Biomaterials for Tissue Engineering & Regeneration Prof. Dong-Wook HAN Department of Nanomedical Engineering, College of Nanoscience & Nanotechnology, Pusan National University
contents 1. 생체재료의정의및특성 2. 생체재료의종류및임상응용 금속 세라믹 고분자 3. 생체재료의연구및개발
1. 생체재료의정의및기능
생체재료의정의 생체재료 (biomaterials) è 살아있는생체조직에직접접촉하는재료의총칭 생체조직이란, 신체내모든장기및피부등외부와접촉하는부위혈액등을포함 è 신체각부위가불가역적으로질병이나손상을입을경우대체시술에이용
조직공학의핵심요소 생체재료의역할 금속세라믹고분자 Biocompatibility Materials Signal Transduction 조직재생 Niche
재료 / 생체상호작용 생체재료의특성 Materials Body Biocompatibility 혈소판 / 백혈구의점착및활성화 혈소판 / 백혈구응집 혈전 응혈인자의활성화 Fibrin 형성 혈액적합성 단백질흡착및변형 적혈구파괴 대식세포활성화섬유소이상발달 독성물질 용혈 염증, 흉터및 encapsulation 조직괴사, 발암면역이상 조직적합성 칼슘침착 기계적파괴 기계적적합성
의료용생체재료 생체재료의용도 분 야 명 칭 의료용생체재료 검사, 진단시스템 측정기기부품 검사용기구 센서채혈용분리기구검사용 plate 각종 filter 세라믹, 실리콘반도체, 합성고분자막고무, 유리, PP, PS, 침 ( 스테인레스 ) PS( 표면처리 ) 초산셀룰로우스, 니트로셀룰로우스, PVDF 등 인공장기시스템 체외순환시스템 이식형인공장기 치료 (Catheter) 시스템 치료보조 채혈, 수혈관련기구, 기타 위생용품류 인공신장인공폐인공간장 ( 보조간 ) 인공혈관, 피부인공판막인공뼈, 인공관절 혈관카테타시스템 (PTA, PTCA 등 ) 혈액백, 수액백, 수액, 수혈세트, 침, 실린지피임기구등 분리막 (PMMA, EVAL, PS, PP, PE, 초산셀룰로우스등 ) 흡착제 ( 활성탄, 실리카겔 /PHEMA 코팅등 ) PET, PTFE, Collagen 등카본세라믹, 스테인레스, 티탄, UHMWPE Nylon, PU, PE, 초탄성합금 (Ni-Ti) 등 가소화 PVC, PE 가소화 PVC, PP, 스테인레스천연고무, 셀룰로우스 ( 고흡수겔 ) 등
의료용생체재료 생체재료의용도
의료용생체재료의필수요건 생체재료의특성 ü ü ü ü ü ü ü ü Biocompatibility Mechanical property: crystalinity, elasticity Durability: degradable, nondegradable Scaffold structure: membranous, porous Easy fabrication Geometrical structure: porosity, pore size Interaction between cells and scaffolds Biomaterial s composition
2. 생체재료의종류및임상응용
생체재료의종류 생체재료의종류 è 금 속 (metallic biomaterials) è 세라믹 (ceramic biomaterials) è 고분자 (polymeric biomaterials)
생체재료의장단점 생체재료의특성 A + Mechanical Strength Duration Metal F Corrosion Processing A + Biocompatibility Compressive Processing Bioinert Biomaterials Mechanical FStrength Shape Keeping Degradation by time Ceramic F A + Brittleness Restoration Restoration Fabrication Polymer
생체재료의요건 생체재료의특성 생체적합성 Biocompatibility Biomaterials 생체기능성 Biofunctionality
Biocompatibility & Biofunctionality 생체재료의요건 Biocompatibility Biofunctionality 생체재료가생체조직이나체액등과접촉하였을때거부반응을나타내지않아야하는특성 세포독성 생체조직자극 염증유발 알레르기유발 암유발 혈액성분파괴또는변형 혈전형성 즉, 생체조직과의상호작용으로정상적인대사와생리적인과정등에미치는영향 생체재료가체내에존재하는동안목표한기능을완전히수행할수있어야하는특성 화학적안정성 적당한기계적강도 적당한피로강도 적합한모양으로설계 용이한가공성 멸균또는소독가능성 재현성 즉, 심장, 폐, 신장등과같은장기나상피, 혈액, 근육등의본래의기능을생체내에서실현하는성질
금속 (metal) 생체재료 - 금속 Mechanical Strength Duration Metal Corrosion Processing Biocompatibility Compressive Processing Bioinert Biomaterials Mechanical Strength Shape Keeping Degradation by time Ceramic Brittleness Restoration Restoration Fabrication Polymer
금속 (metal) 생체재료 - 금속 개 념 높은하중이나고강도가요구되는치아, 관절, wire, plate, screw 와같은골절된뼈의접합재료등으로널리사용 특 성 인장강도, 탄성률, 내마모성, 피로강도등의기계적특성은우수인체에대한무독성과내부식성등이요구 종 류 단일금속 : stainless steel, Co, Cr, Ti, Ni, Ir, Pt 합금 (alloy) : Co-Cr, Co-Cr-Mo, Ti-6Al-4V, Ni-Ti(nitinol)
세라믹 (ceramic) 생체재료 세라믹 Mechanical Strength Duration Metal Corrosion Processing Biocompatibility Compressive Processing Bioinert Biomaterials Mechanical Strength Shape Keeping Degradation by time Ceramic Brittleness Restoration Restoration Fabrication Polymer
세라믹 (ceramic) 생체재료 - 세라믹 개 념 Ca/P 와같은무기물질을주원료로사용하는산화물 (Oxide), 질화물 (Nitride), 탄화물 (Carbide) 등의재료를총칭 특 성 금속재료나유기재료에비해내식성, 내열성, 내마모성등이우수전자기적, 기계적, 광학적특성및생체기능성겸비 종 류 생체불활성 (Bio-inert) 세라믹생체활성 (Bio-active) 세라믹생체분해성 (Bio-resorbable) 세라믹
세라믹의(ceramic) 종류 - 1 생체재료 세라믹 생체불활성 (Bio-inert) 세라믹 Ø 정의 : 생체에독성은없으나생체조직과반응하지않음 Ø 종류 : 알루미나 (Al 2 O 3 ), 지르코니아 (ZrO 2 ), 카본 (C) 등 Ø 특징 : 낮은마찰계수, 높은경도 (hardness) 마모저항이필요한관절부사용 ( 인공관절골두 )
세라믹의종류 - 2 생체재료 세라믹 생체활성 (Bio-active) 세라믹 Ø 정의 : 생체와의친화성이높아생체조직과직접결합하는재료 Ø 종류 : 생활성유리 (bioglass), apatite/wollastonite(a/w) 결정화유리, hydroxyapatite(ha) Ø 특징 : 골조직과강한친화성 수술후초기에골성장도움 Ø 결합 mechanism : 체액과반응하여이식체표면에골과유사한 micropore 형성 collagen 부착 신생골생성
세라믹의종류 - 3 생체재료 세라믹 생체분해성 (Bio-resorbable) 세라믹 Ø 정의 : 생체조직내에서분해되어완전히흡수되는재료 Ø 종류 : Calcium Aluminate (CaAl 2 O 4 ), Tricalcium Phosphate [TCP, Ca 3 (PO 4 ) 2 ], Calcium Sulfate (CaSO 4 ) Ø 특징 : 생체내에서빠르게흡수
인산칼슘계생체세라믹 생체재료 세라믹 생체골의구성성분 Ø 생체골은유기질 35%, 무기질 45%, 수분 20% 로구성 Ø 유기질 : 세포와구조단백질 골아세포 (Osteoblast), 골세포, 파골세포 (Osteoclast) 콜라겐 (Collagen) 으로이루어진세포간질 (matrix) Ø 무기질 : 칼슘 (Ca) 과인 (P) 으로된골결정 (Bone crystal) 인 hydroxyapatite[ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] 결정질아파타이트에비해비정질의비율이높고크기또한매우작기때문에결정질아파타이트와구분하여생체아파타이트라명명 Ø 콜라겐섬유에수 A 의미소생체아파타이트입자가분산된형태
인산칼슘계생체세라믹 생체재료 세라믹 인산칼슘계세라믹의종류및특성 Ø 주성분이 Ca 과 P 로구성된화합물로이루어진세라믹 Ø 인산칼슘화합물은보통 Ca/P 비로구분하는데보통생체재료용으로는 Ca/P 비가 1.0 이상인 Ca 2 P 2 O 7 (Calcium pyrophosphate, CPP), Ca 3 (PO 4 ) 2 (TCP), Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 (HA), Ca 4 P 2 O 9 (Tetra calcium phosphate, TetraCP) 등을사용 Ø 이러한화합물은모두생체활성을가지고있으나생체내흡수성은크게달라생체내안정성측면을고려하여선택 Ø 이들화합물의적절한복합은생체흡수성조절측면에서유리하여골전도성을크게개선
세라믹재료의임상응용 생체재료 - 세라믹
고분자 (polymer) 생체재료 고분자 Mechanical Strength Duration Metal Corrosion Processing Biocompatibility Compressive Processing Bioinert Biomaterials Mechanical Strength Shape Keeping Degradation by time Ceramic Brittleness Restoration Restoration Fabrication Polymer
고분자 (polymer) 생체재료 고분자 개 념 단량체 (monomer) 가반복적으로결합하는중합 (polymerization) 에의한거대분자로서천연고분자와합성고분자로구분 특 성 금속이나세라믹에비해가공성, 복원력등이우수한반면에기계적특성이나형태유지능이부족 종 류 비분해성 (Non-degradable) 합성고분자생분해성 (Bio-degradable) 합성고분자천연 (Natural) 고분자
Polymeric Biomaterials 생체재료 고분자 Any material, natural or synthetic, which become a part of the body either temporarily or permanently. Their primary goal is to restore, augment, or replace natural functions. They can also be used in diagnostic and therapeutic applications. They are in contact with tissues, blood, and biological fluids. Humans with More Biomaterials than Natural Organs: BIONIC MAN Ex) Six million dollar man Bionic woman ROBOCOP Demolition man
Biomedical Polymers 생체재료 고분자 Current and Future Use for Biomedical Polymers Implants Injectables Medical Polymers Drug Delivery Carriers
Current applications of polymers 생체재료 고분자 분야최종응용제품 바이오센서및생명공학 흉부외과 약물전달 / 인공장기 치과 안과 정형외과 일반외과 성형외과 일회용품 체내및체외에서여과정제용분리막, 효소및세포고정화기재, 세포배양기, 검진기 인공혈관, 심장판막, 인공심장 경구, 피부투여용, 각종서방성의약품, 인공췌장, 합성산소운반체, 인공신장, 인공심폐기 인공치아, 잇몸, 인공턱, soft tissue 콘텍트렌즈, 백내장용렌즈, 인공수정체, 생접착제, 인공안구 인공관절, 인공힘줄, 뼈고정용 plates 와 screws 봉합사, 붕대, 화상치료제, 봉합용 staples, 생체접착제, 카테타 안면보전제, 인공유방, 피부, 코, 귀 카테타, 주사기, 수술장갑류, 각종벤디지, 지혈제, 각종기저귀류, 위생용품
Non-degradable Synthetic Polymers 생체재료 고분자 Polymers Poly(formaldehyde) Poly(esters) Poly(amides) Poly(olefins) Poly(tetrafluoroethylene) Polyfluorocarbons Poly(vinyl chloride) Poly(acrylonitrtile) Hydrogels Polyurethanes Silicones Ethylenevinylacetate Thermoplastic elastomers Acrylics Poly(sulfones) Perfluoroether copolymers Poly(2-hydroxy esters) Applications Heart valve tents/orthopedics Vascular grafts, sutures Membranes, sutures Syringes, packaging, diapers Vascular grafts, artificial ligaments Synthetic oxygen carriers Parental packaging Packaging Contact lenses, drug carriers Catheters, blood contacting surfaces Artificial joints, soft tissue augmentation Drug delivery Catheters Prosthetic fixation, contact lenses Orthopedic Contact lenses Sutures 해결해야될문제점 방사성소독에안정해야 의약품과반응성이없어야 의약품처럼규격품으로보장되어야 재료표면이나속에칼슘화가없어야 체내에서분해에의한분해물질이인체에미치는영향이없어야 장기간사용할수있어야 인체내에서독성이없으며안전성이보장되어야 인체내에서생체분자와의상호관계가규명되어야
Absorbable & Degradable Polymers 생체재료 고분자 Polymers Poly(lactic/glycolic acids) Poly(amino acids) Poly(hydroxybutyrate) Poly(caprolactones) Poly(oxyethylene glycolate) Poly(alkylene oxalates) Poly(ethylene oxide/pet) Albumin(crosslinked) Collagen/gelatin(crosslinked) Poly(anhydrides) Poly(orthoesters) Applications Sutures, blood vessels, implants, bone cements, cartilages, ligaments, DDS, scaffolds for tissue engineering, packaging, food additives, etc. 해결해야될문제점 생체흡수성속도조절및세포조직에대한영향 분해물질이인체에미치는영향, 효소에의한분해로미치는영향 소독과재료생산공정에따른생분해성과생체흡수속도영향 상처치료회복속도에따른재료분해속도조절 같은재료라도의약품으로사용할때와부품으로사용할때의구분
대표적인생분해성고분자 생체재료 고분자 Poly(lactic acid): degradation time > 24 months O CH C O CH 3 n Poly(glycolic acid): degradation time 1 to 6 months CH 2 O C O n Poly(lactic-co-glycolic acid): degradation time 6 to 12 months CH 2 O C O O CH C O m CH 3 n
고분자재료의임상응용 - 약물방출제어 생체재료 고분자 Particulate System for Controlled Drug Release A wide variety of polymeric particulate carriers have been devised for protecting the active molecules against the host and for controlling drug release. Internal Aqueous Compartment Contains Drug Representative polymers as raw materials for particulate system 85 nm Liposome Surface Coated with PEG Polymer Layer Synthetic polymer Poly(lactic acid) Poly(glycolic acid) Poly(lactic-co-glycolic acid) Poly(e-caprolactone) Poly(butyl cyanoacrylate) Natural polymer Chitosan Hyaluroic acid Sodium alginate Lipid Bilayer Membrane Composed of Phospholipid:Cholesterol
고분자재료의임상응용 하이드로겔 생체재료 고분자 Hydrogels for Controlled Drug Release Hydrogel? Hydrophilic polymer : Insoluble in water, 3-D network, Swelling CH 2 CH C NH CH O x H C 3 CH 3 CH CH 2 x C O NH CH CH CH CH CH 3 2 2 3 CH 2 CH x C O NH O Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) Poly(N,N-dimethylacrylamide) (PDEAAm) Poly(N-vinylpyrrolidone) CH 3 O CH 3 HO CH 2 CH 2 O CH 2 CHO CH 2 CH 2 O H x y x CH 3 O CH 2 CH 2 O x C CHO y H PEO-PPO-PEO (Pluronic) PLA-PEG
고분자재료의임상응용 하이드로겔 생체재료 고분자 Thermosensitive Gel-Forming Mechanism Hydrophobic interaction A B C D E Sol Gel Sol Low temperature LCST UCST High temperature
Natural Polymers 생체재료 고분자 Extracellur matrices collagen, gelatin fibronectin, laminin hyaluronic acid RGD peptide glycosaminoglycan Polysaccharides b-glucan, chitosan cellulose starch, pectin alginic acid
콜라겐의구조및특성 생체재료 고분자 Collagen - Supporting matrix for cell attachment and growth : through interaction of collagen and a1b1 a2b1 receptor present in cell membrane - Induction of the specific gene expression of cell - Storage of bio-active molecules such as fibronectin, vitronectin - Induction of cell migration related to collagenase activation C N N N C C Glycine X Y Repeated sequence in collagen molecule Type I collagen fibril (TEM) enzyme treatment telo-peptide telo-peptide Collagen molecule (immunogenic) Atelocollagen molecule (non-immunogenic)
고분자재료의복합화 조직공학지지체 생체재료 고분자 Artificial Vessel