대한내과학회지 : 제 77 권부록 1 호 2009 증례 08-285 쇼그렌증후군이동반된성인형스틸병 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 정윤숙 정상윤 이광훈 하유정 백지현 박용범 이수곤 A case of adult-onset Still s disease combined with Sjögren s syndrome Yoon Suk Jung, M.D., Sang Youn Jung, M.D., Kwang Hoon Lee, M.D., You-Jung Ha, M.D., Ji-Hyeon Baek, M.D., Yong-Beom Park, M.D. and Soo-Kon Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Sjögren s syndrome is a chronic, slowly progressive autoimmune disease in which the exocrine glands are damaged by lymphocytic infiltration, resulting in xerostomia and xerophthalmia. Adult-onset Still s disease (AOSD) is a multi-systemic inflammatory disorder, characterized by a high spiking fever, an evanescent salmon-colored rash, arthralgia or arthritis, lymphadenopathy, leukocytosis, and the involvement of various organs. We report the case of a 59-year-old female patient with Sjögren s syndrome who presented with a fever of unknown origin. She was diagnosed with AOSD based on her high spiking fever, evanescent skin rash, arthralgia, lymphadenopathy, leukocytosis, sore throat, and hyperferritinemia after extensive investigations were performed to exclude other diseases. Her AOSD symptoms were successfully treated with high-dose glucocorticoid and methotrexate, without recurrence. We describe the case of a 59-year-old female patient with Sjögren s syndrome and AOSD. (Korean J Med 77:S240- S244, 2009) Key Words: Sjögren s syndrome; Adult onset; Still s disease; Fever of unknown origin 서론쇼그렌증후군은주로중년여성에서호발하는자가면역질환으로타액선, 누액선등의외분비선에림프구의침윤으로인한분비기능의저하로구강건조증과건성각막염을특징으로한다. 성인형스틸병은비교적드문질환으로발열, 소실성피부발진, 관절통, 관절염, 림프절종대, 백혈구증가증및다발성전신장기침범을특징으로하는염증성자가면역질환이다. 쇼그렌증후군환자는림프종등이합병 될경우를제외하고는열이나는경우는매우드물다 1,2). 또한, 쇼그렌증후군환자에서성인형스틸병의발병도매우드물며국내에서는보고된예가없다. 저자들은 3개월이상지속되는발열과이에대한철저한검사에도발열의다른원인을찾지못한 59세의쇼그렌증후군환자에서성인형스틸병을진단하여스테로이드와 methotrexate 투여후발열을비롯한임상증상이호전된쇼그렌증후군이동반된성인형스틸병 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. Received: 2008. 9. 4 Accepted: 2008. 10. 2 Correspondence to Soo-Kon Lee, M.D., Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea E-mail: sookonlee@yuhs.ac - S 240 -
- Yoon Suk Jung, et al. A case of adult-onset Still s disease combined with Sjögren s syndrome - A Figure 1. Evanescent and salmon-colored maculopapular rashes on both hands, forearms (A), and the anterior chest wall (B). B 증례 58세여자환자가 3개월간지속되는발열을주소로내원하였다. 3년간의안구건조및구강건조있었으나특별한진단없이지내오던중내원 3개월전부터발열, 관절통있어인근병원입원하여구강건조증, 안구건조증, Schirmer 검사양성, 항핵항체, 항-SS-A/Ro, 항-SS-B/La 항체양성으로쇼그렌증후군진단받고치료하였으나발열지속되어전원되었다. 흡연력, 음주력은없었으며가족력상특이사항없었다. 내원당시문진소견상발열, 전신쇠약감과함께관절통과인후통을호소하였다. 이학적소견상환자의의식은명료했고급성병색을보였으며혈압은 98/61 mmhg, 맥박은 80회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 38.3 였다. 얼굴, 목, 앞가슴, 팔부위에발열시마다나타나는연어빛깔의피부발진소견 ( 그림 1) 과양쪽서혜부와오른쪽쇄골위림프절종대및손목, 발목, 무릎관절의압통과종창이관찰되었다. 복부진찰상간이나비장은촉지되지않았고, 압통이나반발통도없었다. 검사실소견상말초혈액검사에서백혈구 13,770/mm 3 ( 호중구 92.2%), 혈색소 11.1 g/dl, 헤마토크리트 31.8%, 혈소판 598,000/mm 3 이었고, 적혈구침강속도 120 mm/hr, C- 반응성단백 9.97 mg/dl로증가소견보였다. 생화학검사상 AST 66 IU/L, ALT 81 IU/L, LDH 958 IU/L, ferritin 3,571 ng/ml로증가된소견보였다. 면역학적검사상류마티스인자, 항핵항체, 항-SSA/Ro, 항-SSB/La 항체는모두양성소견을보였고, 항-CCP 항체, 항-ds DNA 항체, 항-Sm 항체, 항-RNP 항체, 항 중성구세포질항체는모두음성이었으며, B형간염항원, C 형간염항체, VDRL 또한모두음성소견을보였다. 소변검사는특이소견없었고, 혈액배양검사와소변배양검사에서균은검출되지않았다. 골수검사에서도특이소견은관찰되지않았다. 방사선소견상단순흉부 X-선검사에서특이소견없었고, 흉부컴퓨터전산화단층촬영상경부, 액와부, 폐문부에반응성림프절종대와복부컴퓨터전산화단층촬영상양측서혜부의반응성림프절종대, 간과신장의단순낭종소견보였다. 타액선신티그라피상양측귀밑샘, 턱밑샘의분비능이감소된소견보였다 ( 그림 2). 환자는구강건조증, 안구건조증, Schirmer 검사양성, 타액선신티그라피상침샘분비능감소및항-SSA/Ro, 항-SSB/La 항체양성소견으로 Revised international classification criteria 3) 에만족하여원발성쇼그렌증후군으로진단할수있었다. 경험적항생제를사용하였으나고열지속되고, 혈액검사상백혈구 23,680/mm 3 ( 호중구 96.2%), AST 118 IU/L, ALT 31 IU/L, ferritin 23,140 ng/ml, C-반응성단백 19.8 mg/dl로증가하고, PT 72%, D-dimer 정량 20,865, F.D.P >160 ug/ml, Antithrombin III 72% 로파종성혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 가진행하는양상을보였다. 결국환자는여러검사에도불구하고발열의원인이뚜렷이나타나지않았고, 발열을비롯한임상증상의호전이보이지않았다. 따라서저자들은본환자의증상인 39 이상의고열, 관절통, 일시적홍반, 인후염, 80% 이상의다형핵백혈구수치, 10,000/mm 3 개이상의백혈구증가증, 반점구진성발진 - S 241 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권부록 1 호 2009 - A B Figure 2. (A) Salivary gland scan showed decreased uptake of radionuclide in the bilateral parotid and submandibular glands. (B) This graph shows a dramatic decrease in secretory function. Figure 3. Clinical course and management of the patient. 소견을종합하여 Fortrel 등 4) 이제안한분류기준을만족하는성인형스틸병으로진단하고비스테로이드성항염제경구투여와 dexamethasone 10 mg 정맥투여를시작하였다. 환자는치료를시작한다음날부터발열이소실되고점차관절통, 피부발진등이호전되어 prednisolone 60 mg/ 일로바꾸어투여지속하였고, methotrexate 7.5 mg/ 주를추가투여하였다. 환자는치료시작이후부터검사실소견도호전되어 C-반응성단백, ferritin, LDH, AST, ALT 의감소추세보였으며발열이소실되고, 전신상태호전되어치료 12일째퇴원하였다. 퇴원이후외래에서 methotrexate 15 mg/ 주로용량증량하고스테로이드감량하여재발없이추적관찰중이다. 고찰성인형스틸병은 1971년처음보고된이래로원인이확실히밝혀지지않은드문질환으로고열, 소실성피부발진, 관절통, 관절염, 림프절종대, 백혈구증가증및다발성전신장기침범을특징으로하는염증성질환이다. 성인형스틸병의 - S 242 -
- 정윤숙외 6 인. 쇼그렌증후군이동반된성인형스틸병 1 예 - 진단은확진을위한검사가없고, 임상적소견을종합하여진단해야하는어려움이있으며, 현재까지는비교적특이도, 민감도가타기준에비해높은 Yamaguchi 진단기준 5) 이널리사용되고있다. Yamaguchi 진단기준 5) 에의하면 1) 일주일이상지속되는 39 이상의고열 2) 2주이상지속되는관절통혹은관절염 3) 전형적인연어빛깔의반점구진성발진 4) 말초혈액백혈구 10,000/mm 3 이상 ( 과립구 80% 이상 ) 의네가지대항목 (major criteria) 과 1) 인후통 2) 임파선종대나비장비대 3) 간기능이상 4) 류마티스인자와항핵항체음성의네가지소항목 (minor criteria) 중에서대항목 2개이상을포함한 5개이상의항목을만족하고, 감염, 종양또는다른류마티스질환등이제외되면진단할수있다. 최근에 Fautrel 등 4) 은제외기준없이대항목에 1) 39 이상의고열 2) 관절통 3) 일시적홍반 (transient erythema) 4) 인후염 5) 80% 이상의다형핵백혈구수치 6) 20% 미만의 glycosylated ferritin의 6개항목을포함시키고, 10,000/mm 3 개이상의백혈구증가증과반점구진성발진을소항목에포함시켜 4개이상의대항목이나 3개이상의대항목과 2개의소항목을만족시키면성인형스틸병을진단할수있는것으로제시하여기존의 Yamaguchi 등 5) 의진단기준보다특이도를높였다. 본증례의환자는 Fautrel 등 4) 의진단기준에따르면 39 이상의고열, 관절통, 일시적홍반, 인후염, 80% 이상의다형핵백혈구수치, 10,000/mm 3 개이상의백혈구증가증, 반점구진성발진소견보여대항목 5개, 소항목 2개를만족시켜성인형스틸병을진단할수있었다. 그러나본환자의성인형스틸병을진단하는데있어 Yamaguchi 진단기준을적용하는데에는제한점이따른다. 즉, 상기진단기준에의하면성인형스틸병의진단을위해다른류마티스질환이제외되어야함을전제로하기때문이다. 따라서본환자와같이쇼그렌증후군과같은류마티스질환과동반된성인형스틸병의증례가많아지면 Yamaguchi 진단기준 5) 의한계점이좀더명확해질것으로생각된다. Sato 등 6) 은중간용량의스테로이드치료에반응하지않은쇼그렌증후군이동반된성인형스틸병환자에게스테로이드충격요법과경구용 cyclophosphamide로치료하여효과가있었다고보고한바있다. Loria 등 11) 은 7명의성인형스틸병환자에게구순타액선조직검사를시행하였고, 그중 3명의환자에서타액선조직내 focus score 1 이상의림프구응집소견을보여성인형스틸병환자에서타액선염이드물지않다고결론지어성인형스틸병과쇼그렌증후군과의관련성이있을수있음을시사했다 7-9). 그러나국내에는성인 형스틸병과쇼그렌증후군이동반된예는아직보고된바가없다. 성인형스틸병의병리기전은아직명확히알려져있지는않지만유전적요인과 Epstein-Barr virus, coxsackie virus 등의바이러스감염과 IL-1, IL-6, IL-18, interferon-gamma, tumor necrosis factor-α 와같은싸이토카인이중요한역할을하는것으로알려져있다 10). 쇼그렌증후군의발병에도유전적요인, 바이러스감염, 싸이토카인등의영향을받는다고알려져있어본증례의환자에서동반된성인형스틸병과쇼그렌증후군은공통적인병리기전이있을수있음을시사한다 11). 성인형스틸병은저용량의비스테로이드성항염제만으로도조절되는비교적예후가좋은질병으로알려져있으나파종성혈관내응고증이발생하는경우대개는신체내여러장기의손상이동시에일어나므로진단과치료가늦어지면치사율이높은것으로알려져있다 12). 따라서이러한심각한합병증이동반된경우고용량의스테로이드나면역억제제를사용하게된다. 특히간부전, 심낭압전, 중증장막염 ( 흉막염또는심낭염 ), 파종성혈관내응고증, 폐렴등과같은전신적인증상이나타나는경우에는고용량의스테로이드와강력한면역억제및스테로이드감량효과를위한 methotrexate 같은면역억제제와의병용치료가필요할수있다 13,14). 본증례에서는성인형스틸병의합병증으로파종성혈관내응고증이발생하여고용량의스테로이드와 methotrexate를병용치료함으로써현재는재발없이잘조절되고있는상태이다. 쇼그렌증후군은많은경우에류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 경피증, 원발성담도간경화등과같은자가면역질환과동반되는것으로알려져있다 15). 또한쇼그렌증후군의선외증상으로피부발진이나관절통이나타날수있다 15). 하지만드물게성인형스틸병과연관되어나타날수있으므로쇼그렌증후군환자에서피부발진, 간수치이상, 고열, 관절통등의소견을보일때성인형스틸병과의동반가능성도고려해보아야하겠다. 요약저자들은불명열로내원한환자에서쇼그렌증후군이진단되었으나발열의다른원인을찾을수없었던예에서성인형스틸병을진단하여고용량스테로이드와 methotrexate 투여후발열을비롯한임상증상이호전된환자 1예를경험 - S 243 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, Suppl. 1, 2009 - 하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 쇼그렌증후군 ; 성인형스틸병 ; 불명열 REFERENCES 1) Lee CW, Lee WK, Lee JS, Lee CH, Song CH, Suh CH, Park YB, Lee SK. Clinical analysis of Sjogren s syndrome. J Korean Rheum Assoc 4:139-146, 1997 2) Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Sjögren s syndrome. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. 6th ed. p. 7.32.1-12, London, Mosby, 2000 3) Vitali C, Bombardieri S, Jonddon R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH. Classification criteria for Sjögren s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 61:554-558, 2002 4) Fautrel B, Zing E, Golmard JL, Moel G, BIssery A, Rioux C, Rozenberg S, Piette JC, Bourgeois P. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still disease. Medicine 81:194-200, 2002 5) Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H. Preliminary criteria for classification of adult Still s disease. J Rheumatol 19:424-430, 1992 6) Sato M, Takeda A, Honzu H, Saku N, Minato N, Kano S. Adult Still s disease with Sjogren s syndrome successfully treated with intravenous pulse methylprednisolone and oral cyclophosphamide. Intern Med 32:730-732, 1993 7) Sanchez Loria DM, Moreno Alvarez MJ, Barcelo HA, Catoggio LJ, Maldonado Cocco JA. Sjogren s in adult Still s disease? Clin Rheumatol 15:133-136, 1996 8) Greenspan JS, Daniels TE, Talal N, Sylvester RA. The histopathology of Sjogren s syndrome in labial salivary gland biopsies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 37:217-229, 1974 9) Daniels TE. Labial salivary gland biopsy in Sjogren s syndrome: assessment as a diagnostic criterion in 362 suspected cases. Arthritis Rheum 27:147-156, 1984 10) Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, Oqden NS. Adult-onset Still s disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nat Clin Pract Rheumatol 3:328-335, 2007 11) Fox RI. Epidemiology, pathogenesis, animal models, and treatment of Sjogren s syndrome. Curr Opin Rheumatol 6:501-508, 1994 12) Andres E, Kurtz JE, Perrin AE, Pflumio F, Ruellan A, Goichot B, Dufour P, Blickle JF, Broqard JM, Schlienger JL. Retrospective monocentric study of 17 patients with adult Still s disease, with special focus on liver abnormalities. Hepatogastroenterology 50:192-195, 2003 13) Cush JJ, Medsger TA Jr, Christy WC, Hervert DC, Cooperstein LA. Adult onset Still s disease: clinical course and outcome. Arthritis Rheum 30:186-194, 1987 14) Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H, Nagayoshi T, Hiida M. Adult Still s disease: review of 228 cases from the literature. J Rheumatol 14:1139-1146, 1987 15) Rehman HU. Sjogren s syndrome. Yonsei Med J 44:947-954, 2003 - S 244 -