Review Article 대한주산회지제 26 권제 2 호, 2015 Korean J Perinatol Vol.26, No.2, June, 2015 http://dx.doi.org/10.14734/kjp.2015.26.2.114 보조생식술에의한임신의주산기예후 서울대학교의과대학산부인과학교실이준호 Perinatal Outcomes of Pregnancy with Assisted Reproductive Technology JoonHo Lee, M.D., Ph.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Assisted reproductive technology (ART) is defined as any treatment and procedure associated with the handling of human oocytes, sperms or embryos for the purpose of establishing a pregnancy. As the use of ART has been dramatically increasing over 3 decades and the number of babies born by ART are increasing, it is important to consider perinatal outcomes of pregnancies with ART including structural abnormalities, growth and development, as well as the clinical pregnancy rate and the live-birth rate with regard to the parameters assessing the success of ART. Clinicians should be aware of maternal and perinatal outcomes in pregnancy with ART and infertile couples considering ART should be thoroughly counseled on these issues. In this article, the perinatal outcomes of pregnancy with ART will be reviewed. Key Words: Assisted reproductive technology, In vitro fertilization, Multifetal pregnancy, Long-term outcome, Perinatal outcome 보조생식술 (Assisted Reproductive Technology, ART) 은임신을확립할목적으로난자 (oocyte), 정자 (sperm), 또는배아 (embryo) 를다루는것과관련된모든 치료와술기를의미한다. 이는체외수정시술 (in vitro fertilization, IVF), 난자세포질내정자주입술 (intracytoplasmic sperm injection, ICSI), 착상전유전진단 (preimplantational genetic diagnosis, PGD), 배아이식술 (embryo transfer, ET) 등을포함하며, 일반적으로인공 수정 (artificial insemination), 과배란을위한약물요법 Received: 16 June 2015 Revised: 26 June 2015 Accepted: 29 June 2015 Correspondence to: JoonHo Lee, M.D., Ph.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel: +82-2-2072-4857, Fax: +82-2-762-3599 E-mail: doctor-joon@hanmail.net Copyrightc 2015 by The Korean Society of Perinatology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/license/ by-nc/3.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided that the original work is properly cited. The Korean Journal of Perinatology pissn 1229-2605 eissn 2289-0432 e-kjp.org (superovulation drug therapy) 등은포함하지않는다. 1 지난 30여년동안보조생식술의도움으로수많은난임부부들이아기를가질수있게되었으며, 국내에서도 1985 년체외수정시술에의한첫시험관아기가출생한이래난임환자치료를위한보조생식술은지속적으로그시술기관과시행수가증가하였다. 2013 년에보고된 2009년한국의보조생식술의현황 을살펴보면, 시술례를보고한 74 개의보조생식술의료기관에서총 27,947 례의보조생식술이시행되었고, 이중 6,062명이임상적으로임신을확인할수있었으며, 5,196 명이생존아를출생한것으로추정하였다. 2 이는보조생식술을통한임상적임신의성공률은난자채취건수당 28.8%, 배아이식건수당 30.9% 에해당하는것이다. 2 그러나, 최근보조생식술에의한임신의결과로출생한신생아들의숫자가많아지면서, 보조생식술의결과를단순히임상적임신의성공률이나생존아출생률로만따지는것이아니라, 보조생식술에의해임신한임신부들의임신결과와보조생식술로출생한어린이들의구조적인면이 - 114 -
이준호 : - 보조생식술에의한임신의주산기예후 - 나성장과발달측면을아우르는주산기예후 (perinatal outcome) 가중요한문제로대두되고있다. 즉, 보조생식술에의한임신에서의모체합병증과주산기합병증에대해정확히알고, 보조생식술을시행하고자하는난임부부에게보조생식술시행전후에이러한정보를공유하고상담하는것이매우필요할것으로생각된다. 본론 1. 보조생식술후의주산기예후보조생식술에의한임신과자연임신의산과적합병증및신생아합병증을비교한최근의한후향적코호트연구를살펴보면, 보조생식술에의한임신에서다태임신의빈도가 43.53 배, 제왕절개분만의위험도는 4.55배, 분만전출혈 (antepartum hemorrhage) 의위험도는 2.46 배, 자간전증 (preeclampsia) 의위험도는 1.75 배, 임신성당뇨의위험도는 2.10 배증가한반면, 양수내태변착색의위험도는 0.51 로감소하였다. 3 또한, 보조생식술에의한임신에서자연임신에서보다출생주수, 출생체중이유의하게낮았으며, 조산, 저체중출생아, 신생아의일과성빠른호흡 (transient tachypnea of newborn, TTN), 신생아호흡곤란증후군 (neonatal respiratory distress syndrome, RDS), 폐렴 (pneumonia), 기관지폐이형성증 (bronchopulmonary dysplasia, BPD), 동맥관개존증 (patent ductus arteriosus, PDA), 뇌실내출혈 (intraventricular hemorrhage, IVH), 패혈증 (sepsis), 신생아황달 (neonatal jaundice), 괴사성장염 (necrotizing enterocolitis, NEC), 신생아사망등대부분의신생아합병증의빈도가유의하게높았다. 3 1) 다태임신다태임신은단태임신과비교했을때매우불량한주산기예후를보인다. 다태임신은전체출생아의 2% 정도를차지하는반면, 저체중출생아의 14%, 신생아사망의 11% 가다태임신에서관찰되는것으로알려져있다. 4, 5 그외에도다태임신에서는조산의빈도가높으며, 더불어조산에기인하는주산기사망및신생아합병증의위험성도높다. 5 다태임신태아에서유산이나선천성기형의빈도가증가하고, 체중불일치쌍태아, 쌍태아간수혈증후군등의다태임 신고유의합병증이발생하게되며, 다태임신임신부에서 임신중고혈압질환, 산후출혈, 모성사망, 임신성당뇨등의 산과적합병증의빈도가증가한다. 5 이렇듯, 다태임신은불 량한주산기예후와관련이있는대표적인고위험임신에 해당하는데, 통계청의자료에의하면, 우리나라전체출생 아는최근들어지속적으로감소함에도불구하고, 다태임 신에의한출생아는늘어나고있어전체분만에서다태아 분만이차지하는비율이증가하고있다. 4 보조생식술의시 행은이러한현상을설명할수있는대표적인원인이라할 수있다. 보조생식술로임신한임신부에서의다태아출산 비율은 2009 년 45.3% 이나, 일반인구에서다태아출산비 율은 2.72% 로, 보조생식술에의한임신에서월등하게다 태임신의빈도가높다. 2, 4 이렇듯, 보조생식술로임신된경 우에다양한산과적합병증의빈도가높은다태임신의비 율이증가하기때문에, 보조생식술에의한임신군에서자 연임신군에서보다주산기합병증의위험성이높다고하겠 다. 다시말하면, 보조생식술후주산기예후를결정하는데 있어서가장영향을미치는중요한인자는다태임신여부 3, 6-11 이다. 보조생식술을통해임신한임신부들에서단태임신과다 태임신에서의주산기예후를비교한연구를살펴보면, 다 태임신에서제왕절개분만의빈도가 2.26 배증가하고, 출생 주수는 3 주정도낮으며, 부당경량아 (small-for-gestational age, SGA) 의빈도및신생아중환자실입원빈도모 두증가하였다. 11 Cakar 등 (2014) 은다태임신에서임신방 법에따라보조생식술에의한임신과자연임신으로분류 하여두군간주산기예후를비교분석하였고, 그결과보 조생식술에의한임신에서조기양막파수의빈도와제왕절 개분만의빈도가유의하게높았으며, 신생아중환자실입 원, 선천성기형, 주산기사망의빈도는비슷함을보고하였 다. 12 다태임신에서임신방법에따른주산기예후를관찰 한또다른연구에서도비슷한결과를보여, 보조생식술에 의한임신에서제왕절개분만과흡입분만의빈도가증가한 반면, 자간전증, 임신성당뇨, 조산및저체중출생아의빈도 는두군사이에차이가없었다. 13 다태임신이단태임신에비해주산기예후가불량하고, 보조생식술은다태임신의빈도를증가시키기때문에, 전세 - 115 -
JoonHo Lee : - Perinatal Outcomes of Pregnancy with Assisted Reproductive Technology - 계적으로보조생식술을시행함에있어서다태임신의빈도를줄이기위한여러지침들이마련되고있다. 첫번째는보조생식술에의해발생하는다태임신의주요한위험성과불량한주산기예후에대해난임부부들은보조생식술을시행받기전에철저히상담받도록하는것이다. 10 두번째는다태임신을예방하기위해이식배아수를제한하는것이다. 10, 14-17 우리나라의경우, 체외수정시술의학적기준가이드라인 에따라 2008 년부터이식할최대배아수를권고하고있으며, 14 미국과 15 캐나다에서도 16 각국의실정에맞는배아이식수의가이드라인을정하고있다 (Table 1). 또한, 유럽에서는현재 38세이하의정상난소기능을가지고있으며, 수정률이좋은난임여성에게는최대 1-2 개의배아만이식하는 Elective single Embryo Transfer (eset) 를시행하고있다. 17 그러나, 이식배아수를제한하는지침은각국에서난임부부들에게보조생식술을시행받을수있도록재정적으로보조하는보건의료정책의실정에따라 다를수있다. 10 2) 단태임신에서의주산기예후보조생식술로다태임신이아닌단태임신을하게된경우에는어떠한주산기예후를보이는지를검증하기위한여러연구들이발표되었다. 단태임신에국한하여, 보조생식술에의한단태임신과자연임신에의한단태임신사이의주산기사망률을비교한한메타분석에서는보조생식술에의한임신에서주산기사망의위험도가 1.87 배높았다. 18 또다른연구에서도보조생식술후에주산기사망률이 1.7-2.2 배증가하는것으로보고되었다. 19 조산및저체중출생아도주산기사망률과비슷한결과를보였다. 보조생식술에의해성립된단태임신에서조산의위험도는자연임신에의한단태임신과비교시 1.54배높았으며, 2,500 g 미만의저체중출생아의위험도는 1.65 배, 1,500 g 미만의극저체중출생아의빈도는 1.93 배높음이보고되었다. 18 부당경량아의빈도역시보조생식술에의 Table 1. Guidelines on the Number of Embryos to Transfer <Guidelines on the number of embryos to transfer in IVF (Korea) 14 > Age After 5-6 days of culture After 2-4 days of culture Favorable embryo quality Unfavorable embryo quality Favorable embryo quality Unfavorable embryo quality <35 1-2 embryos 2 embryos 2 embryos 3 embryos 35-39 2 embryos 3 embryos 3 embryos 4 embryos 40 3 embryos 3 embryos 5 embryos 5 embryos <Criteria for number of embryos to transfer: a committee opinion by ASRM/SART (USA) 15 > Cleavage-stage Embryos (day 2 or day 3 ET) Age < 35 Age 35-37 Age 38-40 Age > 40 Favorable Prognosis 1-2 2 3 5 All others 2 3 4 5 Blastocyst Embryos (day 5 or day 6 ET) Age < 35 Age 35-37 Age 38-40 Age > 40 Favorable Prognosis 1 2 2 3 All others 2 2 3 3 <Guidelines for the Number of Embryos to Transfer Following IVF: Joint SOGC-CFAS (Canada) 16 > Age < 35 Age 35-37 Age 38-39 Age > 39 Fresh embryo transfer 1-2 3 3 4 Favorable Prognosis 1 1-2 2 3 Abbreviations: IVF, in vitro fertilization, ASRM/SART, American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technologies, USA, United States of America, ET, embryo transfer, SOGC-CFAS, The Society of Obstetrics and Gynaecologists of Canada-Canadian Fertility and Andrology Society. - 116 -
이준호 : - 보조생식술에의한임신의주산기예후 - 한임신에서 1.39 배높았다. 18 모체합병증중하나인임신중고혈압질환의발생빈도 는보조생식술에의한단태임신에서자연임신에의한단태 임신에서보다 1.5-2.7 배높았다. 18, 19 임신성당뇨의빈도 또한보조생식술에의한임신에서 1.48 배증가하였다. 18 임 신의방법에따라체외수정술, 배란유도 (ovulation induction, OI) 및자연임신으로분류하였을때, 임신성당뇨의 빈도는각각 16.4% vs. 14.2% vs. 6.6% 로통계적으로유 의하게차이가있음이보고되었다. 20 분만전출혈의위험성 역시보조생식술에의한임신에서 2.49 배높았다.18 보조 생식술에의한임신에서전치태반의위험도는 2.9-6.0 배, 태반조기박리의위험도는 2.4 배증가하는것으로보고되 었다. 19 제왕절개분만의빈도는보조생식술에의한임신에 서 1.56 배높았으며, 신생아중환자실입원빈도역시보조 생식술에의한임신에서 1.58 배증가하였다. 18 3) 선천성기형 보조생식술후태아의선천성기형발생에대한많은연 구들을살펴보았을때, 작은연구대상수와난임자체, 체질 량지수또는부모의유전적기여의잠재력등의많은교란 변수가있기때문에그결과를단정지을수는없지만, 최근 보조생식술과선천성기형과의연관성에대해유의한결과 들을보이는연구들이발표되고있다. 대규모후향적코호 트연구에서, 보조생식술에의한임신에서자연임신에비 해태아의선천성기형의위험도가 1.39 배높음이보고되 었다. 21 특히, 선천성기형을심장 / 심혈관계, 요로생식기계, 근골격계, 태아염색체이상등의 4 부분으로세분하여분 석한결과, 요로생식기계 (urogenital organ system) 의기 형위험도가 1.77 배유의하게증가하였다. 21 또다른메타 분석에서는보조생식술에의한임신에서선천성기형의위 험도가 1.67 배높음이확인되었다. 18 반면, 특정선천성기 형에있어서보조생식술과의관련성이유의한결과를보인 다하더라도상세하게평가하기에는통계의검정력이부족 21, 22 하다는연구도있다. 4) 염색체이상 Shevell 등 (2005) 은보조생식술이태아의염색체이상 의위험성을증가시키지않는다는연구결과를발표하였 고, 23 Allen 등 (2006) 도보조생식술에의한임신과자연임 신사이의태아염색체이상의빈도가비슷함을보고하였다. 6 다만, 보조생식술중난자세포질내정자주입술을시행한경우에는자연임신에비해서태아염색체이상의빈도가유의하게증가함을확인하였다. 6 따라서, 희소정자증 (oligospermia) 이나무정자증 (azoospermia) 이있는불임남성은난자세포질내정자주입술을포함하는보조생식술을시행받기전에, 유전상담, 염색체검사및 Y 염색체의미세결손검사등을시행하는것에대해상담을받도록권고하고있다. 10 Beckwith-Wiedemann 증후군, Angelman 증후군, Russell-Silver dwarfism 등의 imprinting disorder 의경우, 보조생식술에의한임신에서자연임신과비교시상대적위험성이 18 배증가하나, 그절대빈도 (1/12,000) 는여전히매우드물었다. 24 그러나, imprinting disorder 의위험성이증가하는정확한생물학적원인은매우다양하기때문에, 더많은연구가필요한실정이다. 10 5) 보조생식술후장기간예후 (long-term outcomes) 보조생식술에의해출생한어린이와자연임신에의해출생한어린이의장기간예후를비교한한연구에따르면, 발달지연 (developmental delay), 정신운동발달 (psychomotor development), 영아발달 (infant development), 정신발달 (mental development), 신경발달학적및기능적예후 (neurodevelopmental and functional outcomes), 성장및인지발달 (growth and cognitive de velopment) 등에서두군사이에차이가없었다. 19 장기간예후를성장시기별로분석하였더니, 영아 (infant) 시기에는정신운동발달이두군사이에차이가없었고, 인지행동발달은결론을짓기에는아직까지충분한데이터가없다고하였으며, 유아 (Toddler) 시기에는보조생식술에의해출생한경우에인지, 행동및정신운동발달은정상이었고, Children 시기에는데이터가제한적이기는하나, 두군사이에특별한발달의차이를보이지는않았다. 25 청소년기에서암 (cancer), 천식 (asthma), 알레르기 (allergy), 아토피 (atopy), 청력및시력 (hearing and visual acuity), 삶의질 (quality of life) 은보조생식술에의한임신과자연임신사이에유의한차이가없었으나, 이완기혈압, 수축기혈압, 지방축적및공복시혈당은보조생 - 117 -
JoonHo Lee : - Perinatal Outcomes of Pregnancy with Assisted Reproductive Technology - 식술에의해출생한경우에약간증가하였고, 무증상갑상 선기능저하증 (subclinical hypothyroidism) 의빈도도증 26, 27 가함이보고되었다. Eisenberg (2012) 는보조생식술에의한임신으로출 생한경우장기간건강 (long-term health) 과정신사회적 적응 (psychosocial adjustment) 에있어서일반적으로좋 은예후를보이며, 혹여중요한합병증이있다하더라도, 이 는보조생식술때문이라기보다는, 다태임신, 조산, 저체중 출생또는난임자체와연관이있을것이라고보고하였 다. 28 다만, 난자세포질내정자주입술을시행한경우에는요 도하열 (hypospadias) 같은생식기계의선천성기형의위 험이명백히증가한다고하였다. 28 2. 보조생식술의방법에따른주산기예후 보조생식술에의해성립된임신에서보조생식술의방법 에따라주산기예후가차이가나는지에대한여러연구가 시행되었는데, 배아이식의시기에따른비교에서는 Maheshwari 등 (2013) 은포배 (blastocyst) 시기의배아를이식 한군에서분할세포 (cleavage-stage) 시기의배아를이식 한군보다 37 주이전의조산과 32 주이전의조산의위험도 가각각 1.27 배, 1.22 배증가한반면, 태아발육지연 (fetal growth restriction) 의위험도는 0.82 로감소하였음을보 고하였다. 29 Pinborg 등 (2013) 은포배시기의배아이식군 에서조산의위험성이분할세포시기의배아이식군에서보 다 1.14 배증가하나, 통계적으로는유의하지않았다고보고 하였다. 30 냉동 (frozen thawed) 배아이식에의한임신과신선 (fresh) 배아이식에의한임신간의주산기예후를비교한 연구를살펴보면, 냉동배아이식군에서분만전출혈, 조산, 부당경량아, 2,500 g 미만의저체중출생아및주산기사망 의위험도가신선배아이식군과비교시각각 0.67, 0.84, 0.45, 0.69 및 0.72 로낮음을보고하였다. 31 다만, 제왕절개 분만의빈도는냉동배아이식군에서 1.10 배높았다. 31 Pinborg 등 (2013) 도냉동배아이식군에서조산의위험도 는 0.85 로신선배아이식군보다조산의위험이유의하게 낮음을보고하였다. 30 선천성기형의빈도는냉동배아이 식군과신선배아이식군간에유의한차이를보이지않았 다. 21 이렇듯, 냉동배아이식이신선배아이식보다임신예 후가좋다는증거가늘어남에따라, 임신의성공률이좋을 것으로예상되는난임여성에게는단일배아를이식하고, 남은배아는냉동보존하여향후필요시에사용함으로써, 현재임신에서는다태임신의빈도를줄이고, 이후에는주 산기예후가좋은냉동배아이식을시행하는것이권고되 고있다. 10 3. 보조생식술후불량한주산기예후의원인 보조생식술에의한임신에서불량한주산기예후를보 이는첫번째원인으로생각할수있는것은난임 (subfertility) 이나생식능력저하자체이다. 다시말하면, 보조 생식술시행여부와상관없이난임은산과적합병증과불 10, 30 량한주산기예후의독립적인위험인자라할수있다. 최근의한메타분석에서자연임신을통해단태아를분만 한산모들중에서 1 년이내에임신한군과 1 년이후에임신 한군을비교하였더니, 1 년이후에임신한군에서조산의 위험도가 1.35 배증가함을보고하면서, 난임자체가불량 한주산기예후에영향을미칠가능성을제시하였다. 30 두 번째는보조생식술자체가불량한주산기예후의원인이 될수있다는것이다. 이를뒷받침하는증거로서 Pinborg 등 (2013) 이두가지분석결과를발표하였는데, 30 1) 임신 까지의기간이 1 년이상이었던난임여성들중에서자연적 으로임신한경우와보조생식술에의해임신한경우로나 누어비교분석한결과, 조산의위험도가보조생식술에의 해임신한경우에 1.55 배증가하였고, 2) 보조생식술에의 한임신과자연임신모두를경험한산모들에서보조생식술 에의한출생아와자연임신에의한출생아를비교분석하 였더니, 조산의빈도가보조생식술에의한임신에서 1.27 배증가함을확인하였다. 이렇듯, 보조생식술을시행하는 중의인위적호르몬자극이나, 보조생식술시술자체가불 량한주산기예후와연관이있을것으로보고하였다. 그외 에도보조생식술에의한단태임신의 10.4% 는임신초기에 쌍태임신이었다는점과, 일반적으로 vanished co-twin 이 단태임신보다 32 주이전의이른조산의위험도가 2.3 배, 1,500 g 미만의극소저체중출생아의위험도는 2.1 배, 사망 률은 3 배정도높인다는점이보조생식술에의한임신에서 - 118 -
이준호 : - 보조생식술에의한임신의주산기예후 - 자연임신보다불량한주산기예후를보이는원인이될수있다하였다. 13 결론보조생식술에의한임신의주산기예후를정확히아는것은, 난임부부들에게보조생식술을시행하기전에이와같은정보를공지하고, 이에대한상담을시행하거나, 보조생식술을통해임신한임신부들에게정확한상담과적절한산전관리를시행하는데있어서필수적이다. 보조생식술에의한임신은자연임신에비해주산기예후가좋지않으며, 가장중요한원인은보조생식술에의한임신에서불량한주산기예후를보이는다태임신이증가한다는것이므로, 보조생식술을시행함에있어다태임신을줄이려는노력이필요하다. 또한, 단태임신으로만국한하더라도보조생식술에의한임신이자연임신에비해주산기예후가좋지않을수있으므로, 보조생식술시작전난임부부들에게난임및보조생식술과관련된실제적인주산기위험도에대한상담이필요하며, 보조생식술을통해임신한임신부들에게적절한산전관리가필요하다. 또한, 난임치료의성공여부를평가하는지표를결정함에있어서, 보조생식술을이용한임상적임신의성공률이나, 생존아의출생률에국한하지않고, 주산기예후및장기적예후까지고려하는것이중요할것으로생각한다. References 1) ACOG Committee on Obstetric Practice, ACOG Committee on Gynecologic Practice, ACOG Committee on Genetics. ACOG Committee Opinion #324: Perinatal risks associated with assisted reproductive technology. Obstet Gynecol 2005; 106:1143-6. 2) Committee for Assisted Reproductive Technology Korean Society of Obstetrics and Gynecology, Choi YM, Chun SS, Han HD, Hwang JH, Hwang KJ, et al. Current status of assisted reproductive technology in Korea, 2009. Obstet Gynecol Sci 2013;56:353-61. 3) Poon WB, Lian WB. Perinatal outcomes of intrauterine in semination/clomiphene pregnancies represent an intermediate risk group compared with in vitro fertilisation/ intracytoplasmic sperm injection and naturally conceived pregnancies. J Paediatr Child Health 2013;49:733-40. 4) 통계청. 2009년출생통계결과. 2010 5) Gunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Multifetal pregnancy. In: Gunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al., editors. Williams Obstetrics. 24th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2014. p.891-924. 6) Allen VM, Wilson RD, Cheung A, Genetics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC), Reproductive Endocrinology Infertility Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC). Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. J Obstet Gynaecol Can 2006;28:220-50. 7) Chung K, Coutifaris C, Chalian R, Lin K, Ratcliffe SJ, Castelbaum AJ, et al. Factors influencing adverse perinatal outcomes in pregnancies achieved through use of in vitro fertilization. Fertil Steril 2006;86:1634-41. 8) Ombelet W, Martens G, De Sutter P, Gerris J, Bosmans E, Ruyssinck G, et al. Perinatal outcome of 12,021 singleton and 3108 twin births after non-ivf-assisted reproduction: a cohort study. Hum Reprod 2006;21:1025-32. 9) Allen C, Bowdin S, Harrison RF, Sutcliffe AG, Brueton L, Kirby G, et al. Pregnancy and perinatal outcomes after assisted reproduction: a comparative study. Ir J Med Sci 2008;177:233-41. 10) Society of Obstetricians annd Gynaecologists of Canada, Okun N, Sierra S. Pregnancy outcomes after assisted human reproduction. J Obstet Gynaecol Can 2014;36:64-83. 11) van Heesch MM, Evers JL, Dumoulin JC, van der Hoeven MA, van Beijsterveldt CE, Bonsel GJ, et al. A comparison of perinatal outcomes in singletons and multiples born after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection stratified for neonatal risk criteria. Acta Obstet Gynecol Scand 2014;93:277-86. 12) Cakar E, Kavuncuoglu S, Aldemir EY, Cetinkaya M, Guzeltas A, Arslan G. Features of multiple pregnancies obtained by in vitro fertilization or spontaneously. Pediatr Int 2014;56:735-41. 13) Pinborg A. IVF/ICSI twin pregnancies: risks and prevention. Hum Reprod Update 2005;11:575-93. 14) 보건복지부. ' 체외수정시술의학적기준가이드라인 '. In: 2013년도모자보건사업안내. 2012. p.142-3. 15) Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology. Criteria for number of embryos to transfer: a committee opinion. Fertil Steril 2013;99:44-6. - 119 -
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