과동일한효과를가진에스트로겐작용제로작용하거나, 혹은반대되는길항제로작용할수있는특징을가진약제이다. SERM 은여러가지종류가있는데그중 FDA 의승인을받은골다공증치료제는 raloxifene 이유일하다. Raloxifene 은에스트로겐수용체에결합하여골에서는에스트로겐작용을하며자궁내막과유방에는에스트로겐길항작용을하여폐경여성에서유방암의예방및골다공의예방과치료제로써사용되고있다. MORE (multiple outcomes of raloxifene evaluation) 연구에의하면 raloxifene 1 일 60 m 을 4 년간투여시위약군에비해척추골밀도는 2.5%, 대퇴경부골밀도는 2.1% 증가하였으며, 이는호르몬요법이나비스포스포네이트사용시에약절반정도이다. 척추골절은 36% 감소하였으나대퇴부의골절은감소하지않았다 2). 비골격계효과로써유방암의예방효과와심혈관계와뇌혈관질환의발생위험성을감소시킨다는사실이밝혀져있다. 반면에호르몬요법과유사하게정맥혈전색전증의위험성을 2~3 배정도증가시키며열성홍조와하지동통이발생할수있다 2). Raloxifene 의비골격계효과에대한장점으로유방암의위험성이높거나유방암발생에대한불안감이있고혈전색전증의위험성을가지고있지않은폐경후여성에서골다공증의예방과치료에도움이될것이다. Fig. 5. A classification of bisphosphonate is based on mechanism of action. 12
비스포스포네이트 스포스포네이트약제는 Table 4 과같다 15). 비스포스포네이트는강력한골흡수억제제로서현재전세계적으로골다공증치료목적으로가장많이처방되고있는약제이다. 현재미국 FDA 에서는알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트와졸레드로네이트가골다공증의예방및치료목적으로인정되고있고, 국내에서는이외에도파미드로네이트가골다공증의치료목적으로승인되어있다. 비스포스포네이트는경구투여시장에서의흡수율이 1% 이하로매우낮기때문에흡수를최대화하기위해일어나자마자아침식사최소한 30 분전에 200 ml 이상충분한양의물과함께복용하며이후눕지않도록권한다. 또한유제품이나주스, 보리차등은비스포스포네이트의흡수에장애를초래하므로반드시맹물과함께복용하도록한다. 경구비스포스포네이트제제는식도및위장관질환을가지고있는환자및매일누워서지낼수밖에없는환자들에게는투여하기어렵다 12). 또한정상인에서도불편한복용법때문에스스로복용을중단하는경우가흔하다. 이런면에서주사제제들은경구제제들에비해위장관부작용이거의없고 3 개월 (ibandronate) 혹은 1 년에한번 (zoledronate) 씩정맥주사함으로서환자들의치료에대한순응도를높일수있다. 현재국내에서허가된비 1. 화학적구조및작용기전 비스포스포네이트는 pyrophosphonate의 P-O-P구조가운데산소를탄소로치환한 P-C-P구조를가지고있는매우안정된유도체로탄소원소에결합하는두개의의측부사슬 (R1, R2) 을다른구조로치환시켜뼈의석회화에는영향을미치지않으면서골흡수억제효과는강화된구조체이다 10) (Fig. 4). R1은수산화 (-OH) 기에의해뼈의칼슘에대한친화력을더욱강화시키고, 나머지한사슬을변환시킴으로서골흡수를억제하는효과를증가시키게된다 12) (Fig. 5). 작용기전으로는파골세포에서 mevalonate 생합성경로중에작용하는효소인 farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS) 와결합하여콜레스테롤의합성을저해하고파골세포의기능및생존에필요한단백질등의형성이저하되어파골세포의사멸을유도한다 10) (Fig. 6, 7). 비스포스포네이트각각의종류별로뼈와의결합능력에차이와 FPPS를억제하는정도에차이가있으며그정도에따라골흡수를억제시키는정도가달라진다 (Table 5). 2. 안전성및이상반응 경구투여시일반적으로독성이별로없으나경도의소화관증상이나타날수있다. 위장관장애가오래지속시내시경검사를통해확인후원인치료후에재투여를결정해야한다. 식도협착, 역류성식도염등의환자에서는투여하지않는다. 장기간투여한연구결과에의하면안전성이확인되었으나과도한골재형성억제로인한문제점이지속적으로제기되고있다. 중증의신부전환자 ( 크레아 Fig. 6. Nitrogen-containing bisphosphonates are inhibitors of the mevalonate pathway, which is responsible for the production of cholesterol and isoprenoid lipids such as isopentenyl pyrophosphate (IPP), farnesyl pyrophosphate (FPP), and geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP). FPP and GGPP are required for the post-translational modification (prenylation) of small GTPases such as Ras, Rho, and Rab, which are important signalling proteins that regulate a variety of cell processes important for osteoclast function (eg, cell morphology, membrane ruffling, trafficking of endosomes, and prevention of apoptosis). Fig. 7. Nitrogen-containing bisphosphonates impair osteoclast function by inhibiting farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS), thereby preventing the prenylation of small GTPase proteins. This results in disruption of cytoskeletal organization, loss of the ruffled membrane border, and altered vesicular trafficking. In addition, while osteoclasts naturally undergo apoptosis, this process is accelerated in osteoclasts exposed to bisphosphonates. 13
임영욱 선두훈 김용식 티닌청소율 <35 ml/min) 에서는이약물의투여가권장되지않는다 12). 정맥투여시에는처음투여시급성기반응 ( 발열, 근육통등 ) 이발생될수있다. 이는대부분 3 일이내에자연소실되며, 반복투여시에는점차감소되나증상이심할경우예방적으로해열진통제등을사전에사용할수도있다. 일과성저칼슘혈증이발생될수있기때문에비타민 D 결핍증이있는경우칼슘과비타민 D 의보충이필요하다. 빨리정맥주사할경우신장기능에장애를줄수있기때문에주입속도를준수해야하고크레아티닌청소율이 30 ml/min 미만에서는사용하지않는다. 그외에주사제를사용했을경우에턱뼈괴사와대퇴골전자하스트레스골절등도드물게보고되고있다 12). 3. 골절환자에서비스포스포네이트의사용 골절후골절의치유를위해서는초기에골흡수과정이꼭필요하다. 비스포스포네이트는골흡수를저해하는약물이므로골절전에비스포스포네이트를정기적으로복용했던환자의경우에는골절의초기치유과정이지연될것이다. 하지만이런초기과정의지연이골유합에영향을 준다든지골절치유후에물리학적성질이약해지든지에대한보고는아직없는상태이다. 또한비스포스포네이트와골절의치유과정의관계에대한연구는미비한상태이다. 저자는골절의초기치유과정이끝난시기인골절후 2 주후부터비스포스포네이트를사용할것을권장한다. 칼시토닌 칼시토닌은파골세포의수용체에결합하여골흡수를저하시키는 32 개의아미노산으로구성된펩티드로서연어칼시토닌이가장널리사용되고있다. 사람칼시토닌보다약 40 배정도강한칼시토닌수용체친화력을가지고사람칼시토닌보다늦게대사되기때문이다. 비강내투여와근육내투여가있으며비강내투여시근육내주사에비하여흡수율은 25% 이지만이상반응의발생빈도가적으며통증감소효과역시우월한것으로알려져있다. 칼시토닌은표준용량 200 IU 의연어칼시토닌투여시척추골절위험도는유의하게감소하였으나, 비척추골절위험도는현저히감소시키지못하였다 13). 골다공증예방및치료에있어서일차적으로선택되는약제는아니지만, 다수의약제들을복용하고있는고령의골다공증환자, 비스포스포 Table 5. The Capacity of Mineral Affinity and Farnesyl Pyrophosphate Synthase (FPPS) Inhibition of Bisphosphonate Pharmacologic Agents Mineral Affinity FPPS Inhibition Alendronate Strong Intermediate Risedronate Low Strong Ibandronate Intermediate Strong Zoledronate Strong Strong Etidronate Low Low Clodronate Low Low Table 6. Recommended Pharmacologic Agents to Treat Osteoporosis and Reduce Fracture Risk 8) Vertebral Fracture Hip Fracture Non-Vertebral Fracture Bisphosphonate Alendronate A A A Risedronate A A A Etidronate A C C Hormone Replacement Therapy A A A SERM (Raloxifene) A C C Calcitonin, Intranasal A C C Teriparatide A - A Calcium and Vit. D Preparations Vit. D Monotherapy C C C Calcium Monotherapy B C C Vit. D Plus Calcium C A A A: Convincing Evidence of Antifracture Efficacy B: Inconsistent Results C: Ineffective or Insufficient of Efficacy 14
네이트혹은에스트로겐치료에순응하지못하는환자의치료방법으로고려될수있다. 부갑상선호르몬 부갑상선호르몬은적은용량을간헐적으로주사할때골혈성작용을보이며, 오히려고용량으로지속적인주입이이루어지면골소실을유도하는상반된효과를나타낸다. 간혈적으로투여된부갑상선호르몬은조골세포의세포자멸을감소시켜서조골세포의수와작용을증가시켜골혈성을촉진시킨다. 하지만, 지속적으로투여된부갑상선호르몬은 RANKL 의발현을증가시키고, OPG 발현을감소시켜서파골세포의분화를촉진시킴으로써골흡수를증가시킨다. 부갑상선호르몬은현재골다공증치료를위해서사용되는약제중에서유일하게공인된골형성촉진제이다. 폐경후여성에서 21 개월간투여하였을때요추골밀도및대퇴부골밀도가증가하였으며새로운요추골절및비척추골절을감소시키는효과를나타내었다 2). 하지만매일피하로주사해야하며보험비급여로고가이기때문에골절이동반된심한골다공증환자에서적응된다. 스트론튬 스트론튬라네레이트 (strontium ranelate) 는아직우리나라에서는허가가되지않은약제로유럽에서많이쓰이는약제이다. 파골전구세포로부터파골세포로의분화를억제하며파골세포의골흡수를억제하며조골전구세포의증식과조골세포로의분화를촉진하여결과적으로골형성억제작용과과골흡수촉진작용을동시에일으키는약제이다. 스트론튬은골밀도를증가시키고골절위험도를낮춘다는보고는있으나장시추시결과는아직없는상태이며현재까지심각한이상반응은보고되지않았으며가장흔한이상반응인설사는투여 3 개월후에는대부분소실된다 2). 심한신기능장애와정맥혈전증위험이있는경우는금기이다. 병합요법 골흡수억제제를병합치료하는것은단독치료보다골밀도증가에있어서상승효과가있지만, 실제골절감소에미치는영향에관한연구는아직미흡한상황이다. 비스포스포네이트제제와같은강력한골흡수억제제와부갑상선호르몬을병합투여하는것은효과적이지않다. 그대신부갑상선호르몬치료중지후에비스포스포네이트를순차적으로사용하는것이골밀도를더욱증가시키고부갑상선호르몬중지후에빠른골소실을예방할수있다 3). 그러나이러한치료방법의골절예방효과에대해서는추가적인연구가필요하다 (Table 6). 결 초고령화사회에진입하고있는국내현실상골다공증의유병률은매우높아질것으로사료되며, 골다공증골절의치료비용도가파르게증가할것이다. 따라서, 국가전체직인역학조사를토대로장기적인예방및치료를함으로써의료비용의절감뿐만아니라수명연장및삶의질향상에도기여할수있을것이다. 론 REFERENCES 01) Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al.: Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocriol Metab, 92: 911-918, 2007. 02) Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al.: Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med, 355: 125-137, 2006. 03) Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al.: One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med, 353: 555-565, 2005. 04) Cooper C, Campion G, Melton LJ: Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int, 2: 285-289, 1992. 05) Grisso JA, Kelsey JL, Strom BL, et al.: Risk factors for falls as a cause of hip fracture in women. The Northeast Hip Fracture Study Group. N Eng J Med, 324: 1326-1331, 1991. 06) Johnell O, Kanis JA: An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int, 17: 1726-1733, 2006. 07) Karlsson MK, Gerdhem P, Ahlborg HG: The prevention of osteoporotic fractures. J Bone Joint Surg, 87-B: 1320-1327, 2005. 08) McAughey JM, McAdoo M: Hip protectors. Acceptability of hip protectors was 35% at six months in the community. BMJ, 324: 1454, 2002. 09) McClung M: Role of RANKL inhibition in osteoporosis. Arthritis Res Ther. 9 Suppl 1: S3, 2007. 10) Rogers MJ: New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des, 9(32): 2643-2658, 2003. 11) Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al.: Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA, 297: 1465-1477, 2007. 12) Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al.: Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Ann NY Acad Sci, 1117: 209-257, 2007. 13) Singer AJ, Boonen S: Osteoporosis management: translating research into optimal fracture protection II. Curr Med Res Opin, 24: 1789-1796, 2008. 14) The Korean Society of Bone Metabolism: Diagnosis and 15
임영욱 선두훈 김용식 Treatment of osteoporosis. 1-5, 2008. 15) The Korean Society of Bone Metabolism: Diagnosis and Treatment of osteoporosis. 35-88, 2008. 16) Wolf SL, Barnhart HX, Kutner NG, McNeely E, Coogler C, Xu T: Reducing frailty and falls in older persons: an investigation of Tai Chi and computerized balance training. Atlanta FICSIT Group. Frailty and Injuries: Cooperative Studies of Intervention Techniques. J Am Geriatr Soc, 44: 489-497, 1996. 17) http://www.nof.org/professionals/nof_clinicians_guide.pdf 16