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Bone Metabolism & Osteoporosis 중앙대학교약학대학약품물리화학교실 강의전담교수약학박사정병욱

Skeletal System 골격의주요기능. a. 지지작용 : 신체의약한부분을지탱하는지주의역할. b. 보호작용 : 뇌및내장같은섬세한신체의내부기관을보호. c. 운동작용 : 수동적인운동기관으로서근육의부착점이되어운동에관여. d. 조혈작용 : 적혈구와백혈구를골수에서생산. e. 저장작용 : 무기질을저장하였다가신체의요구에따라이것을체내에공급. 골격의주요기능. a. 뼈는단백질매트릭스를기본틀로하여그사이에칼슘과무기질로구성된입자가축적된조직 b. 뼈는골격의겉부분을형성하는피질골과피질골안쪽을지지하고있는스펀지같은망상구조의해면골 c. 해면골은관절, 요추, 골반등주요한뼈조직에많이있으면서탄력성을부여 d. 모든뼈는피질골과해면골로되어있는데골격의종류에따라구성비율이다름

Bone Metabolism 파골세포 ( 골분해세포 : Osteoclast) 와조골세포 ( 골합성세포 : Osteoblast) 에의해뼈의흡수와형성이주기적으로일어나며이러한과정은약 4개월이상이소요 형성된뼈의양이이미일어난뼈의흡수량과일치하면골량이유지되며, 골형성이뼈의흡수보다적으면골밀도가감소 사람의골량은 30대까지증가하여 30~34세사이에최대골량에도달하는데, 특히유년기와청소년기에많은증가 남자는여자보다골격밀도가 25~30% 정도더높다. 여성은폐경직후 5년동안급격히골손실이가속화되는데보통나이에따른감소는 1% 정도이나이시기에는 3~5% 까지손실 일생동안여성은최대골량의 1/3가량, 남성은 1/4가량의골손실 칼슘대사와관련된호르몬은갑상선호르몬, 부갑상선호르몬, 활성형비타민D, 에스트로겐

Bone Metabolism

골다공증 (Osteoporosis) 뼈의양이감소하고질적인변화로인해뼈의강도가약해져서골절이일어날가능성이높은상태.

골다공증 (Osteoporosis) Diagnosis of Osteoporosis Physical examination Measurement of bone mineral content Dual X-ray Absorptiometry (DXA) Ultrasonic Measurement of bone(qus) CT Scan(QCT, pqct) Radiography MRI

T-Score The WHO equivalent for heel pdxa measurement T-score > -0.6 = normal T-score -0.6 to -1.6 = osteopenia T-score -1.6 or lower = osteoporosis

(N)MRI(Nuclear Magnetic Resonance Imaging) (N)MRI(Nuclear Magnetic Resonance Imaging) 1972 년에미국 Paul Lauterbur 에의해경사장을이용한 2 차원화상을그리는 MRI 의기초확립. 1970 년대후반영국 Reimond Damadian 과 Peter Mansfield 가인체의영상화성공. 2003 년 Lauterbur, Mansfield 노벨생리의학상수상 원리 - 인체의주요구성물질인물속의 H 원자의상태와분포를측정하여화상으로표현한것. - 체내의물속의수소원자는작은자석역할 => 강자기장내에서정렬 => 전자파조사 => 공명주파수대만흡수 => 정렬방향바뀜 => 전자파중단 => 원위치로다시정렬 ( 완화 ) 되면서전자파방출 : 방출된전자파분석하여완화시간차 Data 를영상으로계산.

Osteoporosis Treatments Calcium and vitamin D Hormone replacement therapy Selective estrogen receptor modulators ( SERMs ) Bisphosphonates Calcitonin Parathyroid hormone Other treatments Non-pharmacologic intervention

Bisphosphonates

Bisphosphonates 1. 뼈의 hydroxyapatite 와결합하여재흡수를억제하는 pyrophosphate 와구조적으로관련이있는화합물 2. Calcium phosphate 표면에로의화학적흡착작용에의한수산화 인회석결정과그무정형의전구체형성, 성장, 용해를억제함. 3. 수산화인회석은뼈나치아의기질중에존재 => 뼈구조를견고 하게해주며또한파골세포의골흡수를억제함. 4. 미성숙파골세포의발달이나성숙된파골세포의기능을억제하고 주변세포의화학적신호를억제하고파골세포의세포자멸사 (apoptosis) 를촉진하여파골세포의활성도를약화시킴. 5. Bisphosphonate 는조골세포로부터파골세포를활성화하는싸이 토카닌의생성을억제. 6. 경구용 Bisphosphonate 는산성화학적구조때문에체내흡수율 이나쁘고 (1% 이하 ), 식도자극의부작용이있음.

Bisphosphonates

Osteoporosis Treatments

Vitamin D Metabolism Vitamin D - 동물의칼슘대사에필요한 2개의지용성알코올. 피부에있는스테롤이자외선 ( 태양광선 ) 을받으면생김. 동물의대사과정 : 디히드로콜레스테롤 => 콜레칼시페롤 (Vit D 3 ) 식물성기름 : 에르고스테롤 => 칼시페롤 ( 에르고칼시페롤, Vit D 2 ) - Vit D 는간에서일어나는화학반응을거쳐, 칼슘의대사에참여하는 화합물로전환.

Vitamin D Metabolism - 지용성비타민 D 는스테로이드호르몬의한종류로다른스테로이드호르몬의대사과정및세포내작용기전이유사. - Vit D 는자외선에의해피부에있는 7-dehydrocholesterol 로부터비타민 D3 (cholecalciferol) 로변환. 활성형비타민 D(1,25- dihydroxycholecalciferol, 1,25(OH)2D3) 는간및신장에서각각 25 수산화및 1 알파수산화과정을거쳐생성된후대표적인 표적장기인소장, 골, 신장에서고친화성핵내수용체에결합하여고유의작용으로칼슘항상성에관여. - 칼슘의혈중농도가높으면갑상선에서갑상선호르몬 Calctitonin 이분비되어혈중칼슘을뼈로유입시켜뼈가재생되고 칼슘의혈중농도가낮아지면부갑상선에서호르몬 (PTH) 이분비되어뼈를파괴시켜혈중칼슘농도를증가시켜준다. => 부갑상선호르몬은뼈를파괴, 갑상선호르몬은뼈를재생.

Vitamin D 효능과결핍증상 칼사박사 : 인류의선조들은햇볕노출시간이많아비타민D 혈중농도가 50~90ng/dL 수준추정현대인은 20ng/dL 수준으로 ' 만성적비타민D 결핍상태 '" 라고주장. 북위 35도이상지역민, 자외선차단제사용자, 사무직근무자, 뚱뚱한사람 ( 지방세포가비타민 D를흡수하기때문 ), 노인, 피부가까만사람은비타민D가결핍돼있을가능성. - 결핍증상과효능 1. 구루병유발 : 칼슘대사장애로인한골연화증으로뼈가휘는증상 2. Vit D가부족하면심장혈관내벽의염증과칼슘침착이일어나심장마비가초래 3. 췌장의인슐린생성세포를공격하려는면역계를억제해제1형당뇨병을예방, 인슐린저항성을호전시켜제2형당뇨병도예방. 4. 백혈구대식세포를활성화해면역기능을높이고, 호흡기관에천연항생물질로작용. 5. 앨버트아인슈타인의대연구팀 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2011) : 2만3000명대상으로한연구결과경구용스테로이드를사용시중증비타민 D 결핍증위험이 2배높음.

Steroid Steroid: - 담즙산, 심장독 ( 心臟毒 ), 성호르몬, 비타민 D, 부신피질 ( 副腎皮質 ) 호르몬등 Steroid 핵 ( 核 ) 이라는특유한화학구조를가진화합물. 보통 Steroid 라할때에는 Cortisone 계 ( 系 ) 의부신피질호르몬제를말함. => 당질 ( 糖質 ) 의대사를맡고있으며동시에강력한항염증 ( 抗炎症 ) 항알레르기작용이있어널리의료에사용되고있는호르몬제를통칭. Steroid 의역사 : - 미국 Mayo Clinic 의 Philip Showalter Hench 1920 대처음물질 X 등장. - 동료의사 Edward Kendall 이부신에서호르몬추출 => 물질 X 로추정. - 2 차세계대전중독일비행사부신추출호르몬투여소문. => Kendall 미육군류마티즘연구소장으로취임부신피질호르몬연구. - 1948 년 Hench 는 Kendall 로부터물질로임상치료성공. - 1950 년 Hench 와 Kendall 노벨생리의학상수상. Steroid 의종류 : - 부신피질 Steroid(Glucocorticoid) : 의약품으로사용, 면역억제반응이나강력한소염작용. - Anabolic Steroid( 단백동화 Steroid) : 성호르몬중의하나인 Androgen 이나유사구조의합성호르몬. - 성호르몬 : 고환이나정소, 부신피질이만들어내는 Testosterone, Estrogen, Progesterone 등.

Steroid 부신 (adrenal gland, suprarenal gland): - Cortisol ; 혈중포도당농도유지, 지방단백질분해-기아상태대응, 면역반응억제. - Cortisol Stress ; 부상, 질병, 불안상태에서 Cortisol 급증. - CRH(corticotropin releasing hormone), ACTH(adrenocorticotropic hormone)

Steroid Steroid 의작용 : - 부신피질스테로이드종류 1. Glucocorticoid : 당질, 단백질대사에관여하며항염증기능이있다. 생체의당질콜티코이드는코티솔 (cortisol) 과코티코스테론 (corticosterone) 이있고, 코티솔이부신피질스테로이드의 90%. 코티솔의혈중농도는 4-16 mcg/100 ml, 일중분비량은아침 6시에최고치, 밤 10시에바닥치. 2. Mineralocorticoid : 수분, 전해질조절기능. 3. 부신 Androgen : 약한남성호르몬작용. - 천연 Glucocorticoid 1. 코티솔 (Cortisol) 2. 코티손 (Cortisone) = 비활성코티솔 = Hydrocortisone - 합성 Glucocorticoid 1. Prednisolone=Prednisone 의활성형 ( 간에서전환 ) 2. Prednisone 3. Dexamethasone 4. Betamethasone 5. Clobetasol 6. Prednicarbate

Steroid Steroid 부작용 : - 위장관 : 출혈성위궤양, 천공, 궤양성식도염 - 내분비계 : 월경불순, 조기월경, Cushing's Syndrome. 소아의성장억제, 부신기능억제 - 신경계 : 두통, 어지러움, 뇌압상승, 우울증 - 전해질 : Na 및체액저류, K 소실, 울혈성심부전증, 고혈압, 부종, 체중증가 - 골대사 : 근육쇠약, 골다공증, 근무력증, 대퇴골두괴사증 - 피부 : 외상치유지연, 피부쇠약, 안면홍반, 발한, 만월형얼굴 (moon face), 여드름 - 안과 : 백내장, 녹내장, 안압상승, 안구돌출, 망막분리증

Hormone Replacement Therapy (HRT) Evista : Raloxifene Hydrochlorideide 60mg 1. Selective estrogen receptor modulator(serm) - Estrogenic actions on bone and anti-estrogenic actions on the uterus 2. 폐경기여성에게많이발생하는골다공증치료제 3. 유방암종양이전이감소 Livial : Tibolone 2.5mg 1. 자연폐경이나수술에의한폐경기이후제증상치료목적의합성호르몬. ( 홍조, 야간발한, 가슴이두근거림, 어지러움 ) 의예방및치료 2. 골절되기쉬운폐경후여성의골다공증예방. 3. Tibolone reduces tissue levels of estrogen in breast tissue by inhibiting sulfatase activity, but not in bone cells. 4. STEAR(Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator), 티볼론자체는활성이낮고 효소에의해활성물질로전환 => 조직선택적효과

Hormone Replacement Therapy (HRT)

SERM Prototype-Tamoxifene Tamoxifene Analogs : Toremifene(Fareston), Droloxifene, Idoxifene Fixed Ring Compounds : Raloxifene, Lasofoxifene, Arzoxifene, Bazedoxifene, Ospemifene SERD(Selective Estrogen Receptor Down Regulator) : Fulvestrant

Hormone Replacement Therapy (HRT)

감사합니다 Bone Metabolism & Osteoporosis