대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 임상강좌 Managem ent of m etabolic emergency 서울대학교의과대학내과학교실 임석아 암환자는암자체혹은치료와관련하여여러가지대사이상을보일수있으며때로는응급상황을초래하여즉각적인치료가필요하므로이에대한인식과예방조치가필요하다. 여러대사이상가운데암환자에서응급실에서주로경험하는상황을위주로기술하고자한다. 고칼슘혈증 (Hypercalcemia) 1. 고칼슘혈증의정의정상혈청칼슘농도는남자는 9.0-10.3mg/dL (2.25-2.57 mmol/l), 여자는 8.9-10.2 mg/dl (2.22-2.54 mmol/l) 로서, 10.5 mg/dl (2.63 mmol/l) 을초과했을때고칼슘혈증으로정의한다. 2. 원인및병태생리악성종양에의한고칼슘혈증은가장흔한내분비적종양수반증후군 (paraneoplastic syndrome) 이고전체고칼슘혈증원인의약 40% 를차지한다. 따라서노인에게고칼슘혈증이발견된경우에는반드시악성종양의가능성을생각해야한다. 악성종양에의한고칼슘혈증은크게두가지로분류할수있다. 하나는전신적으로순환하는호르몬에의해발생하는경우 humoral hypercalcemia of malignancy; HHM이고다른하나는뼈로전이된종양에서분비되는인자가종용양주변의뼈에국소적으로작용하여골흡수를유발시켜발생하는것 local osteolytic hypercalcemia; LOH이다. HHM은거의대부분부갑상선호르몬관련펩타이드 PTHrP에의해발생하나 LOH는다양한인자들에의해발생하게된다. 악성종양과연관된고칼슘혈증의 80% 는 HHM에의한것이고 20% 는 LOH에의해발생한다. PTHrP는아미노말단부의처음 13개의아미노산중 8개가 PTH(parathyroid hormone) 의아미노말단부와일치하는유사성을갖는데, 뼈와신장에있는 PTH 수용 체와결합하여뼈의흡수를증가시키고형성을감소시키며, 신장에서의칼슘의흡수를증가시키고소변으로의인배설을증가시켜고칼슘혈증을유발한다. 림프종의경우에는종양에서분비되는 1,25-dihydroxyvitamin D 에의해 HHM이유발되기도한다. LOH는뼈로전이된종양에서분비되는인자가종양부근에있는뼈의흡수를증가시켜고칼슘혈증을유발한다. 이러한인자로는형질전환성장인자 (transforming growth factor: TGFα 및-β) 와 IL-1, IL-6, prostaglandin 그리고종양괴사인자 (tumor necrosis factor: TNF-α 및-β) 등이있다. HHM을일으키는대표적인종양으로는비소세포폐암을들수있고그외유방암, 신장암, 두경부암, 방광암, 악성림프종등에서도나타날수있다. HHM은특히조직학적으로편평세포암에서자주발생한다. 이러한암의초기에는 1% 미만의환자에서만고칼슘혈증이발생하나암이진행될수록그빈도가증가하여말기에는약 10~20% 의환자에서고칼슘혈증이발생하게된다. LOH는유방암, 다발성골수종, 림프종, 백혈병등에서나타날수있다. 유방암의경우항호르몬치료후 hypercalcemic flare 가발생할수있다. 다발성골수종의경우환자의 50% 가어느정도신기능이저하되어있어쉽게고칼슘혈증이생기는경향이있다. 3. 빈도가장흔한암관련대사합병증이며, 전체암환자의 10~20% 에서발생하며발생빈도는폐암 (27.3%), 유방암 (25.7%), 다발성골수증 (7.3%), 두경부암 (6.9%), 원발병소불명 (4.7%), 림프종 / 백혈병 (4.3%), 신장암 (4.3%) 등순이다. 4. 증상고칼슘혈증의초기에나타나는증상으로는쇠약감, - S 686 -
- 임석아 : Management of metabolic emergency - 피로, 구역, 식욕감퇴, 골통, 다뇨, 다음, 변비, 구약및구토등이있고고칼슘혈증이심할경우에는혼미, 기면, 사망등을초래할수있다. 계통증상 (multi-system manifestation) 으로서만성혹은말기질환의증상과유사하다신경계증상으로쇠약감, 무기력, 피로, 섬망증, 둔감, 혼돈, 혼미, 혼수증상이나타나며순환기증상으로심전도상 QT 간격의단축, 서맥형부정맥이나타나고위장관증상으로는식욕부진, 오심, 구토, 변비, 복통등이나타나며신장기능저하로다뇨증, 탈수, 신기능부전등이나타나며골증상으로골통증, 골절등이일어난다. 임상증상은혈청칼슘농도에비례하지않지만, 고칼슘혈증의발현속도와밀접한관련이있어서, 일부환자는칼슘이약간만상승해도증상이있을수있는반면, 장기간지속된고칼슘증환자는교정혈청칼슘농도가 13 mg/dl (3.24 mmol/l) 을초과해도거의증상이없이잘견딘다. 권태감과피로가가장흔한증상이고둔감, 식욕부진, 통증, 다음, 다뇨, 변비, 오심, 구토순으로흔히관찰된다. 5. 진단및평가임상증상은비특이적이고, 암의증상과혼동되기쉽기때문에의심이진단에중요하다. 의식장애, 심한쇠약감혹은피로가변비, 오심, 식욕부진과동반시에는혈청칼슘을측정해야한다. 증상이어떤속도로발생했는지, 방사선검사로뼈전이가있는지, 만일유방암환자라면 tamoxifen 등의항호르몬제치료를하고있는지, thiazide, vitamins A or D, or lithium 등을투여하고있는지, 최근탈수와운동장애가있었는지, 원인이되는기저질환인암에대한효과적인치료법이있는상태인지염두에두고환자를평가한다. 임상증상은이온화혈청칼슘농도의증가때문이지만, 대부분교정혈청칼슘농도가이온화혈청칼슘농도를잘반영하므로, 혈청칼슘농도를아래와같이교정하여진단및평가를하며이온화혈청칼슘농도를직접측정할수있다. Corrected Ca (mg/dl)=measured Ca + 4.0-albumin x 0.8 그외 BUN, creatinine, electrolytes, PTH, PTHrP를검사한다. PTH는암관련고칼슘혈증에서감소되어진단에도움이된다. 6. 고칼슘혈증의치료원인질환치료와증상치료로나눈다. 증상치료의원칙은우선탈수를교정하여신장의칼슘배설을증가시킨후에골흡수억제제를사용한다. 과거에는칼슘배설을증가시키기위해과도한생리적식염수및이뇨제를사용하였으나, 수액정주는탈수를교정하기위해서투여하고, 이뇨제는충분히재수하된환자에서 urine output의균형을맞추기위해서만사용한다. 치료여부는고칼슘혈증의정도및증상에따라결정한다. 1) 경도고칼슘혈증교정혈청칼슘농도 <12 mg/dl 항암치료에반응하는림프종, 유방암, 두경부암, 다발성골수종등에서항암치료예정이고, 증상이없는경우는수액요법후에관찰한다. 증상이있거나항암치료에반응이늦게나타날것으로기대되는경우는수액요법과골흡수억제제를투여한다. 2) 중등도 -심한고칼슘혈증교정혈청칼슘농도 12-14 mg/dl 및 >14 mg/dl 가. 수액요법투여속도는탈수정도, 심장및신장기능에따라결정된다. 수액요법은일시적인치료이며, 30% 미만에서칼슘농도가정상화된다. 흔히저칼륨혈증및저마그네슘혈증이발생할수있다. 수액요법으로충분히수분이공급된후중등도용량의 furosemide (12시간마다 20~40 mg) 를투여하여체액과부하를예방하고칼슘의배출을촉진시켜야한다. 정상순환혈액량을회복하기위해첫 24시간동안생리식염수 3~6L, 정상순환혈액량을회복한뒤에생리적식염수를 1일 3 L 투여한다. 대부분의식상태, 오심, 구토의개선은보통 24시간이내에뚜렷하다. 나. 골흡수억제제 Bisphosphonate (pamidronate, zoledronic acid) Calcitonin, Plicamycin, Gallium nitrate (1) Pamidronate(Aredia R, Panorin R ) 60~90 mg을 2~24시간동안정주, 7 일이내는재투여하지않음 ( 보통 NS 500mL에희석하여 4시간 - S 687 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 점적주입 ) 작용시작은 3~4일내, 최대효과는 7~10일내 작용지속기간은 7~30일 부작용은발열, flu-like symptom, 저칼슘, 저인산, 저마그네슘혈증, 점적부위에국소적자극 (2) Zoledronic acid(zometa) 4 mg을 15분간주입 (NS 혹은 D5W 50-100mL에희석 ), 7일이내는재투여하지않음 작용시작은 2-3일내, 최대효과는 7-10일내 작용지속기간은 32-39일 부작용은발열, flu-like symptom, 오심, 저칼슘, 저인산, 저마그네슘혈증, 점적부위에국소적자극 (3) Calcitonin 초기용량 : 4 IU/kg IM or SQ q 12hrs 용량조절 : 1-2일후 8 IU/kg q 12hrs, 최종적으로 8 IU/kg q 6hrs 까지증량, 작용시작이신속 (2-4시간내) 48시간후최고효과를나타낸후에는속성내성 (tachyphlaxis) 부작용은오심, 복통, 피부홍조단독으로는거의사용하지않으며, 중증고칼슘혈증의초기 24-36시간내에골흡수억제제와병용투여한다. 예를들면, pamidronate 90 mg 정주와 calcitonin 4-8 unit/kg 을 6시간마다 1~2일간근육혹은피하주사한다. (4) Plicamycin (Mithramycin): 국내없음 25ug/kg 을 4~6시간정주 (NS 혹은 D5W 1L에희석 ), 2 일이내는재투여하지않음 작용시작은 12~24시간내, 최대효과는 48~72시간내 작용지속기간은 3~7일 부작용은간독성, 신독성, 혈소판감소증 (5) Gallium Nitrate: 국내없음 1일 100-200 mg/m 2 을 5일간지속정주 (NS 혹은 D5W 1L에희석 ) 작용시작은 48시간내, 최대효과는투여종료수일후 작용지속기간은 4~14일 투여중 1일뇨량 2L 유지 부작용은오심, 구토, 신독성다. 기타 (1) Glucocorticoid 스테로이드에반응하는림프종, 다발성골수종 Hydrocortisone 1일 100~200 mg (prednisone 1일 25~75 mg) 반응이늦어 1~2주후나타나기도함 유방암환자의 hypercalcemic flare 에는 prednisone 1일 15-30mg을사용한다. (2) 투석신부전이합병된고칼슘혈증의경우투석을시행한다. 복막투석은 24~48시간내 200~2000 mg의칼슘을제거해서혈청칼슘농도를 3~12 mg/l까지낮출수있다. 혈액투석도같은치료효과가있으나, 투석동안다량의인산염이소실되어고칼슘혈증을악화시킬수있기때문에, 매투석후에혈청무기인산염을측정해서보충해주어야한다. 3) 의식변화처치불안혹은혼돈시에 Haloperidol (0.5-5mg IV or PO 1일 2-4회투여 ) 을단독혹은 lorazepam (0.5-2mg IV or PO 1일 2-4회투여 ) 과병용투여한다. 4) 지지요법수액과다및전해질불균형이치료초기에발생할수있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘등이감소할수있어매일 electrolytes를모니터링해야한다. 의식장애시에는외상을방지하도록하며, 골전이가있는경우는골절을예방하도록조치한다. 칼슘이감소될때까지오심, 구토, 변비에대한증상완화를위해추가약들을처방할수도있다. 5) 예방교육졸음증, 피로, 혼돈, 식욕부진, 오심, 구토, 변비, 갈증등의고칼슘혈증의증상을교육하여퇴원후에즉시치료를받을수있도록한다. 환자가움직이도록권장하고, 일일 3-4L 정도의충분한수분섭취를하도록한다. 칼슘의식이제한은불필요하지만, 칼슘, 비타민D 혹은 A가함유된약제, thiazide 이뇨제, 신혈류량을감소시키는 - S 688 -
- 임석아 : Management of metabolic emergency - 약제의사용은주의해서사용하거나금한다. 7. 예후암의말기합병증으로예후는불량하며환자의 50% 는 1개월이내, 75% 는 3개월이내사망하는것으로알려져있다. 항암치료에대한반응여부, 혈청알부민농도, 치료후혈청칼슘농도, 연령등이예후인자로알려져있다. 나트륨이상 1. 저나트륨혈증 (Na+ <130mmol/L) 1) 원인종양에의한저나트륨혈증은대개의경우항이뇨호르몬인 arginine vasopressin (AVP) 의적절치못한과다분비, 즉 syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) 에의해발생하게되고드물게는 atrial natriuretic peptide (ANP) 에의해발생하기도한다. 이소성 AVP를분비하는대표적인종양으로는소세포폐암이가장흔하며소세포폐암의경우는약 15%, 두경부종양의경우는약 3%, 그리고비소세포폐암의경우는 1% 미만에서처음진단시 SIADH가동반되어나타나며, 일부종양은 vasopressin과유사한다른물질을분비하기도한다. SIADH는종양이외의중추신경계질환 ( 뇌막염, 뇌종양, 외상, 뇌출혈 ), 폐질환 ( 폐렴, 결핵 ), 통증, 항암제등의많은다른원인으로도생길수있으므로감별이필요하다. 2) 병태생리종양에의해분비된 AVP가신장의원위세뇨관의수용체에결합하여수분의배설을억제하여수분저류를발생시켜혈장의삼투압을떨어뜨리고요의삼투압을높이게된고저나트륨혈증이된다. 3) 임상증상증상이없이혈액검사상저나트륨혈증을보이는경우가많으나간혹증상을동반할수있다. 저나트륨혈증의농도에따른증상은다음과같다. 경증 (> 120-125mmol/L) : 식욕부진, 두통, 오심, 구토, 쇠약감, 집중력저하 중등도 (115-120mmol/L) : 인격변화, 근육경축, 근육쇠약감, 정신착란, 운동실조 중증 (<110-115mmol/L) : 기면, 반사저하, 경련, 혼수, 사망 4) 진단환자의체액량이정상이거나부종이없고체액량이증가한경우, 이뇨제를사용하지않았고, 신장, 갑상선및부신의기능이정상이면서혈장의나트륨치가낮고 (<130 meq/l), 농축된요가배설된경우 ( 요삼투압 >300 mmol/kg) 에는 SIADH를의심해야한다. 체액량의평가는임상적관찰에의존하는데, 체액량결핍은갈증, 빈맥, 피부긴장도의감소, 저혈압의소견을보이고, 체액량과잉은부종, 경정맥압상승, 복수를보일수있다. 미미한체액량변화는임상적으로평가하기가어려우며체액량평가를위한진단적검사법은없다. 5) 치료 (1) 종양에의한저나트륨혈증의경우, 종양을치료하는것이중요하다. 예를들면소세포폐암에동반된저나트륨혈증의경우항암요법을시도할수있다. 또, SIADH를일으킨다른원인 ( 예, 폐렴 ) 이있는경우그원인이해결되면저나트륨혈증이자연히교정된다. 매우드물게, 종양의전이에의한부신기능저하증이생길수있고이에따른저나트륨혈증이있을수있는데이때는체액량결핍이동반된다. 치료로서식염수정주및스테로이드투여가필요하다. (2) 일반적으로증상이없고경증인저나트륨혈증은치료없이또는수분제한 (<0.5-1.0 L /day) 을하면서지켜볼수있으나드물지만신경증상이있거나심한저나트륨혈증의경우 (Na + < 110mmol/L) 는교정이필요하다. 이때, 대개고장성의식염수를정주하며교정의속도가매우중요하다. 지나치게빠른교정, 특히만성적인저나트륨혈증인환자에서의빠른교정은중심성뇌교수초융해증 (central pontine demyelinolysis) 을일으킬수있다. 그러므로교정중에는혈중나트륨검사를자주실시하여교정속도를체크하는것이필요하다. 예 ) 혈중나트륨농도 =105mEq/L 인환자를 120 meq/l 까지 3% 식염수로교정하는경우 : 환자의체중이 60kg 이라고하면 - S 689 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 무증상인경우 : < 0.5 1.0 mmol/l /hr ; < 10 12 mmol/l / 24hrs 신경증상이있는경우 : 1 2 mmol/hr for 3 4hr < 10 12 mmol/l / 24hrs 혈중나트륨농도를 1 mmol/l 상승시키는데필요한 3% 식염수의양 : 체중 (kg) 만큼의 3% 식염수 (ml) 1) 필요한 3% 식염수의양 : 60 x (120 105 meq/l) =900mL 2) 전체교정시간을 30시간 (=0.5 meq/l/hr) 으로잡으면 900/30= 30mL /hr 의속도로투여하며 4~6 시간마다혈중나트륨을체크한다. (3) SIADH에의한만성적인저나트륨혈증의경우는수분제한이중요하며이것으로불충분할경우염분섭취를늘려보거나 demeclocycline (300-600mg/day) 경구투여를고려해볼수있다. 2. 고나트륨혈증 (Na+ >150 mmol/l) 고나트륨혈증은곧갈증을유발시키기때문에의식불명이나영아와같이스스로수분섭취를할수없는경우에서주로발생한다. 이런이유로저나트륨혈증보다훨씬빈도가낮으며암환자에서특별히다를것은없다. 대개체액량결핍이동반되어있다. 주요증상은중추신경계이상이며이는뇌세포의탈수에기인한다. 치료는 5% 포도당이나때에따라 0.45% 식염수를투여하며역시교정속도가중요하다. 수분부족량 = ( 혈중 Na + -140)/ 140 x 체내총수분량 (= 체중 x 0.5( 남 ) or 0.4( 여 )) 최소 48-72 시간에걸쳐수분부족량을투여한다. 또는 0.5 mmol/l/hr 이하의속도로교정한다. (= 12mmol/L /24hr ) 저혈당증 (Hypoglycemia) 주로인슐린을분비하는도세포종양 (islet cell tumor) 이대표적이나육종과같이종양의크기가큰종양, 간암에서저혈당증이발생할수있다. 인슐린을분비하지 않는경우저혈당증은 insulin like growth factor (IGF) 의생산에의한것으로알려져있으며종양의크기가크면서간전이가있는경우에는포도당의소비증가및생성감소에의해발생하는것으로알려져있다. 증상의완화를위하여포도당을주입하기도하지만근본적인조절을위하여종양에대한치료가필요하다. 종양융해증후군 (Tumor Lysis Syndrome) 1. 정의종양의성장속도가매우빠른종양에서자연적으로혹은항암화학요법시행후급속한종양의융해와함께발생하는대사이상증후군으로고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 고요산혈증, 신부전과부정맥과같은이상을동반하는것이특징이다. 2. 원인과빈도암종에따라발생빈도가다양하며성장속도가매우빠르고진단시백혈구수가높거나림프절이큰혈액종양에서흔하다. 급성림프구성 (5.2%) 백혈병, 급성골수구성백혈병 (3.4%), 고등급비호지킨림프종 ( 특히 Burkitt's 림프종 40%) 에서흔히경험하고임상적으로의미있는경우는약 6% 정도에서발생하고종양융해증후군이발생한혈액종양의경우사망률이 17.5% 로알려져있다. 또한항암화학요법에민감하거나 tumor burden 이많고 LDH가증가된고형종양에서도발생하며유방암, 고환암, 신경모세포종, 소세포폐암에서드물게발생한다. 고형종양의경우 doubling time이길고성장분획이낮으며치료에천천히반응하므로혈액종양에비해흔하지않으나종양융해증후군에주의를기울이지않아예방적인치료나진단이늦어지게되어치명적인결과를초래하기도하므로주의를요한다. 대개항암치료시작수시간혹은 2~5일에발생하나 corticosteroid, 방사선치료, 항호르몬제, biologic response modifier, monoclonal antibody 치료, radiofrequency ablation 시에도생기며치료시작전에저절로발생하기도한다. 3. 위험인자 종양의크기가큰경우 (high tumor burden) 1. bulky disease, 림프절의크기가큰경우, 간장과 - S 690 -
- 임석아 : Management of metabolic emergency - 비장비대가있는경우 (hepatosplenomegaly) 2. 혈액종양에서처음진단시백혈구수치가높은경우 (high leukocyte count) 되고고칼륨혈증이있다면심전도를반드시확인한다. 그이외에근육경련 (muscle clamp), 근력약화, 감각이상, 구역, 구토를일으킬수있다. 신장기능의이상, 요로폐색 (obstructive uropathy) 이동반되거나탈수가있는경우 치료전혈청 LDH 또는요산이증가되어있는경우 신장독성을일으키는약제를함께사용하는경우발생위험이상대적으로높다. 4. 임상양상증상없이실험실적인검사소견만이상을보이는경우부터전해질이상에의한다양한임상양상으로나타날수있다. 고칼륨혈증 (hyperkalemia) 심장부정맥 (cardiac arrhythmias) 과심장마비 (cardiac arrest) 저칼슘혈증 (hypocalcemia) 신경근육흥분 (neuromuscular irritability), tetany, 간질발작 (seizures), 의식저하 (mental status changes) 고요산혈증과고인산혈증 (hyperuricemia, hyperphosphatemia) 급성신부전 (acute renal failure) 급성신부전과 lactic acidosis 대사성산증 (metabolic acidosis) 5. 병태생리 (Pathogenesis) 종양세포가너무많이빨리깨지면서신장에서노폐물을배설할수있는용량을능가하여세포내에있어야할성분이혈액내에너무많아져서발생한다. 분열속도가빠른종양세포의경우핵산의 turnover가빠르고일부종양, 특히림프종세포의경우인산의함량이정상림프구에비해높다. 2) 고요산혈증 (hyperuricemia) 직접적으로갑자기위험한상황을만드는것은아니나가장흔히발견된다. 세포내의 purine nucleotide인 guanosine, adenosine 이간에서대사되어 inosine hypoxanthine xanthine uric acid가되는과정을거치게된다. 요산은 pka가 5.4로생리적인 ph에서는수용성이나산성뇨에서는용해도가떨어져서고농도로존재하면 ph가 5인신장의신우, 신세뇨관, 수집관에서결정 (crystal) 을만들어서뇨관폐색과소변량의감소를야기한다. 3) 고인산혈증 (hyperphosphatemia) 저칼슘혈증 (hypocalcemia) 고인산혈증 (hyperphosphatemia) 역시종양세포의파괴에의해발생하며이차적으로고인산뇨증과저칼슘혈증을일으킨다. 저칼슘혈증은조직에인산칼슘이침착되어일어나기도하고일부는혈액내 1,25-dihydroxyvitamin D 3 (calcitriol) 이감소되어일어나기도한다. 저칼슘혈증은 parathyroid hormone 의분비를자극하여근위세뇨관에서인산의재흡수를감소시켜고인산뇨증을악화시키고 nephrocalcinosis와세뇨관폐색을악화시키는악순환을일으키게된다. 임상적으로저칼슘혈증에의해 muscle twitches, cramps, carpopedal spasm, paresthesia, tetany등이나타나고더심할경우의식저하, delirium, hallucinations, seizures등을나타내기도한다. 심한저칼슘혈증과고칼륨혈증은심전도의이상을일으켜저혈압성쇼크를일으키기도한다. 1) 고칼륨혈증 (hyperkalemia) 가장위급한상황으로대개는종양세포의파괴에의해발생하나세포가파괴되기전에 ATP의감소로 potassium 이세포막밖으로빠져나가서발생하기도하여종양융해증후군의초기에발생하고처음으로나타난다. 심전도상이상이미약할수도있으나 sinus node dysfunction, 전도장애 (conduction disturbance) 등이나타나기도한다. 가장흔한심전도상의이상은 peaked T wave와 QRS widening이므로종양융해증후군이의심 4) 급성신부전 (acute renal failure) 혈액량의감소 (intravascular volume depletion), 핵산대사물특히요산과인산칼슘 (calcium phosphate crystals) 이신장의신세뇨관에침착되는 acute nephrocalcinosis 등의여러가지요인에의해발생한다. 6. 종양융해증후군의치료종양융해증후군이발생한다음치료하는것보다종양융해증후군의발생의위험인자를인식하고예방하는 - S 691 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 것이가장중요하다. 위험인자가있는환자라면항암치료를시작하기 24시간전부터종양융해증후군을예방하기위하여충분한수액공급과 allopurinol 을투여하여혈액내요산증가를억제하고소변량을충분하게유지하여과다한 potassium 의배설을촉진시키고신장에요산과인산칼슘의침착을방지할수있다. 우선종양융해증후군이발생하면필요시중심정맥관을유치하여충분한수액공급이가능하도록하며 intake/output 을 3 시간간격으로측정하여필요시 furosemide 를투여하여 intake/output 균형에주의를기울이며일시적인항암치료의중단에관하여신중하게고려하도록한다. 심전도검사와필요시 ECG monitoring을시행하며 baseline 과주기적인 (serial) serum LDH, uric acid, Na +, K +, creatinine, BUN, Phosphorous, Ca ++ levels을검사한다. 1) 적극적인수액요법 (aggressive hydration) 과고리이뇨제 (furosemide) 투여가장중요한치료로가능하면충분한수액을공급한후항암치료를시작하도록한다. 수액의주입은등장성혹은저장성식염수를 1일 2500-3000 ml/m 2 /24 hr 의속도로지속정주하되고칼륨혈증이없을경우예방적으로투여할때는 DNAK2 수액 (1000 ml 중 dextrose 50 g, NaCl 77 meq, KCl 20 meq) 혹은 0.45% 식염수 1000 ml당 NaHCO 3 20-40 ml 를첨가하고환자의 potassium level에따라적절하게 KCl 을추가하여투여한다. 종양융해증후군이발생하여치료목적으로수액요법을할때즉, 고칼륨혈증이있을때는 5% 포도당용액 1000 ml 에 2 M NaCl 80 meq (2 ample of Na-40(NaCl 40 meq/20 ml/1ample)) 혹은 0.45% 식염수혹은 0.9% 생리식염수를투여한다. 종양융해증후군이발생하였을때요알칼리화urine alkalization 에관하여는논란의여지가있다. 요알칼리화를하면요산의결정화를억제할수있으나신세뇨관에서의인산칼슘침착이증가한다. 그러므로고인산혈증이함께있을경우주의하여야한다. 또한대사성알칼리증은저칼슘혈증에의한신경증상을악화시킨다. 그러므로요알칼리화가모든경우에추천되는것은아니다. 만일요알칼리화가필요하다면 NaHCO 3 100mEq 를수액에혼합하여투여한다. 대개 1 일 4000 6000 ml의수액이들어가므로 1L 수액에 20-40 ml의 sodium bicarbonate 를섞어소변의 ph를 7.5로유지한다. ( 참고 ) Sodium bicarbonate 1 ample(20 ml) : 8.4% sodium bicarbonate - Na 20 meq/20 ml/ample + HCO3 20 meq/ 20 ml/ample 2) 고칼륨혈증 (hyperkalemia) 의치료양이온교환수지cation exchange resin, 10% calcium gluconate 10-30 ml, sodium bicarbonate, 50-100 g 포도당과속효성인슐린병용투여를하고신부전이없을경우고리이뇨제furosemide 를투여하며신부전이있을경우혈액투석을고려한다. 3) 고인산혈증 (hyperphosphatemia) 의치료경구인산결합제oral phosphate binder( 예 : aluminium hydroxide, 30 ml PO qid) 를투여하고칼슘투여는석회화를촉진시키므로고칼륨혈증hyperkalemia 이없다면투여하지않는다. 4) 고요산혈증 (hyperuricemia) 의치료급성신부전의가장중요한원인이므로적극적으로치료한다. Allopurinol 은 natural purine base hypoxanthine의 analogue 로 xanthine oxidase를억제하여 hypoxanthine xanthine uric acid의과정을억제하며활성대사물인 oxypurinol 도요산의합성을억제하는기능을가진다. - Allopurinol 과 oxypurinol 은요산의합성을억제하는기능을가지나이미생성된요산을억제하지는못한다. 그러므로치료시작후 48-72시간이지나야혈중요산이감소된다. - 경구 allopurinol 은하루에 300 mg 을투여하기시작하는데 single 300 mg/t qd 혹은 100 mg/t tid를처방한다. 종양용해증후군이발생한경우 400 mg/m 2 /day 의용량까지증량하여투여한다. - Ccr에따른 allopurinol 의용량조절 Ccr > 20 ml/min : 300 mg/day Ccr 10-20 ml/min : 200 mg/day Ccr 3-10 ml/min : 100 mg/day Ccr < 3 ml/min : 매 36-48 시간에 100 mg - S 692 -
- 임석아 : Management of metabolic emergency - - 미국의경우정맥주사용 allopurinol 이있어서경구투여가불가능한경우 200-400 mg/m 2 /day 를투여할수있으나우리나라에서는대개의병원에서 allopurinol 주사제가없다. - Allopurinol 의흔한부작용은피부발진, 두드러기등이생길수있으며 ampicilline, amoxicillin, thiazide diuretics 를함께투여하는환자의경우발생률이높다. - Urate oxidase인 Rasburicase (1.5 mg/1 vial : 0.15-0.2 mg/kg/day 를 0.9 % normal saline 50 ml에희석하여 30분간정맥으로 12시간간격으로첫 2일투여하고그후총 5일까지는 24시간간격으로투여 ) 를사용해볼수있고병원에따라서는없는경우도있다. - 혈액투석 5) 급성신부전 (acute renal failure) 의치료정맥수액요법및요알칼리화, 요산생성억제에반응이없거나신부전이발생하면조기에투석을시행하는것을고려한다. 복막투석보다는효과가빠르고요산과인산을효과적으로배설할수있는혈액투석을추천한다. 만일항암치료전종양융해증후군이있을경우우선혈액투석후항암치료를시작하며항암치료중종양융해증후군예방을하면서시행했음에도불구하고종양융해증후군이생긴경우우선항암치료의중단에관하여신중히고려하고종양융해증후군이호전되면 - S 693 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - 항암치료를재개한다. 항암치료도중종양융해증후군이생길것으로예상되는환자의경우미리신장내과에예방적인혈액투석을의뢰한다. 락트산산증 (Lactic Acidosis) 락트산산증 (Lactic Acidosis) 는드물지만치명적인대사성응급상황으로패혈증, 쇼크와동반된암환자의락트산산증은사망직전에일어나는상황이다. 그러나백혈병, 악성림프종, 다른고형종양에서도저산소증을동반하지않는락트산산증이일어날수있다. 락트산산증은간전이가있어간에서의락트산이용이감소되어락트산이축적되어있어나므로락트산산증은대개광범위한간전이가있는경우가흔하다. 증상은과호흡, 저혈압, 빈맥, 오심, 의식혼탁이발생하며예후는매우불량하다. 종양의치료만이락트산산증의치료가될수있으나대개임종에가까운시기에나타나므로조절이어려운경우가많다. 부신기능장애와관련된전해질이상 1. 이소성 ACTH 증후군 (Cushing syndrome caused by ectopic ACTH production) 이소성 ACTH 증후군 (ectopic ACTH syndrome) 은종양세포에의해이소성으로분비된 ACTH혹은 ACTH 와유사한물질에의해이차적으로부신에서글루코코르티코스테로이드와염류코스티코스테로이드의분비가증가되어나타나는것으로, 전체쿠싱증후군 (Cushing's symdrome) 의약 15% 를차지하며악성종양이있는환자에서나타나는쿠싱증후군의거의대부분을차지한다. 이소성 ACTH 증후군은소세포폐암과연관되어나타나는것이가장많아전체의약 50% 를차지하고있고그외기관유암종 (bronchial carcinoid tumor), 흉선유암종 (thymic carcinoid tumor), 흉선종 (thymoma), 췌장소도세포종양 (pancreatic islet cell tumor), 갈색세포종, 갑상선수질암등여러다른종류의종양에서도나타날수있다. 소세포폐암환자의약 3~7% 에서이소성 ACTH 증후군이나타나고이러한증후군이나타난경우가없는경우보다생존기간이짧은경향이있다고알려져있다. 일반적인뇌하수체 ACTH 분비선종에의한쿠싱증후군과는달리이소성 ACTH 증후군에서는염류코르티 코스테로이드의과다분비에의해대게저칼륨성염기증이나타나게되고그외흔한증상이나징후로근쇠약감, 고혈압, 고혈당등이나타날수있다. 소세포폐암처럼종양의성장속도가매우빠른경우에는만성적인코티졸의과다분비시나타나는특징인중심성비만, 월상형안면, 과다체모등의징후가없을수있으나, 유암종과같이종양의성장속도가느린경우에는만성적인임상경과를통해이러한특징들이나타날수있다. 진단의첫번째단계는코티졸이과잉분비되었는지를검사하는것이고, 두번째단계는코티졸과잉생산의원인들을감별하는것이다. 코티졸과잉분비에대한대표적인검사로는 24시간요코티졸측정과저용량덱사메타손억제검사가있다. 이러한검사를통해코티졸이과잉생산되고있음이증명되면, 다음단계로뇌하수체 ACTH 분비선종에의한쿠싱증후군이나원발성부신종양과의감별진단이필요하다. 우선 ACTH의측정을통해 ACTH의측정치가낮으면원발성부신종양으로진단할수있고, ACTH가높거나정상으로나오면 ACTH 의존성쿠싱증후군인뇌하수체 ACTH 분비선종이나이소성 ACTH 증후군을생각할수있다. ACTH가높게나온경우에는고용량덱사메타손억제검사를시행한다. 이소성 ACTH 증후군은대개의경우고용량의덱사메타손으로도코티졸의분비가억제되지않기때문에소변으로분비되는코티졸이높게나오고, 뇌하수체 ACTH 분비선종인경우는코티졸의분비가억제되기때문에소변의코티졸이낮게나온다. 그러나유암종환자의약 1/3에서는고용량의덱사메타손으로코티졸의분비가억제될수있다. 반대로뇌하수체 ACTH 분비선종의일부에서는고용량의덱사메타손으로도코티졸의분비가억제되지않기때문에감별이어려울경우는 CRH 로직접뇌하수체를자극하거나메티라폰으로부신에서의코티졸을생산을억제하여간접적으로뇌하수체를자극한후추체정맥petrosal vein에서의 ACTH를측정하는것이필요할수있다. 그런데뇌하수체 ACTH분비선종의경우는추체정맥에서의 ACTH 농도가기저치보다증가하게되나이소성 ACTH 증후군의경우는차이가없다. 일단이소성 ACTH 증후군으로진단된경우에는소세포폐암, 기관유암종혹은흉선유암종과같이원발장소가폐인경우가많기때문에단순흉부촬영에서종양이발견되지않았어도 CT등의검사를고려해야한다. - S 694 -
- 임석아 : Management of metabolic emergency - 이소성 ACTH 증후군의치료는기저질환의치료에초점을맞춰소세포폐암의경우는항암화학요법이, 유암종의경우는수술이나방사선치료가필요하다. 충분한검사에도불구하고이소성 ACTH 증후군의기저질환이발견되지않는경우도있는데이러한경우는대중요법을하면서정기적인검사를통해완치가가능한병의원발병소를조기에잘찾기위한노력이필요하다. 부신에서의스테로이드생산을억제하는약으로는케토코나졸 (ketoconazole), 메티라폰 (metyrapone) 등이있고이러한약제로증상이조절되지않을때는양측성부신절제를고려할수있다. 2. 부신기능부전증암환자에서부신기능부전은외적인원인, 즉, 만성적인스테로이드의사용이나부신절제술등이주요원인으로알려져있다. 부신전이가있는환자에서부신기능부전증이발생하는것은 19% 정도로보고되고있는데, 부신기능부전증이있는경우전신쇠약감, 체중감소, 오심, 식욕부진, 피부색소침착, 기립성저혈암등이나타나며감염이동반되는경우쇼크가발생할수있다. 검사실소견상음이온간격이없는대사성산증, 저나트 륨혈증, 저칼륨혈증이있으며 ACTH 자극검사에반응을보이지않게된다. 임상적으로부신기능부전증이의심되면스테로이드를즉시투여하는데, prednisolone을아침 5 mg, 저녁 2.5 mg 을투여하고필요하면 fludrocortisone 0.05-0.1 mg 을함께투여한다. 한편, 급성부신기능부전증또는쇼크가동반된경우에는 hydrocortisone 100 mg 을 8시간마다정맥투여한다. REFERENCES 1) Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer : Principles and Practice of Oncology. 7th edition. Philadelphia, PA, Lippincott Willians & Wilkins, 2005, pp 2292-2300 2) Gucalp R, Dutcher J. Oncologic emergencies, in Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL(eds): Harrison's Principles of internal medicine. 16 th edition. New York, NY, McGraw-Hill, 2005, pp575-583 3) 김노경편저. 암진료가이드. 일조각, 2005, pp337-346, pp354-357, pp357-382 4) Schrijvers D. Metabolic Emergency. European J Cancer 5 (5), ECCO14 Education Book 2007, P327-337 - S 695 -