SMN SURGICAL METABOLISM AND NUTRITION Vol. 8, No. 2, December, 2017 pissn 2233-5765, eissn 2465-8383 https://doi.org/10.18858/smn.2017.8.2.17 REVIEW ARTICLE 중환자에서나타나는비타민 D 결핍의임상적의의 이지현 1 ㆍ이재명 2 1 아주대학교병원영양팀, 2 고려대학교의과대학안암병원외과 Vitamin D Deficiency in Critically Ill Patients Ji Hyun Lee, M.S. 1, Jae-Myeong Lee, M.D. 2 1 Food Service and Clinical Nutrition Team, Ajou University Hospital, Suwon, 2 Department of Surgery, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Vitamin D deficiency is a commonly observed global phenomenon in both the general population as well as hospitalized patients, especially critically ill patients. Many studies have demonstrated an association between vitamin D deficiency and risk of chronic diseases, including cardiovascular disease, diabetes, cancers, autoimmune diseases, and infectious diseases. Vitamin D deficiency is also associated with multiple adverse health outcomes, including increased morbidity and mortality in critically ill patients. The purpose of this review article is to present the current knowledge of clinical outcomes as well as the positive and adverse effects of vitamin D supplements on the relationship between vitamin D status and critical illness. In addition, future strategies for dealing with vitamin D deficiency are suggested. (Surg Metab Nutr 2017;8:17-22) Key Words: Vitamin D, Deficienty, Criticall ill 서론 비타민 D는칼슘의항상성유지와뼈와무기질대사에필수적이다.[1] 비타민 D가충분하지않으면골다공증과골절의위험이증가된다.[2] 비타민 D의결핍은소아에서는구루병, 성인에서는골연화증을초래하고, 노인등취약인구에서낙상및신체기능약화의위험인자가된다.[2-5] 최근의연구결과, 비타민 D의부족은뼈대사뿐아니라, 당뇨병 [6,7] 이나암,[8,9] 심혈관질환,[10,11] 자가면역질환,[12, 13] 결핵등의감염질환 [14] 의발생과도관련이있음이밝혀졌다. 반대로비타민 D 과잉은고칼슘혈증과연조직의석회화및신장및심혈관계의손상을유발한다. 우리나라는 4계절이비교적뚜렷한국가로일조량이비교적충분하였기때문에, 비타민 D 영양상태는그동안큰관심의 대상이아니었다. 그러나, 사람들이실내에서활동하는시간이많아진데더해점차대기오염이증가하면서, 비타민 D의합성에필수적인자외선에노출될기회가적어짐에따라비타민 D 결핍위험이증가하고있다. 비타민 D의결핍은인종, 연령, 거주지역, 질병상태나문화에따라다양한집단에서높은비율로보고되고있으며,[2] 이는전세계적으로발견되는일반적인현상이다.[15] 우리나라의국민건강영양조사에서도비타민 D가충분한경우 ( 혈중농도 30 ng/ml 이상 ) 는남, 여각각 13.2%, 6.7% 뿐으로, 대부분은결핍또는부족상태였다.[16] 미국의국민건강영양조사에서도비타민 D 부족 ( 혈중농도 30 ng/ml 미만 ) 의비율이 1988 1994년의 69% 에서 2001 2006년에는 76% 로증가하였다.[17] 집중치료실에서치료받는중환자에서비타민 D의부족은 Received September 4, 2017. Accepted November 21, 2017. Correspondence to: Jae-Myeong Lee, Department of Surgery, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, 73 Inchon-ro, Seongbuk-gu, Seoul 02841, Korea Tel: +82-2-920-5948, Fax: +82-2-920-5948, E-mail: ljm3225@hanmail.net CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyrights c The Korean Society of Surgical Metabolism and Nutrition
18 Surgical Metabolism and Nutrition Vol. 8, No. 2, 2017 17 79% 까지보고되고있다.[18-20] 중환자실에입원한환자, 특히장기간재원환자는입원초기에결핍, 억제대사용, 햇빛에대한적절한노출의부족, 영양실조, 감염과간과신장기능부전등다양한비타민 D 결핍의위험요인을가지게된다. 중환자에서비타민 D가면역계, 상피세포, 포도당대사및칼슘항상성에미치는영향은상당히크다.[15] 장기재원중환자는골다공증, 면역기능장애, 신체구성변화 ( 근육량감소, 지방조직증가 ) 에문제가발생하고재활치료및회복을크게저해할수있다.[15] 비타민 D의결핍은일반인및중환자에서유병률및사망률증가를비롯해여러가지건강에유해한결과와관련을보여주고있다.[15] 본종설은중환자에서비타민 D의혈중농도및사망률과유병률, 그밖의연관된임상적결과와보충시효과, 부작용등에대한최근의연구를살펴보고, 현재중환자에서흔하게보고되고있는비타민 D 결핍시대처방향에대해제언하고자한다. 본론 1. 비타민 D 개요 사람에서비타민 D는비타민 D 2( 에르고칼시페롤, ergocalciferol) 와비타민 D 3( 콜레칼시페롤, cholecalciferol), 두형태로존재한다. 간에서수산화된 25(OH)D는칼시디올 (calcidiol) 또는칼시페디올 (calcifediol) 이며, 대부분비타민D 2 와비타민 D 3 를구분하지않는다. 신장에서 1,25(OH) 2D는칼시트리올 (calcitriol) 로부른다. 비타민 D 2 는균류 ( 버섯, 곰팡이 ) 에많이들어있고, 비타민 D 3 는주로동물에있다. 대부분의동물과균류종에서비타민 D가필수적으로포함되어있는반면에, 식물은토마토등일부종에서만소량발견된다. 비타민 D 2 는주로식물에서합성되고, 비타민 D 3 는주로자외선 B에노출되었을때피부에서합성된다.[21] 비타민 D의단위 IU (International unit) 는비타민 D의생물학적활성도를나타내는국제단위로, 섭취량은 40 IU가 1 μg이며, 혈중농도는 2.5 nmol/l가 1 ng/ml로환산된다.[16] 1,25(OH) 2D의가장중요한역할은체내칼슘농도를정상으로유지하는것이다. 이를위해 1,25(OH) 2D는소장에서비타민 D 의존칼슘수송단백질의생성을조절하여칼슘과인의흡수를증가시킨다. 1,25(OH) 2D는조골세포를자극하여 receptor activator of nuclear factor-κb (RANK) ligand의발현을증가시키고, 이는파골전구세포의 RANK 수용체와결합하여파골전구세포의파골세포로의분화를촉진한다. 파골세포는골흡수를증가시켜혈청의칼슘과인의농도를유지시킨 다.[22] 비타민 D의고전적인내분비기능인칼슘의항상성을유지하는이외에도세포의분열, 분화, 면역기능에관여하는자가분비와측분비기능도지닌다. 새롭게밝혀지고있는비타민 D의자가분비와측분비기능이비타민D가면역질환, 암, 심혈관계질환과의관련성을설명할수있는주요기전이다. 인체대부분의세포에서는비타민D 수용체와활성형비타민D를생성하는 1-α hydroxylase, 분해하는 24-hydroxylase를가지고있다. 피부, 대장, 전립선, 유방, 췌장, 심장, 면역세포가대표적이며, 여기서생성된활성형비타민 D는골대사에관여하지않고, 비타민 D수용체와결합하여세포성장과분화, 면역기능에관여하는유전자발현을조절하는데, 사람에서는 0.8 5% 정도의유전자가 1,25(OH) 2D의조절을받고있다.[22] 2. 비타민 D의합성과대사피부가 290 320 nm 파장의자외선 B를받으면피부에있는프로비타민 D 3 가비타민 D 3 로전환된다. 피부생성비타민 D 3 의양은진피에도달하는자외선 B의양과프로비타민의양, 계절, 위도, 피부색, 자외선차단제사용여부, 의복, 노출된피부면적, 연령등에의해크게영향을받는다. 장시간태양광선노출에도혈중비타민 D가독성수준에도달하지않는것은피부에서합성된혈중비타민 D 3 가다시비활성형형태로전환되거나, 피부내의프로비타민 D가비타민 D 이외의루미스테롤 (lumisterol), 타키스테롤 (tachysterol) 등다양한이성체로전환되면서, 비타민 D 3 의생성을억제하는별도의대사경로가존재하기때문이다.[23] 비타민 D의총섭취량은식사를통한섭취량과보충제를합친것이다. 자연적급원식품중, 등푸른생선, 어류의간유, 계란노른자등에풍부하게들어있다. 비타민 D 2 와비타민 D 3, 모두지용성비타민으로, 식사중다른지방성분과함께소장에서흡수되고소장내에서콜레스테롤, 중성지방, 지단백및다른지방성분들과함께유미지립 (chylomicron) 을형성한다. 급원에관계없이모두프로비타민의비활성형이므로호르몬형태로대사된다. 피부, 림프액으로부터혈중유입된비타민 D는수시간내에간또는저장조직으로운반된다. 생성되거나흡수된비타민 D는지방세포에저장되어필요시유리된다. 비타민 D는간에서합성된비타민 D 결합단백질과결합하여간으로이동되고, 간에서 1-α-hydroxylase에의해서 25-hydroxylation이일어나 25(OH)D가된다. 25(OH)D 는비활성형으로, 신장에서 25(OH)D-1α-hydroxylase에의해수산화되어활성형인 1,25(OH) 2D가된다. 이과정은부갑
Ji Hyun Lee and Jae-Myeong Lee: Vitamin D Deficiency in Critically Ill Patients 19 상선호르몬과저칼슘혈증, 저인산혈증에의해촉진되고, 칼슘과 1,25(OH) 2D에의해억제된다.[2,21] 비타민 D 대사산물들의체내반감기는큰차이를보이는데, 비타민 D의체내평균수명은약두달이지만, 25(OH)D의수명은 15일정도, 1,25(OH) 2D은수시간에불과하다.[24] 비타민의대사산물은대부분담즙을통해대변으로배출된다. 극히소량의비타민 D는비타민 D 결합단백질에부착하여순환하던비타민 D 대사산물이신장에서재흡수된이후배출된다.[25] 3. 중환자에서비타민 D 결핍의임상적의의 1,25(OH) 2D는반감기가 4시간으로짧고, 비타민 D 부족이있는경우라도부갑상선호르몬작용에의해정상이거나오히려증가할수있어, 반감기가 2 3주로상대적으로긴 25(OH)D 를측정하고있다.[24] 세계보건기구에서는 25(OH)D 농도가 10 ng/ml 이하인경우를결핍, 20 ng/ml 이하인경우를부족으로정의하였고,[26] 미국의학회에서는 12 ng/ml 이하를결핍, 20 ng/ml 이상을정상으로보고있다.[25] 미국내분비학회에서는 20 ng/ml (50 nmol/l) 미만을비타민 D 결핍으로, 21 29 ng/ml를상대적인부족, 30 ng/ml 이상을충분상태로정의하기도한다.[27] 국내에서는비타민 D 결핍의기준이제시되어있지않다. 다발성장기부전및패혈증환자는비타민D 결합단백질의농도가낮아저비타민 D 혈증이흔하게발생하게된다.[28] 중환자에서관찰되는비타민 D 결핍은 30 80% 정도의높은비율로보고되고있다.[29-34] 비타민결핍은죽상경화증, 심혈관질환, 순환기및호흡부전, 패혈증등중환자에서흔하게나타나는전신문제에도영향을미칠수있을것으로생각된다.[35] 비타민 D 수용체가많은세포에존재하며, 1-α-hydroxylase의광범위한발현및세포자멸 (apoptosis) 과세포분화에영향을미치기때문이다.[35] 실제로많은연구들이중환자의비타민 D 결핍은환자의치료결과와유의한상관관계에있다고보고하고있다.[29-34] Amrein 등 [29] 은중환자에서비타민 D 농도가낮거나매우낮은비율이 32% 였고, 이환자들에서사망률이더높음을보고하였다. Arnson 등 [32] 의연구에따르면내과계중환자실 130 명대상환자중비타민 D 혈중농도를측정한결과평균비타민 D 혈중농도는 14 ng/ml로낮았고, 20 ng/ml를결핍기준으로할때, 중환자실환자의 82% 가비타민 D 결핍을보였다고보고하였다. 이들환자의평균생존기간은 15.3일로혈중비타민 D 농도가정상이상인환자의 24.3일평균생존일에 비해유의하게짧았다. 2015년네덜란드에서약 1,400명의중환자실환자를대상으로실시한연구에따르면, 입원당시비타민 D 결핍률은 38% 미만이었다. 이연구에서입원시비타민 D 결핍을보인환자군의중증도및패혈증발생률이높았고, 입원기간이길었으나사망률은유의하게높지않았다.[34] Kim 등 [33] 이 2012 년 1월부터 2014년 10월까지 18세이상중환자실에서기계호흡을 48시간이상적용한환자 221명을대상으로한국내연구결과는, 비타민 D 결핍유병률을 87.8% 로높게보고하였다. 만성질환이있는노년층환자뿐만아니라동반질환이없는젊은환자에서도혈중비타민 D 농도가낮게나타났는데, 이는특히젊은사람에게서비타민 D 부족이심각한문제인것으로보고한이전의한국인대상대규모조사결과와도일치한다.[33] 그러나, 중증도점수, 동반질환유무, 연령및체질량지수를조정한후비타민 D 결핍군과비결핍군을비교한결과, 기계호흡기간, 중환자실재원기간, 28일및 90일사망률에유의한차이가없었다. Azim 등 [31] 역시비타민 D 농도와사망률사이의상관관계를관찰하지못했다. 면역에관여하는세포는대부분비타민 D 수용체를가지고있어, 비타민 D는면역조절기능을가지는것으로추정된다. 비타민D는세균및바이러스에대항하는작용을하는디펜신 (defensins) 및카텔리시딘 (cathelicidins) 이라는펩타이드의발현을유도하는데, 이것이세균, 진균, 바이러스를광범위하게제거하는기능이있기때문이다.[36,37] 사람에게서항균가능성이있는것으로알려진유일한카텔리시딘 (cathelicidin) 은인간카텔리시딘 (cathelicidin) 항균성단백질 hcap18이다. 25(OH)D와 1,25(OH) 2D는모두면역세포 ( 호중구, 단핵구, 대식세포 ) 와많은다른세포 ( 상피세포와각질세포등 ) 에서체외에서 hcap18의생산을유도한다.[37,38] Leaf 등 [39] 의연구에따르면 1,25(OH) 2D을패혈증환자와패혈성쇼크환자에게정맥영양으로 2 μg 용량을투여한결과, 위약군과비교하여비타민 D의면역조절효과와항균효과가크게향상되었다고보고하였다. 그러나, 이연구에서카텔리시딘 (cathelicidins) 과염증표지자 (IL-10, IL-6, TNF-α, IL-1b, IL-2) 의농도에통계적으로유의한결과를발견하지는못했다. 그럼에도불구하고중환자실입원 1일째에 25(OH) 비타민 D 농도가낮은경우 hcap18 수치가낮고 90일째사망위험이높았다. 환자의숫자가적어연구자들은더많은다기관무작위연구가필요하다고하였다. 비타민 D 대사에관여하는부갑상선호르몬은골흡수의표지자이다. 일반인및중환자에게빈번하게발생하는비타민 D결
20 Surgical Metabolism and Nutrition Vol. 8, No. 2, 2017 핍은손상된칼슘-인산대사및골대사와연관되어이차성부갑상선기능항진증을유발한다. 비타민 D 섭취가부족하여이차성부갑상선항진증이발생할경우, 혈청칼슘농도를정상범위내로유지하기위해골흡수및골격에서칼슘을방출하여골소실이증가하고, 골다공증및골절의위험성이높아진다. 저칼슘혈증은중환자에서흔히관찰되며, 저칼슘혈증이중환자의합병증발병률, APACHE II 점수및사망률과양의상관관계라는보고도있다.[15] 저칼슘혈증은갑상선절제술후부갑상선기능부전, 급성췌장염, 알칼리증, 또는일부약물등여러이유에의해발생할수있으며, 비타민 D 결핍또한하나의원인이될수있다. 하지만, 중환자실에서비타민 D의검사및치료가많이이루어지지않고있기때문에, 이원인은많이간과되고있는실정이다.[19] 4. 중환자를위한비타민D의보충법과임상적의의비타민 D의총섭취량은식사를통한섭취량과보충제를합한것으로, 자연적급원식품에는등푸른생선, 어류의간유, 계란노른자등에풍부하게들어있다. 우리나라에서는충분섭취량으로영아, 소아 (0 11세) 는 5 μg/ 일 (200 IU/ 일 ), 청소년과성인에서 (12 64세) 10 μg/ 일 (400 IU/ 일 ), 65세이상은 15 μg/ 일 (600 IU/ 일 ) 을권장하고있다.[16] The Food and Nutrition Board에서는생후 1년미만의영아에게는 400 IU/ 일, 1 70세는 600 IU/ 일, 70세이상노인에게는 800 IU/ 일을제공할것은권고하고있다.[25] 중환자에서비타민 D의섭취기준은없으나, 미국정맥경장영양학회 (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) [40] 에서는입원한환자를대상으로 200 IU/ 일, 비타민 D의정맥투여를권장하고있다. 중환자를위한비타민 D 보충은초기용량과추가용량및보충경로등다양한고려가필요하다. 많은중환자에서출혈위험소인등의이유로근육주사가어려울수있고, 고용량의비타민 D를함유한정맥주사제투여가여의치않을수도있다. 또한구강과장관으로보충시에도장내흡수비율이불확실할수있으며, 연동장애및장내순환효율등도고려해야한다. 따라서, 일반인에서비타민D 결핍이있는경우에권장되는보충량을사용하더라도중환자에서는요구량을충족시키지못할수있다. 또한, 중환자중별도로신장기능부전, 흡수장애증후군, 항경련제사용환자및비만환자는혈청비타민 D 농도를모니터링하고결과에따라대체용량을조정하는등특별한주의가필요하다.[15] 우리나라남성의경우하루 160 IU, 여성의경우 104 IU 정도만을음식으로보충하고있는것으로보고되었다. 따라서 비타민 D 보충제사용이가장현실적이고쉬운방법이될수있다. 우리나라의대한골다공증학회, 대한골대사학회에서는하루 800 IU의비타민 D 섭취를권고하고있다. 비타민 D 보충의가장좋은방법은매일 800 IU의비타민D를경구로보충하는것이다.[41] 비타민 D 경구제는단독비타민D 제품과칼슘과의복합제가있으며건강보조식품으로분류된것이많다. 경구제의흡수는식사량과식이에포함된지방종류 [42] 등에도영향을받을수있고 3개월이상매일 1,000 IU 정도복용할경우비타민D 혈중농도를적정하게유지할수있다.[43] 다만, 흡수장애가있는경우, 경구섭취가어려운경우, 약제순응도가낮은경우등에서는비타민D 주사제를고려해볼수있다.[44] 비타민 D 주사제는성인의경우 200,000 IU ( 콜레칼시페롤 ) 를 1회근육주사한후 3개월마다치료효과를확인하여연간 600,000 IU를초과하지않는범위에서재투여한다.[45] 비타민 D 주사제 200,000 IU의경우근육주사후약 8주경에 25(OH)D 농도를최대 20 ng/ml 증가시키는것으로알려져있다. 다만, 외국의연구에서비타민 D를고용량 (300,000 또는 500,000 IU) 투약후골절이나낙상이증가했다는보고가있으므로주의할필요가있다.[44] 비타민결핍이관찰되는중환자에게시행한비타민 D의보충이임상결과에유의한영향을미치는가에대해서는다양한내용의보고가있다. Langlois 등 [46] 은중환자에서비타민 D 보충과관련한무작위대조연구 6개메타분석에서, 695명의중환자에서구강혹은경장과정맥비타민 D 투여, 저용량과고용량비타민 D 투여등을비교하였으나, 비타민 D 보충이중환자실재원일이나사망률감소에는영향을미치지못하였다고보고하였다. Van den Berghe 등 [47] 의연구역시중환자실장기재원환자에서비타민 D를정맥으로보충해도혈청비타민 D농도가증가하지않았거나, 증가하였어도환자의상태변화에영향을주지는못했다고보고하였다. 위의내용과는반대로, 비타민 D의적극적인보충이환자의결과를호전시켰다는연구결과들도있다. Putzu 등 [48] 은 7건의연구를모아총중환자 716명을대상으로메타분석하여비타민D의보충 ( 용량은 90,000 600,000 IU, 투약기간은 7 일부터 6개월까지다양하였으나 ) 이위약과비교하여심각한부작용없이환자의사망률감소결과를보여주었음을발표하였다. Munns 등 [49] 은초기환자의혈중비타민 D 농도와체중에따라초기보충용량은 50,000 60,000 IU으로하고, 2 3 개월이내에목표보충량에도달할것을권하였다. 중환자에서비타민 D 보충의확실한근거기반및적절한보충용량에대한기준이마련되어있지않다. 고용량의비타민
Ji Hyun Lee and Jae-Myeong Lee: Vitamin D Deficiency in Critically Ill Patients 21 D 투여는고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 과도한석회화및신장석회화와같은심각한합병증을초래할수있다.[50] 중환자에서적절한비타민 D 보충용량및이에따른효과, 부작용여부확인을위한대규모연구가더필요한상황이다. 결론 비타민 D 결핍은일반인에서도빈번하게나타나며, 다양한요인들에의하여중환자에서도높은비율로나타나고있다. 비타민 D의결핍은중환자의재원일증가, 감염률증가및사망률증가등의치료결과와상관관계를보이는것으로생각된다. 그러나, 재정적문제와비타민 D 결핍에대한과소평가등의이유로, 중환자에서비타민 D를포함한비타민농도의평가및치료가제대로이루어지지않고있는실정이다. 중환자에게서비타민 D에대한평가와그에따른보충여부, 이효능에대한장기재원중환자에서의평가등에대한추가연구가더필요하다. REFERENCES 1. Anderson PH, Turner AG, Morris HA. Vitamin D actions to regulate calcium and skeletal homeostasis. Clin Biochem 2012;45:880-6. 2. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357: 266-81. 3. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22: 477-501. 4. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. 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