대한정형외과학회지 : 제 44 권제 4 호 2009 J Korean Orthop Assoc 2009; 44: 401-407 회전근개파열에서 Apoptotic Cell 의발현과조직병리학적소견 서지훈ㆍ홍수헌 * ㆍ박재범 * ㆍ김종민 * ㆍ전재명 * 한국과학기술원의과학대학원발생분화연구실, * 울산대학교의과대학서울아산병원정형외과학교실 Apoptotic Cells and the Histopathologic Findings in Rotator Cuff Tears Ji-Hoon Suh, M.D., Soo-Heon Hong, M.D.*, Jae-Bum Park, M.D.*, Jong Min Kim, M.D.*, and Jae-Myeung Chun, M.D.* Development and Differentiation Laboratory, Graduate School of Medical Science and Engineering, KAIST, Daejeon, *Department of Orthopedic Surgery, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: We analyzed the relationship between the size of the torn rotator cuff and the frequency of finding apoptotic cells (apoptotic index) or pathological degeneration in the rotator cuff. Materials and Methods: The edges of torn supraspinatus tendons were obtained from patients with rotator cuff tear (n=63). The study group consisted of 2 small, 22 medium, 22 large and 17 massive tears. For the histopathologic evaluation, the H&E stained sections of the torn supraspinatus tendons were examined. Apoptosis was detected with TUNEL assay. We analyzed the relationships between the tear size and the pathologic findings or the apoptotic index. Results: Significant differences could not be found for the fibroblast cellularity, thickening of the synovial lining and proliferation of blood vessels according to the size of the rotator cuff tear. All the specimens had apoptotic cells that were concentrated around the margin of the tear site. The apoptotic indexes according to the tear size were 58.50 for the small tears, 27.25 for the medium tears, 33.29 for the large tears and 31.96 for the massive tears. No significant correlation was found between the tear size and the apoptotic index. Conclusion: There were no significant differences in the apoptotic indices, the fibroblast cellularity, the thickening of the synovial lining and the proliferation of blood vessels according to the size of the rotator cuff tear, and there were no correlations between the apoptotic index and the histopathologic findings. Key Words: Rotator cuff, Rotator cuff tear, Rotator cuff repair, Apoptosis 서론회전근개파열의수술적봉합후재파열의빈도는파열의크기및수술의술기에따라저자마다 13% 1) 에서 94% 2) 까지다양하게보고되고있다. 이렇게비교적높은재파열율에도불구하고재파열의원인에대한정보는많지않다. 2-4) 현재까지연구에서는파열의크기가클수록재파열의빈도가증가하는것으로알려져있다. 5,6) Harryman 등 7) 은파열의크기가크고나이가많은환자군에서재파열의빈도가증가한다고하였으며 Gerber 등 3) 은광범위회전근개파열에서의재발률이소파열에서의재발률보다높다고하였다. 이렇게광범위회전근개파열에서의재파열의빈도가높은원인에대해서는크게두가지설이제시되고있는데첫번째는회전근개파열의조직학적변성이심하여손상받은조직의치유능력에영향을미치기때문이란것이며, 8) 두번째는대파열또는 접수일 :2009 년 4 월 2 일, 게재확정일 :2009 년 6 월 16 일교신저자 : 박재범서울시송파구풍납 2 동 388-1 울산대학교의과대학서울아산병원정형외과학교실 TEL: 02-3010-3530 ㆍ FAX: 02-488-7877 E-mail: jbpark2@gmail.com Correspondence to Jae-Bum Park, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Asan Medical Center, College of Medicine, Ulsan University, 388-1, Pungnap-2dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82.2-3010-3530, Fax: +82.2-488-7877 E-mail: jbpark2@gmail.com * 본논문의요지는 2007 년도대한정형외과학회추계학술대회에서발표되었음. 401
402 서지훈ㆍ홍수헌ㆍ박재범외 2 인 광범위파열에서는큰파열크기, 넓고심한유착, 파열건의과다한전위로인하여봉합술이불충분한경우가많으며, 봉합후에도회전근개의생역학적인안정성을유지하지못하기때문이라는것이다. 3,7) Nirshl 9) 은회전근개의퇴행성변화에대한병리학적특징으로건의교원질의구조가붕괴되고분절되는것과, 섬유모세포및혈관의침투등을언급하였다. 더나아가, Hashimoto 등은부분층파열과전층파열에서서로다른양상의퇴행성변화를보인다고하였으며, Matthews 등 8) 은파열의크기에따라서도다른양상을보인다고하여파열된건의조직병리학적변화가치료결과도영향을미칠수있다고하였다. 또다른회전근개의퇴행성변화를의미하는소견으로 apoptosis 가있다. Apoptosis 는생체조직내에서개별세포들이제거되는예정된세포죽음 (programmed cell death) 이다. 그러나, 퇴행성변화가있는조직에서빈도가증가한다고알려져있다. 10-13) 회전근개파열에서도정상건에비해 apoptotic cell의발현이증가한다는보고가있으나 14,15) 파열크기와 apoptotic cell의발현정도와의상관관계를밝힐만큼충분한수의증례를가진연구는아니었다. 이에본연구에서는회전근개파열에서 apoptotic cell의발현및섬유모세포의조밀도, 혈관의증식유무, 활액막비대등의조직병리학적소견들과파열의크기의관계를분석하여, 이러한소견들이회전근개파열의결과에미치는영향을조사하고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상및조직채취 2007년 3월부터 10월까지회전근개파열로수술을시행한 63예를대상으로하였다. 남자가 25예, 여자가 38예였으며평균연령은 60.5 세 (44-77세) 였다. 외상의병력을가지고있는경우는 15예였으며, 평균이환기간은 43개월 (1-240) 이었다. 소파열 2예, 중파열 22예, 대파열 22예, 광범위파열은 17예이었다. 32예는개방성견봉성형술및봉합술을, 31예는관절경적견봉성형술및전방소절개봉합술을시행하였다. 파열의크기는조직채취시의소견을바탕으로 1 cm 이하인경우소파열, 1-3 cm인경우중파열, 3-5 cm인경우대파열, 5 cm 이상인경우를광범위파열로분류하였다. 대조군은견관절의재발성탈구로수술을시행한환자의견갑하근 에서생검을시행하였으며환자는 22세의남자였으며회전근개파열의병력및증거는없었다. 연구에사용한조직은모든경우에서수술적봉합전파열된극상근의변연부 ( 이두박근건직후방 ) 에서채취하였다. 채취한조직은즉시 10% 포르말린용액에저장한다음파라핀블록으로만들기까지 4-6 시간가량보관하였다. 슬라이드로만든조직은조직학적및면역세포화학적평가를위해각각 haematoxylin and eosin 염색과 TUNEL 염색을시행하였다. 2. Haematoxylin and eosin 염색을통한조직학적분석채취된조직의파라핀블록을 3μm 두께의 section 으로만든후슬라이드를 haematoxylin and eosin 을이용한염색을시행하였다. 각조직에서섬유모세포의세포조밀도 (fibroblast cellularity), 활액막의비후 (thickened synovial lining) 여부, 혈관증식의발현빈도를조사하였다. 섬유모세포의조밀도는대조군의세포조밀도와비교하여증가, 정상, 감소의세단계로나누었으며활액막의비후는 3개이상의세포가비후되어있는경우양성으로간주하였다. 혈관증식은무작위로선정한세곳의고배율 (400배) 시야에서보이는혈관의수를세어이값의평균을구하였다. 각조직에서구한섬유모세포의조밀도와활액막비후및혈관증식의발현빈도를파열크기에따라분류하였다. 3. Apoptotic index: In situ DNA end labelling assay (TUNEL assay) Apoptosis 초기의세포형태학적변화중가장두드러진점은세포핵의 DNA 분할 (cleavage) 이다. 16) Gavrieli 등 17) 이기술한방법에의하면 terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end labelling (TUNEL) method 를통하여 apoptotic cell에서의 DNA 분절중하나인 3 -hydroxy 기의말단부를관찰할수있다. 본실험에서는 POD in situ cell death detection kit (Roche, Germany) 를사용하였는데먼저파라핀블록을 3μm 의두께로만든후이를 60도에서 1시간동안열을가하여파라핀을제거한후 xylene과 100%, 95% 에탄올및 phosphate buffered saline (PBS) 로세척하여탈수시켰다. 조직절편을 proteinase K (20μg/ml) 에 15분, peroxidase의활성을막
회전근개파열에서 Apoptotic Cell 의발현과조직병리학적소견 403 기위해 3% H 2 O 2 에처리하였다. 슬라이드를물로씻어낸후 PBS 용액에 5분간담그고, 실온에서 equilibrium buffer 를점적하여 2분간반응시켰다. 그리고 terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) enzyme 을슬라이드에점적한후 wet chamber 에서 1시간동안반응시켰다. 이를 PBS 용액에 3차례세척하여건조시킨다음 Converter-POD solution (50μl) 를조직에점적한후30분간배양하였다. 이를다시 PBS 용액으로 3회세척한후 DAB-subtraction solution (500μl) 을떨어뜨려 5분간반응시켜발색반응을일어나게하였다. 발색반응이일어난세포층을확실하게구별하기위해서 hematoxylin (Harris, USA) 용액으로대조염색을하였다. 마지막으로 95%, 100% 에탄올, xylene 용액에순차적으로세척하여탈수시킨후 mounting 하여조직표본을완성하였다. 염색이끝난후광학현미경으로관찰하여갈색으로염색된핵을가진세포를 apoptotic cell로판정하였다. Apoptotic index 는 500개의세포중에양성으로염색된세포의수로정의하였다. 세포의수는저배율시야에서세포가비교적균등하게분포된부위를선택한후다시 400배의고배율시야에서측정하였으며, 3회측정한후평균값을사용하였다. 14) 4. 통계방법파열의크기에따른 apoptotic index, 섬유모세포의빈도, 활액막비대층및혈관의발현빈도를비교분석하였다. 파열의크기에따른혈관증식의발현빈도는 Kruskal-Wallis 검정을, 섬유모세포조밀도및활액막비대층의유무등은 Fisher 정확검정을사용하였다. 파열의크기, 활액막비대층의유무, 외상의병력의유무에따른 apoptotic index 의차이는 T 검정을이용하였다. 모든통계는 p<0.05일경우유의성이있는것으로간주하였다. 결과조직채취시의소견을바탕으로분류한파열크기는소파열 2예, 중파열 22예, 대파열 22예, 광범위파열이 17예이었다. 대조군으로채취한견갑하근에서는중등도의섬유모세포와근섬유조직을관찰할수있었으며퇴행성변화또는부종은관찰되지않았다. 실험군에서시행한 haematoxylin and eosin 염색에서, 파열크기에따른섬유모세포의조밀도의차이는통계학적유의성이없었다 (p=0.408). 활액막비대층의발현이있었던경우는소파열에서 0예, 중파열에서 6예, 대파열에서 6예, 광범위파열에서 5예로파열크기에따른통계학적차이는없었다 (p=1.000). 혈관증식의발현빈도는소파열에서 0, 중파열에서 0.91±2.09, 대파열에서 3.27±4.32, 광범위파열에서 2.47±3.71 로확인되어매우큰편차를보였으며, 파열크기에따른차이는없었다 (p=0.120)(table 1) (Fig. 1, 2). In situ DNA end labelling assay 를통하여 TUNEL 염색을시행한모든조직 (100%) 에서 apoptotic cell이관찰되었으며, apoptotic index 는평균 31.60±23.17% 였다. TUNEL 염색상에서 apoptotic cell 들이발현되었던위치를 haematoxylin and eosin 염색을시행한조직절편과비교하여분석해본결과 apoptotic cell은주로파열의경계부에집중되어있는양상을보였다 (Fig. 3). 파열크기에따른 apoptotic index 는소파열에서 58.50± 17.68%, 중파열에서 27.25±20.17%, 대파열에서 33.29± 22.56%, 광범위파열에서 31.96±27.18% 였으며이광 Table 1. Histopathologic Findings and Apoptotic Index According to the Tear Size of Rotator Cuff Tear size of rotator cuff Small (n=2) Medium (n=22) Large (n=22) Massive (n=17) Total/Mean value p-value Fibroblast cellularity Decreased 2 (100%) 15 (68.2%) 8 (36.4%) 9 (52.9%) 34 (54%) Normal 0 (0%) 4 (18.2%) 6 (27.3%) 4 (30.8%) 14 (22%) 0.408 Increased 0 (0%) 3 (13.6%) 8 (36.4%) 4 (30.8%) 15 (24%) Thickened synovial lining 0 (0%) 6 (27%) 6 (27%) 5 (29%) 17 (27%) 1.000 Mean vessel count 0 0.91±2.09 3.27±4.32 2.47±3.71 2.13±3.54 0.120 Apoptotic index (%) 58.50±17.68 27.25±20.17 33.29±22.56 31.96±27.18 31.60±23.17 0.380* *p-value between small and medium tear group and large and massive tear group; the value is given as the mean and the standard deviation of all cases; the values are given as the mean and the standard deviation.
404 서지훈ㆍ홍수헌ㆍ박재범 외 2인 Fig. 1. Slides from two different massive tears: Left one shows reduced fibroblast cellularity (A) and right one shows enhanced fibroblast cellularity (B) (H&E stain, 400). Fig. 2. Slides from two different massive tears: Left one shows reduced blood vessels (A) and right one shows proliferated vessels (B) (H&E stain, 400). 범위 파열과 대파열을 합한 군과, 소파열 및 중파열을 합 한 군 간의 유의한 차이는 보이지 않았다(p=0.380). 외 상의 병력이 있는 군의 apoptotic index는 평균 32.96± 27.97, 외상의 병력이 없는 군은 평균 31.20±21.78로 양군간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.8) (Table 1). 또한 섬유 모세포 조밀도에 따라 나눈 세 군에서의 apoptotic index는 감소된 군에서 30.38±21.32, 정상 군에서 41.79±25.37, 증가 군에서 24.96±23.53이었 으며, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.133). 그 리고 활액막 비대의 유무에 따른 apoptotic index는 활 Fig. 3. A large number of dark-brown colored apoptotic cells (black arrow) were observed around the margin of the injured tendon (TUNEL stain, 400). 액막 비대층이 있는 군에서 33.88±26.90, 없는 군에서 30.78±21.91으로, 활액막 비대층의 유무에 따른 apo-
회전근개파열에서 Apoptotic Cell 의발현과조직병리학적소견 405 ptotic index 의차이는유의하지않았다 (p=0.428). 혈관증식의발현빈도 (p=0.169) 및통증지속기간 (p= 0.172) 은 apoptotic index와통계학적으로유의한상관관계를보이지않았다. 고찰회전근개파열에대한수술적치료는대부분양호한결과를보이고있어, 임상적으로만족스러운결과가 80% 이상인것으로알려져있다. 그러나, 자기공명영상검사, 초음파검사등을이용한회전근개봉합술의해부학적연속성을평가한결과, 재파열되는경우가상당히많으며, 특히파열의크기가클수록재파열이많이일어나는것으로알려져있다. 3) 이러한현상에대한설명중하나로, 감소된건자체의치유력을언급하는경우가많다. 8,14,15) 파열의크기가클수록질환의이환기간이길고, 퇴행성변화가심하여조직의치유력이감소했다는것이다. Matthews 등 8) 은회전근개의파열의크기가클수록조직의치유력을의미하는섬유모세포조밀도, 활액막비대, 혈관증식등의소견들이적게발견된다고하였다. 본연구에서도파열의크기에따른조직병리학적소견에관한연구를하였으나, 그들의연구와는다른결과가확인되었다. 파열의크기와조직병리학적소견간에상관관계를찾을수없었으며, 2예의적은수이긴하지만, 조직의치유력이클것으로예상되는소파열의경우다른크기의파열군에비해섬유모세포의조밀도가오히려감소된상태였으며, 활액막의비대화혹은혈관의발달소견을확인할수없었다. 또한, 파열의크기가같을지라도각검체간의조직소견들의편차가매우심하여일관성이없었다. Apoptosis 는정상적인조직에서 3-10% 18) 정도에서보이는생리적인과정중의하나로, Apoptosis 의주된기능은항상성을유지하는것이다. 그러나, 과도한 apoptotic cell 의발현은오히려퇴행성변화를의미하기도한다. Alzheimer 씨병이나파킨슨씨병등의퇴행성변화가있는신경조직에서 apoptotic cell의발현빈도가높다는것이보고되었으며, 골관절염이있는연골, 퇴행성변화가있는건조직에서도그러한현상이있음이보고되었다. 14,15,18-20) Tuoheti 등 14) 은 2기충돌증후군환자들의회전근개의 apoptotic index 가평균 24.92% 로, 7.01% 를보인대조군에비해높다고하였다. Yuan 등 15) 도파 열된 25예의회전근개의봉합술과정에서얻어진조직을연구분석한결과, apoptotic cell의발현빈도가 34% 로 13% 인대조군에비해유의하게높다고하였다. 두연구모두 apoptotic cell의과도한발현이조직의퇴행성변화및치유력의감소를의미한다고하였으나, apoptotic cell의발현정도와회전근개파열의진행및예후와의관계는밝히지못하였다. 본연구에서는이전의연구에비해비교적많은수의대상을연구에포함시켜 apoptosis 의정도를알아보았으며, 회전근개파열의만성도및예후와의관련성을확인하기위해파열의크기에따른 apoptotic index 의차이를살펴보았다. 본연구에서도모든예에서 apoptotic cell 을확인할수있었으며, apoptotic index 는평균 31.6% 로높게나타났으며, 이러한 apoptotic cell 은주로파열의경계부에집중적으로분포하고있었다. 이는이전의연구들과비슷한결과로생각된다. 그러나, 파열의크기에따른 apoptotic index는통계적으로유의한차이가없었다. 일반적으로파열의크기가클수록질환이더진행된상태이며, 예후가더나쁘다고알려져있기때문에본연구에서는파열의크기가클수록조직의퇴행을의미하는 apoptotic index 가높을것으로가설을세웠었으나, 이와는다른결과를보여준것이다. 통계적인의미는없었지만, 오히려, 소파열에서 apoptotic index 가 58.50±17.68% 로가장큰값을보였다. Apoptotic cell의발현과조직치유력과의관계를살펴보기위해혈관의증식정도혹은활액막비대의유무, 섬유모세포조밀도등과 apoptotic index 의관계도분석하였으나, 이것역시특별한상관관계가없었다. 또한, apoptotic index 는외상의병력유무에따라차이가없었으며, 통증지속기간과도유의한상관관계가없었다. 이상의결과들은 apoptotic cell 및위의기타조직병리학적소견들이회전근개파열의만성도및예후등과관계가없음을시사한다고할수있다. Apoptosis 가회전근개질환의퇴행성변화에중요한역할을한다고주장한 Yuan 등도동일한논문에서환자의나이, 파열의크기, 증상의지속기간등의임상소견과 apoptotic cell 의발현빈도와의상관관계는없었다고보고한바있다. 15) 본연구의제한점으로는첫째, 위의연구가임상적결과에대한추시없이파열의크기를예후를나타내는기준으로여기고평가하였다는점이다. 또한, 소파열의수
406 서지훈ㆍ홍수헌ㆍ박재범외 2 인 가적어결과의해석에제한이있었다. 추가적인임상경과관찰을통해, 본연구에사용된인자들이임상적결과에미치는영향을다시분석해야할것이다. 둘째는이번연구가세포의형태학적측면만관찰을하고, 세포의기능적인변화에관한연구는시행하지못했다는것이다. 이번에조사된 apoptotic index 와섬유모세포조밀도, 활액막비대층의유무, 혈관증식의정도등은모두조직을구성하는세포의형태학적변화를관찰한것이다. 이지표들이조직의퇴행성변화정도와치유능력을일부분반영한다고할수있으나세포각각의기능적변화를모두반영한다고는할수없다. 따라서이런지표들과함께세포의기능적변화를알아볼수있는생화학적지표에대한연구가병행되어야하겠다. 셋째는이번연구에사용된 TUNEL 방법이위양성이많다는점이다. TUNEL 염색방법은그방법이비교적쉽고조직의배양을하지않고도쉽게측정할수있다는장점이있으나, apoptotic cell의퇴행성과정및재생과정에서모두양성으로나타나서위양성이많은것으로알려져있다. 따라서추후 DNA laddering assay 등을통해특이도를높이는노력이필요할것으로생각된다. 결론회전근개파열에서 apoptotic cell의발현빈도나섬유모세포조밀도, 활액막비대, 혈관증식등의조직병리소견들은파열의크기에따라통계적으로유의한차이가없었으며, 그들지표서로간에도상관관계가없었다. 이는간접적으로위의소견들이회전근개파열의예후및만성도등과관계가없음을시사한다. 그러나, 임상경과관찰을통해위의인자들이최종임상결과에미치는영향에대한추가적인분석이필요할것으로생각된다. 참고문헌 1. Bellumore Y, Mansat M, Assoun J. Results of the surgical repair of the rotator cuff. Radio-clinical correlation. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot. 1994;80:582-94. 2. Galatz LM, Ball CM, Teefey SA, Middleton WD, Yamaguchi K. The outcome and repair integrity of completely arthroscopically repaired large and massive rotator cuff tears. J Bone Joint Surg Am. 2004;86:219-24. 3. Gerber C, Fuchs B, Hodler J. The results of repair of massive tears of the rotator cuff. J Bone Joint Surg Am. 2000; 82:505-15. 4. Jost B, Pfirrmann CW, Gerber C, Switzerland Z. Clinical outcome after structural failure of rotator cuff repairs. J Bone Joint Surg Am. 2000;82:304-14. 5. Gazielly DF, Gleyze P, Montagnon C. Functional and anatomical results after rotator cuff repair. Clin Orthop Relat Res. 1994;(304):43-53. 6. Thomazeau H, Boukobza E, Morcet N, Chaperon J, Langlais F. Prediction of rotator cuff repair results by magnetic resonance imaging. Clin Orthop Relat Res. 1997; (344):275-83. 7. Harryman DT 2nd, Mack LA, Wang KY, Jackins SE, Richardson ML, Matsen FA 3rd. Repairs of the rotator cuff. Correlation of functional results with integrity of the cuff. J Bone Joint Surg Am. 1991;73:982-9. 8. Matthews TJ, Hand GC, Rees JL, Athanasou NA, Carr AJ. Pathology of the torn rotator cuff tendon. Reduction in potential for repair as tear size increases. J Bone Joint Surg Br. 2006;88:489-95. 9. Nirschl RP. Rotator cuff tendinitis: basic concepts of pathoetiology. Instr Course Lect. 1989;38:439-45. 10. Amin AR, Abramson SB. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 1998;10:263-8. 11. Asahara H, Hasunuma T, Obata T, Sumida T, Nishioka K. Expression of Fas/Fas ligand and proto-oncogenes in rheumatoid synovial tissues. Nippon Rinsho. 1996;54:1960-4. 12. Jacobson MD. Anti-apoptosis therapy: a way of treating neural degeneration? Curr Biol. 1998;8:R418-21. 13. Lotz M, Hashimoto S, Kuhn K. Mechanisms of chondrocyte apoptosis. Osteoarthritis Cartilage. 1999;7:389-91. 14. Tuoheti Y, Itoi E, Pradhan RL, et al. Apoptosis in the supraspinatus tendon with stage II subacromial impingement. J Shoulder Elbow Surg. 2005;14:535-41. 15. Yuan J, Murrell GA, Wei AQ, Wang MX. Apoptosis in rotator cuff tendonopathy. J Orthop Res. 2002;20:1372-9. 16. Wyllie AH. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. Nature. 1980;284:555-6.
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