대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 저분자량헤파린으로혈액투석중발생한출혈성심장눌림증 1 예 샘안양병원내과학교실 김소미 유우주 현진남 김석영 박상은 이선미 김나리 A case of hemorrhagic cardiac tamponade in a patient on low molecular weight heparin for hemodialysis So Mi Kim, M.D., Woo Joo Yoo, M.D., Jin Nam Heun, M.D., Sunk Yung Kim, M.D, San Hun Park, M.D., Sun Mi Lee, M.D. and Na Ri Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Sam Anyang Hospital, Anyang, Korea Low molecular weight heparin has some distinct advantages over unfractionated heparin. It is more bio-available, and laboratory monitoring is not necessary. Compared with unfractionated heparin, low molecular weight heparin does not result in an increased risk of major bleeding. However, bleeding tendency is not predictable in patients with renal failure, because low molecular weight heparin does not alter prothrombin times or partial thromboplastin times, making prediction of anticoagulation state impossible in these patients whose elimination of low molecular weight heparin is delayed. Recently, we treated a case of enoxaparin-associated hemorrhagic cardiac tamponade in a chronic dialysis patient. A 56-year-old man developed hemorrhagic cardiac tamponade during treatment with enoxaparin (40 mg). He experienced sudden dyspnea, mental status change, and hypotension. His vital signs were stabilized through cardiocentesis and conservative treatment. Low molecular weight heparin is a useful anticoagulant, but it may cause serious bleeding in hemodialysis patients. (Korean J Med 74:S254-S259, 2008) Key Words : Hemorrhagic cardiac tamponade; Low molecular weight heparin; Hemodialysis 서론출혈성심장눌림증은종양, 급성심근경색합병증, 요독증, 대동맥박리, 외상, 감염, 항응고요법, 결핵등에의해발생하며 1), 혈액투석환자에서심장눌림증역시요독성심낭염, 결핵성심낭염, 부적절한투석량이나항응고요법등이원인이되며 2) 혈액투석중심장눌림증이발생한증례는국내및국외에서도보고된바가적다. 혈액투석을시행하는말기신부전환자는체외순환에서의혈전발생을방지하기위해항응고요법을시행하고있 으며, 비분획헤파린은혈액투석시주로사용되는항응고제로서우수한항응고효과에도불구하고혈소판감소증, 혈소판기능부전, 골다공증, 지질대사장애등의부작용이보고되고있다 3). 또한비분획헤파린은출혈의부작용없이적절한항응고작용을유지할수있는치료범위 (therapeutic window) 가좁고, 같은용량에서도환자에따라다양한항응고작용이나타나므로항응고효과를예측하기어려운단점이있다. 반면, 저분자량헤파린 (low molecular weight heparin) 은비분획헤파린과비교하여항응고효과및출혈성합병증의차이가없으면서, 투석전일시정맥주사로사용이간 Received : 2007. 1. 29 Accepted : 2007. 5. 21 Correspondence to : Park Sang Eun, M.D., Department of Internal Medicine, Sam Anyang Hospital, 613-9 Anyang 5 Dong, Manan-gu, Anyang 430-733, Korea E-mail : sangpark90@hanmail.net - S 254 -
- 김소미외 6 인 : 혈액투석중발생한출혈성심장눌림증 1 예 - A B Figure 1. (A) Chest X-ray shows pneumonia of BLF. (B) Chest X-ray shows cardiomegaly. A B Figure 2. 2D-echogram shows a moderate amount of pericardial effusion along with moderate left ventricular systolic dysfunction and left atrial enlargement. (A) Parasternal long-axis view shows a moderate amount of pericardial effusion and right ventricular collapse. (B) Parasternal short-axis view shows a moderate amount of pericardial effusion. 편하며생체이용률이높고혈소판감소증및골감소증의발생이낮아혈액투석중항응고제로서사용이증가하고있다. 그러나저분자량헤파린역시표준헤파린에비해출혈위험성이비교적적지만 4) 다른항응고제와마찬가지로출혈부작용이나타날수있다. 특히약물대사가신장으로이루어지기때문에신기능장애가있는환자에서는항응고효과가연장되어출혈위험성이더욱높아질수있다. 또 activated partial thromboplastin time 과 thrombin time에대한영향이적어혈액응고검사로미리출혈경향을예측하기어려운단점도있다. 저자들은 40일전폐렴으로치료후당뇨발등에대한보존적처치위해입원중이던말기신부전환자에서저분자량헤파린 enoxaparin으로정기혈액투석 48일만에투석중갑자기발생한출혈성심장눌림증 1예를경험하였다. enoxaparin으로혈액투석중이던말기신부전환자에서발생한출혈성합병증은후복막강혈종 2예가국내에보고된바있으며 2), 심장눌림증과같은중요합병증은국내에보고된예가없으며, 국외에서도보고된예가적다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다. - S 255 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 - 증례환자 : 김 옥, 56세, 남자주소 : 갑작스런흉통, 호흡곤란병력 : 당뇨병성신증으로인한말기신부전으로 3년전부터혈액투석받던환자로페렴으로 40일전입원치료후당뇨발등에대한보존적치료위해입원가료중이었으며, 48일전부터 enoxaparin 40 mg을일시정주하여정기혈액투석을시행하던중급성흉통, 호흡곤란과함께혈압이 70/30 mmhg 으로감소되어중환자실로입원하였다. 과거력 : 10년전부터고혈압과당뇨로약물치료중이었고, 3년전부터말기신부전으로혈액투석중이었다. 가족력 : 특이사항이없음. 이학적소견 : 중환자실입원당시혈압은 70/40 mmhg, 맥박은분당 150회, 호흡수분당 18회, 체온은 36.6 였다. 환자는의식이혼미하며급성병색을보이고있었다. 두경부진찰소견에서림프절종대는없었고, 결막은약간창백하였으며공막에황달은관찰되지않았다. 목의정맥은돌출되어있었으며청진소견에서폐음은거칠었고, 심음은불규칙하게저하되어있었으나잡음은들리지않았다. 복부진찰소견에서촉지되는종괴는없었고, 압통과반발통은없었으며, 장음은정상이었다. 하지에함요부종은없었으며신경학적이상소견도없었다. 피부표면에도특이병변은관찰되지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 8,700/mm 3, 호중구 63% 로급성감염소견은보이지않았다. 혈색소는 3일전 10.3 g/dl에서 7.2 g/dl로저하되었으며, 헤마토크리트 38.5%, 혈청철 16 ug/dl, 총철결합능 118 ug/dl, 페리틴 264 ng/ml, 혈소판 430,000/mm 3 으로급성출혈소견보이고있었다. 혈청생화학검사는 AST 27 IU/L, ALT 10 IU/L, 총빌리루빈 0.4 mg/dl, 혈중요소질소 37 mg/dl, 크레아틴 3.8 mg/dl, Glucose 198 mg/dl로전에비해차이가없었다. 혈청전해질검사상나트륨 136 mmol/l, 칼륨 3.80 mmol/l으로정상이었으며혈액가스분석 ph 7.45, Pco 2 31, Po 2 56, HCO3 21, O₂sat 91.2% 로동맥혈산소가감소되어있었다. 심장효소검사상미오글로빈 246 ng/ml, troponin I <0.05 ng/ml, CK-MB <1.0 ng/ml 로정상이었으며, 혈액응고검사는 prothrombin time 15 초 (INR 1.32), activated partial thromboplastin time 69초로전에비해 aptt가현저히늘어난상태였다. D-dimer 는검사하지않았다. 방사선학적소견 : 단순흉부방사선검사에서 ( 그림 1A) 입원당시보이던양쪽하엽의폐렴소견은없었으나, 심비대소견 ( 그림 1B) 이악화되었으며, 흉부전산화단층촬영에서폐암이나림프종을의심할만한덩어리소견이나흉수소견은보이지않았으며대동맥박리소견도보이지않았다. 심초음파검사 ( 그림 2A, 2B) 에서다량의심낭삼출액및확장기의우심실허탈소견이관찰되어심장눌림증으로진단하였다. 치료및경과 : 환자는생리식염수정주및강압제투여후에도혈압이상승되지않았다. 심전도검사에서이전에없던심방세동소견을보여심장박동회복술 50J 시행후동율동으로전환되었으며 ST분절의변화는없었다. 심초음파에서심장눌림증의소견보여즉시응급심낭천자를시행하였으며 150 cc의신선하고점도가높은혈성삼출액이배액되었고, 혈압은정상으로회복되었다. 삼출액은 ph 7.5, 적혈구 1,600,000/uL, 백혈구 3,300/uL (seg 82%, lym 18%), 포도당 118 mg/dl, LDH 952 IU/L, 총단백 6.6 g/dl, CEA 2.92 ng/ml, ADA 21.0 IU/L로삼출성이었으며종양이나결핵의증거는보이지않았다. 이후적혈구수혈과헤파린을사용하지않고, 주 5회혈액투석을시행하였다. 심낭카테터는 3 일후제거하였으며 10일후시행한추적심초음파검사상소량의삼출액만이남아있는것이관찰되었다. 그러나응급천자술 4일후부터 K.pneumonia 흡입성폐렴및기존의욕창악화로기계적환기및항생제정주하였으며, 1달후결핵성흉수발생하여항결핵제투여하였다. 20일후기계적환기제거실패로기관절개술시행하였으나기관- 식도루발생하였으며보호자치료거부로수술은시행하지못했다. 이후환자는반복적인중환자실치료시행하였으며응급천자술후 2달만에패혈증으로사망하였다. 고찰비분획헤파린은혈액투석시주로사용되는항응고제로서평균분자량이 15,000 dalton 정도이며우수한항응고효과에도불구하고혈소판감소증, 혈소판기능부전, 골다공증, 지질대사장애등의부작용이보고되고있다 3). 특히상당량이체내에서혈장단백질및내피세포, 탐식세포등과결합하기때문에생체이용률이떨어지고반감기가짧아지속적인항응고활성도감시와투여용량의조절이필요하다. 즉, 비분획헤파린은출혈의부작용없이적절한항응고작용을유지할수있는치료범위 (therapeutic window) 가좁고, 같은용량에서도환자에따라다양한항응고작용이나타나므로항응고효과를예측하기어려운단점이있다 5, 6). 반면, 저분자량헤파린은평균분자량이 5,000 정도로서 - S 256 -
- 김소미외 6 인 : 혈액투석중발생한출혈성심장눌림증 1 예 - 내피세포에서분비되는단백질과의결합력이낮고, 포식세포와의결합력이낮아신장에서서서히제거되므로혈중반감기가비분획헤파린에비해약두배에서네배로길어항응고작용이길다 7). 또한혈소판및혈소판인자 4와의결합력이낮아혈소판감소증의빈도가적고, 골모세포와의결합력이낮아파골세포활성화가적어골다공증의빈도도적은것으로보고되고있다. 항응고효과도체중과연관성이높아혈중활성도를미리예측할수있어혈액응고검사가불필요한장점이있다 2). 그러나항응고작용에있어, 저분자량헤파린도비분획헤파린과마찬가지로 antithrombin 활성화로효과를나타낸다. 비분획헤파린과달리저분자량헤파린의경우, antithrombin III와 thrombin에동시결합이어려워 thrombin을비활성화시키는능력은감소되어있지만, antithrombin III에특이하게결합하는오탄당구조를가지고있기때문에 Xa만을효과적으로억제한다. 즉응고인자 Xa 를선택적으로억제하여항응고작용을나타낸다 7). 또한, 저분자량헤파린의약물배설경로는주로신장을통해이루어지기때문에신기능장애가있는환자에서는항응고효과가연장되어출혈의위험이증가하므로용량조절이필요하다. 더구나혈액투석에의해제거되지않는것으로보고되고있어반복되는혈액투석후체내축적의위험이있다 8). 따라서신기능장애가있는환자에서는약물의활성도를고려해야하며, 일반적인혈액응고검사이외에저분자량헤파린의활성도를반영하는적절한표지자를사용해야한다. 이문제에대한몇몇연구들이발표되었는데 Goudable 등은만성신부전환자에서저분자량헤파린의약물역동학을연구하여저분자량헤파린투여후 anti-xa 활성도의반감기가정상인에비해지연된다고하였다 9). Brophy 등은말기신질환환자에서 anti-xa 활성도의반감기는 2배정도증가하지만, 약물역동학에큰차이가없어용량조절은불필요하다고주장하였다 10). 그러나 anti-xa 활성도가저분자량헤파린의생물학적표지자로사용될수있으며, 신기능장애환자, 심한비만환자, 임산부나소아와같이약물의배설이지연되는경우에는 anti-xa 활성도의감시가요구된다고보고하였다 11). 국내에서도혈액투석에서저분자량헤파린의응고효과에대한연구가보고되었는데 12, 13), 표준헤파린에비해출혈등합병증의위험은증가하지않는것으로나타났다. 그러나일반적으로저분자량헤파린을혈액투석의항응고제로사용할경우항응고인자 Xa 활성도를통해감시하도록하고있다 14). 저분자량헤파린의하나인 Enoxaparin의경우작용지속 시간은 12시간에이르며, 최대효과에도달하는시간은 3~ 5시간정도이다. enoxaparin은분자량이 4,200이며, 항응고인자 Xa효과 / 항트롬빈효과는헤파린의약 1/4이다 15). Enoxaparin의투석전일시주입용량에따른약동학적반응에대한연구가몇몇에서발표되었는데 Brophy 등은투석환자 8 명에서 enoxaparin 1 mg/kg 을피하주사하였을때투석하지않은날측정한항응고인자 Xa 활성도보다 2배연장되었다고보고하였다 10). Guillet 등은 enoxaparin 60 IU/kg 을일시정맥주사하여투석하였을때주입후 10시간까지항응고인자 Xa 활성도가필요이상으로증가되어있는것을보고하였다 16). 또한 Saltissi 등은 enoxaparin 1 mg/kg 투여시작은출혈이헤파린사용시보다뚜렷하였으며, 평균 0.69 mg/kg으로용량조절후출혈이나응고빈도증가가없었다고보고하였다 17). 이등은 enoxaparin 0.7 mg/kg을투석전일시정맥주입하여투석하였을때투석중응고시간, 특히 aptt가급격히증가하여투석종료시점에도기저치를회복하지못하였고, 따라서출혈위험이있는환자에서는비분획헤파린처럼 enoxaparin 사용도출혈합병증이생길수있다고주장하였다 5). 그러나아직까지 enoxaparin의적정항응고인자 Xa의활성도수치나투여용량이정해진것은없다. 투석중항응고치료의문제점은각종출혈이다. 특히혈소판결손, 위장관출혈, 경막하출혈, 출혈성심장막또는흉막삼출, 후복막강출혈, 혈뇨, 수술부위혈종등은사망과연결되는중요한합병증이다. 아직까지는투석시항응고제로서저분자량헤파린의출혈위험도는비분획헤파린과동등하다고보고되고있다 7). 그러나투석환자중에서도노인, 비스테로이드성소염제를사용하는환자에서는저분자량헤파린의사용이출혈의빈도를증가시킨다는보고가있으며 9), 특히투석환자에서는소량의아스피린이외에도비스테로이드성소염제나 ticlodipine, dipyridamole, clopidogrel 등혈소판기능에영향을미치는약물들은저분자량헤파린에의한출혈위험을증가시킨다고보고되고있다 18). 출혈성심장눌림증은흔히악성종양, 특발성심낭염, 요독증에의해발생하지만외상이나심장수술, 결핵, 항응고치료등으로인한심낭삼출에의해서도생길수있다. 증상으로는급성호흡곤란이나타나고이학적소견상저혈압, 경정맥압상승, 작고희미한심음이들리며빈맥, 빈호흡, 기이맥등이관찰된다. 급성심장눌림증에서는심전도와흉부방사선사진은정상소견을보일수있다. 그러나인면성심초음파상심장이마치물속에떠다니는듯보이며이완기말우심방허탈및이완기초우심실허탈, 흡기시하대정 - S 257 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 - 맥충만등의소견이관찰된다. 도플러심초음파에서승모판의혈류유입이흡기시 25% 이상감소하며삼천판의혈류유입은 40% 이상증가되고간정맥의혈류유입속도변화를관찰할수있다 1). 본증례의환자는폐렴으로치료받았었으나출혈성심장눌림증발생당시항생제를경구로바꾸는등치료종료시점이었으며, 흉부전산화단층촬영상악성종양이나심낭염소견은없었다. 출혈성심장눌림증발생전혈액투석은주 3 회, 평균 kt/v 1.28로투석효율도적절하며요독증징후도없었다. 출혈성심장눌림증발생시점에서심장효소수치의이상이나급성심근경색의심전도징후등은발견되지않았으나 aptt가연장된소견이있었다. enoxaparin은통상권장용량인 0.7 mg/kg을일시정주하는방법으로사용하였으며, 항응고인자Xa는검사하지않았다. 그러나 enoxaparin 사용 48일째정기혈액투석중출혈성심장눌림증이발생하였으며응급심낭천자시행후항응고요법없이주 5회혈액투석후심장눌림증이호전되었다. 투여용량에따른반응의예측가능성및장기투여시의합병증이검증된약제인저분자량헤파린은아직까지국내에서는혈액투석시항응고제로사용하는경우는드물고그안정성이검증된바는없다 5). 더욱이시판되고있은저분자량헤파린은항응고효과의범위가다양하며투석시항응고제로서각약제를비교하는임상실험에대한보고는적다. 다만저분자량헤파린중 enoxaparin에대한투석항응고제로서의연구들이국외및국내에몇몇보고되고있을뿐이다. 최근국내에서는투석항응고제로서 enoxaparin과 nafamostat를비교한보고에서 enoxaparin의상대적인 aptt 연장과반복되는투석후체내축적의위험성때문에출혈증가위험성이보고되었다 5). 본증례에서도투석후체내축적과출혈성심장눌림증발생당시연장된 aptt가말기신부전외특별한출혈소인없는환자에서 enoxaparin 권장용량인 0.7 mg/kg을투석항응고제로사용하였음에도불구하고사망과연결되는중요합병증인출혈성심장눌림증이발생한이유인것으로사료된다. 따라서저분자량헤파린이여러우월성때문에유지혈액투석항응고제의비분획헤파린의대체로서고려되고는있으나출혈위험이있는환자에서의사용여부및적정용량을찾기위한연구가필요하다. 또한시판저분자량헤파린의항응고범위가다양하므로각약제의비교임상실험및항응고효과정도의객관화지표에대한연구도필요하다 5, 19). 그러므로투석항응고제로서 enoxaparin의임상적응증과적정용량, 항응고효과추 적지표등에대한연구결과들이통합되기전까지는 enoxaparin의사용시본증례와같은중요출혈합병증의발생에대한세밀한관찰이필요할것으로사료된다. 요 본증례는혈액투석항응고제로저분자량헤파린인 enoxaparin 0.7 mg/kg을사용하여투석중이던신부전외출혈소인이나종양, 요독증등이없는말기신부전환자에서투석 48일째투석중출혈성심장눌림증이발생한예이다. 저자들은즉시심초음파로심장눌림증을진단하고응급심낭천자를시행하였으며이후항응고요법없는주 5회혈액투석으로심장눌림증은호전되었다. 당시 aptt 연장이외특별한출혈원인이없었던점등으로미루어출혈성심장눌림증의원인이 enoxaparin에의한출혈성합병증일것으로생각된다. 따라서저자량분헤파린의여러장점에도불구하고 enoxaparin을투석시항응고제로이용할경우출혈성심장눌림증과같은중요합병증발생을면밀히관찰이요구되며, 저분자량헤파린의긴반감기및투석환자의체내축적효과로인하여신속한지혈이어려울수있어주의깊은사용을요한다. 이에고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 저분자량헤파린 ; enoxaparin; 혈액투석 ; 출혈성심장눌림증 약 REFERENCES 1) Eugene B. Harrison's principles of internal medicine. Vol. 2. p. 1415-1417, 2005 2) 이영기, 윤수진, 이현희, 허우성, 김윤구, 김대중, 오하영. 투석중인만성신부전환자에서저분자헤파린사용후발생한후복막강혈종 2 예. 대한신장학회지 21:487-493, 2002 3) Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 324:1565-1574, 1991 4) Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 119(Suppl): 108S-121S, 2001 5) 이은영. 혈액투석의항응고제로서 Nafamostat mesilate 와 Enoxaparin sodium 의비교. 울산대학교대학원의학석사학위논문 2006 6) Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombus. N Engl J Med 332:1374-1376, 1995 7) Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest 119(Suppl):64S-94S, 2001 8) Bhandari M, Hirsh J, Weitz JI, Young E, Venner TJ, - S 258 -
- 김소미외 6 인 : 혈액투석중발생한출혈성심장눌림증 1 예 - Shaughnessy SG. The effects of standard and low molecular weight heparin on bone nodule formation in vitro. Thromb Haemost 80:413-417, 1998 9) Goudable C, Saivin S, Houin G, Sie P, Boneu B, Tonthat H, Suc JM. Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin in various stages of chronic renal failure. Nephron 59:543-545, 1991 10) Brophy DF, Wazny LD, Gehr TW, Comstock TJ, Venitz J. The pharmacokinetics of subcutaneous enoxaparin in end-stage renal disease. Pharmacotherapy 21:169-174, 2001 11) Duplaga BA, Rivers CW, Nutescu E. Dosing and monitering of low-molecular-weight heparins in special populations. Pharmacotherapy 21:218-234, 2001 12) 권태환, 김용림, 조동규. 혈액투석에서저분자량헤파린과표준헤파린의항응고효과비교. 대한신장학회지 16:86-92, 1997 13) 황보권, 전진석, 황산, 소인임, 임애숙, 정성희, 박민선, 황승덕, 이희발. 출혈위험이높은혈액투석환자에서저분자량헤파린의유용성. 대한신장학회지 17:110-115, 1998 14) Weitz JI. Low molecular weight heparin. N Engl J Med 337:688-698, 1997 15) Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 332:1330-1335, 1995 16) Guillet B, Simon N, Sampol JJ, Lorec-Penet AM, Portugal H, Berland Y, Dussol B, Brunet P. Pharmacokinetics of the low molecular weight heparin enoxaparin during 48 h after bolus administration as an anticoagulant in haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 18:2348-2353, 2003 17) Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H. Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium) and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation. Nephrol Dial Transplant 14:2698-2703, 1999 18) Gerlach AT, Pickworth KK, Seth SK, Tanna SB, Barnes JF. Enoxaparin and bleeding complications: a review in patients with and without renal insufficiency. Pharmacotherapy 20:771-775, 2000 19) Collet JP, Montalescot G, Choussat R, Lison L, Ankri A. Enoxaparin in unstable angina patients with renal failure. Int J Cardiol 80:81-82, 2001 - S 259 -