만성 C형 간염 : 최신치료와 임상적 실제 연세의대 내과 안상훈 C형 간염은 전 세계적으로 약 3%, 즉 1억 7천만여 명의 인구가 감염되어 있는 것으로 생각된다. C형 간염은 선진국 만성간염의 약 70%, 우리나라 만성간질환의 약 15-20%에서 관련이 있으며 대다수가 무증상으로 실제 간질환의 유병률은 보다 높을 수 있다. 우리나라 공혈자, 건강 검진자를 대상으로 한 anti-hcv 양성률은 대상 자의 연령, 대상 지역, 검사 방법에 따라 다양하여 적게는 0.4-2.1%로 보고되고 있는 바 국내 유병률은 대략 1.5% 내외로 추정된다. C형 간염은 대개의 경우 만성적으로 진행되고 현재까지 효과적인 예방주사가 없어 항 구적인 면역능의 획득이 어려우며 장기적 치료효과가 낮다. 따라서 만성간염이 지속되었을 때 유발되는 간경변 증, 원발성 간암 같은 만성 간질환의 예방을 위해서 바이러스의 퇴치나 증식의 억제가 매우 중요하다. C형 간염은 자연치유나 항구적 면역능의 획득이 어렵지만 성공적으로 치료되었을 경우, C형 간염 바이러스 (HCV)를 제거함으로써 임상적, 생화학적, 병리학적 호전을 유도하여 최종적으로 간경변증과 간암으로의 진행 을 막을 수 있다. 지금까지는 C형 간염의 항바이러스 치료에 인터페론과 리바비린(IFN/ribavirin)의 병합치료가 표준치료로 권고되었다. 그러나 치료에 따르는 부담에 비해 치료효과가 제한적인 점으로 임상에서 C형 간염 치 료에 다소 소극적이었다. 최근 주 1회 투여에도 주 3회 투여효과를 낼수있는장기지속형페길레이테드 인터 페론(pegylated interferon; PEG-IFN)의 개발 이후 다기관 대조임상을 토대로 기존의 IFN 보다 치료효과가 우 수하며 투여가 간편한 점이 인정되어 기존 치료지침으로 여겨지던 기존의 IFN/ribavirin 병합요법 대신에 PEG- IFN과 ribavirin (PEG-IFN/ribavirin) 병합요법이 추천되면서 점차 기존의 치료법을 대신하고 있으며 구미에서 는 표준치료로 권장되고 있다. 국내에서도 최근 본인 전액부담을 전제로 시판이 허용된 상태로 새로운 표준 치 료가 될 것으로 기대된다. 1. C형 간염의 자연경과 C 형 간염의 자연경과는 병의 진행과정이 장기간 서서히 진행하며 다양하여 정확하게 정의하기 어렵고, 대부 분 증상이 없기 때문에 예측하기 어렵다. C형 간염은 급성 C형 간염이 발병한 환자의 55-85%에서 만성으로 진행하며 또한 그 중에서 5-20%는 20-25년의 기간을 거치면서 간경변증으로 진행하게 된다. 간경변증으로 진 행한 환자는 연간 1-5%의 발생률로 간암이 발생하며 C형 간염 바이러스에 의해 간경변증까지 진행된 환자에 서는 간세포암의 발생위험이 높다. 만성 C형 간염 환자에서 간경변증으로의 진행하는 데 보통 20년 이상의 기간이 소요하나 감염 당시 고령(40 세 이상), 남성, 습관적 음주자(하루 50g 이상의 알코올 섭취), 비만이거나 지방간을 가진 경우, 후천성 면역 결 핍증 바이러스(HIV)나 B형 간염 바이러스(HBV)가 동시에 감염된 경우 간경변증의 진행위험이 높아진다. 대한 병리학회가 정한 간 섬유화 2단계 (문맥역 섬유화)이상의 섬유화는 향후 간경변증으로의 진행을 예견할 수 있 는 중요한 지표로 HCV에 대한 항바이러스 치료가 필요하다. 또한 만성 C형 간염 환자에서 효과적인 IFN의 투 여가 간암 발생률도 낮출 수 있다는 사실이 보고 되고 있다. 2. 새로운 치료제: Pegylated interferon (PEG-IFN) PEG-IFN은 IFN 분자에 비활성 polyethylene glycol(peg)을 결합시킴으로써, 신장 청소율을 낮추고 IFN의 대 사를 변화시켜 반감기를 증가시키는데, 이렇게 길어진 반감기 때문에 주당 1회의 피하주사로도 투여가 가능하 다. 이러한 pegylation 기법을 통해 40KD PEG IFN-alfa 2a (Pegasys, Hoffmann-LaRoche Corp.)와 12KD PEG IFN-alfa 2b (Pegintron, Scherung-Plough Corp.)가 개발되었고 PEG 분자량이 클수록 반감기가 길어 지고 혈중농도를 기존의 IFN에 비해 높은 상태로 일정하게 장시간 유지할 수 있다 (그림 1). PEG-IFN은 기존 IFN의 짧은 반감기와 빠른 청소율로 인한 단점을 보완하여 혈청 약물 농도를 장시간 일정하게 유지함으로써 효 과적으로 바이러스를 억제할 수 있고, 혈중 농도가 오르내림이 없기 때문에 급성 부작용의 횟수와 정도를 줄여 환자의 순응도도 높여준다.
PEG IFN-alfa 2a (Pegasys )는 모든 환자에 대해서 주 1회 180μg(1 바이알)의 고정용량을 사용하며 액상으 로 보존 가능하여 주사시 편리하게 사용할 수 있다. PEG IFN-alfa 2b (Peg-Intron )는 주 1회 환자의 몸무게 에 따라 투여용량을 조절하여야 하며 50(<40kg), 80(40-64kg), 100(65-75kg), 120(76-85kg), 150μg(>85kg)의 5 종류의 바이알이 있다. 이는 용액 중에서 안정하지 않아 동결건조분말로 제조하여 보존하다 가 사용 직전에 주사용 증류수로 녹여서 사용해야하는 불편함이 있지만 체구가 작은 환자에서 몸무게에 맞는 바이알을 선택할 수 있어 경제적인 효과가 있다. 3. PEG-IFN/ribavirin 병합요법 치료 1) 치료 대상 환자의 선택 (1) 만성 C형 간염 치료의 적응증 - 혈청 HCV RNA 양성이고, 혈청 ALT치가 정상 상한치보다 높은 경우 - 혈청 HCV RNA 양성이고, 간조직 검사에서 2단계 이상의 섬유화가 있는 경우 - 혈청 HCV RNA 양성이고, 대상성 간경변증이 있는 경우 (2) 만성 C형 간염 치료의 금기증 - 조절되지 않는 심한 우울증 - 간 이외의 장기 이식 수혜자 - 자가 면역성 간염이나 인터페론으로 악화될 수 있는 질환 - 조절되지 않는 갑상선 기능 이상 - 조절되지 않는 중증의 동반 질환 (고혈압, 심부전, 관상동맥질환, 당뇨병, 만성기관지염 등) - 조절되지 않는 빈혈(Hb<10g/dl), 호중구 감소증(absolute neutrophil count, ANC<750/mm3), 혈소판 저하 증(혈소판수치<50,000/mm3) - 진행 중인 알코올 중독자나 정맥 주사 약물 남용자 - 임신 중이거나 피임을 못할 경우 - 해당 약제 과민성이 있을 경우 - 치료를 원치 않을 때 (3) 치료 개별화 환자군 (이들의 치료는 환자의 상태나 의지에 따라 치료를 할 수도, 하지 않을 수도 있다.) - 정상 ALT치를 가진 환자 -급성C형간염환자 -HBV와HCV 중복감염된환자 -HIV와HCV 중복감염된환자 -간이식후환자 - 신장 질환이 있는 환자 - 정맥주사 약물 남용자
2) C형 간염의 결과 판정 C형 간염의 치료 반응 지표 중 하나로서 지속적인 바이러스 반응(sustained virologic response, 이하 SVR) 이란 각각 치료의 종료시점 및 치료 후 6개월에 혈청 내에 HCV RNA가 검출되지 않는 것이다. SVR을 보 이는 환자의 대부분은 치료 초기에 HCV RNA 수준이 2-log10 이하로 감소하거나 치료 12주내에 HCV RNA가 검출되지 않을 정도로 현격한 바이러스의 감소를 보이는데, 이를 초기 바이러스 반응(early virologic response, 이하 EVR) 이라 하고, 치료종료 반응(end of treatment response, 이하 ETR) 은 이후 치료 종료 시점까지 바 이러스가 검출되지 않는 경우이다. 치료 중에는 바이러스가 검출되지 않다가 치료 종료 후에 다시 검출되는 경 우를 재발(relapse) 로 평가한다. 치료 중에도 HCV RNA가 일정한 수준으로 지속되는 경우는 비반응군(nonresponders; NR) 으로, 치료 후 HCV RNA가 2-log10 이하로 감소하지만 완전히 박멸되지 않는 경우는 부분- 반응군(partial responders; PR) 으로 평가한다. 치료 후 SVR을 보인 환자에서는 간조직 생검 상 섬유화의 호전 을 포함한 조직학적 호전이 동반된다. 3) PEG-IFN/ribavirin 병합요법의 치료성적 처음 항바이러스 치료를 받는 C형 간염 환자에서 PEG-IFN/ribavirin 병합요법의 치료성적은 대규모 대조 임 상시험 결과 PEG-IFN/ribavirin 병용치료가 기존의 IFN/ribavirin 병합요법에 비해 치료효과가 우수하고 부작용 이 적어 PEG-IFN alfa-2b는 1.5μg/kg, PEG-IFN alfa-2a는 정해진 180μg의 용량으로 리바비린(ribavirin)과 병용하는 것이 표준 치료로 받아들여지고 있다. (1) 치료효능 및 반응의 예측인자 HCV의 유전자형이 가장 중요한 것으로 알려져 있는데, PEG-IFN/ribavirin의 병합요법에서 SVR을 예측할 수 있는 인자는 HCV 유전자 2와 3형에서, 치료 전 HCV RNA가 낮은 수준일 때(<2 106 copies/ml), 나이가 어릴수록(40세 이하), 체중 적을수록(75kg이하), 간조직 소견 상 섬유화 병기가 낮은 경우이다. HCV 유전자 1 형 감염 환자에서 SVR은 42%-46%였는데, 이중에서도 바이러스의 양이 2 106copies/mL 기준 이상시는 41%, 바이러스의 양이 기준치 이하의 경우( 2 106copies/mL)는 56%의 SVR을 보였다. 반면에 유전자 2와 3 형에서의 SVR은 76%-82%였고, 이중 바이러스의 양이 많았던 경우(>2 106copies/mL)는 74%, 바이러스의 양이 적었던 경우( 2 106copies/mL)는 81%의 SVR로 유의한 차이가 없었다. 초기 바이러스 반응 (Early Virologic response, EVR)은 PEG-IFN/ribavirin의 병합요법에서 SVR을 예측하는 데 유용하여 치료 12주에 HCV RNA가 기저치에 비해 적어도 2-log10 이하로 감소한 EVR 환자의 65-72%에서 SVR이 있었던 반면, EVR이 없었던 환자에서는 97%에서 SVR을 얻는데 실패하였다.18 치료기간 및 ribavirin 용량은 Genotype 1의 경우, PEG-INF과 1000-1200mg의 고용량 ribavirin으로 48주간 치료시 SVR의 효과가 가장 높았으나 유전자 2, 3형의 경우는 PEG-IFN과 ribavirin 800mg의 용량으로 24주간 치료로 충분하였다.17 (2) 치료의 부작용 부작용은 일반적으로 기존의 IFN/ribavirin 병합요법의 부작용과 유사하다. 치료 받은환자의 75%가 다음에 언급하는 전신 부작용 가운데 하나 이상을 경험하였다. 인터페론 알파와 관련된 부작용: 독감 유사 증상(flu like symptom;발열, 피로, 근육통, 두통, 오한), 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 우울증, 화를 잘 냄, 집중장애, 기억장애, 시각장애, 청각장애, 이명, 갑상선 기능 장애, 오심, 구토, 피부 자극, 체중감소, 불면증, 폐간질 섬유화, 탈모 등이 있다. 리바비린과 관련된 부작용: 용혈성 빈혈, 피로, 소양증, 발진, 부비동염, 통풍 등이 있지만, 가장 중요한 것 은 선천성 기형을 유발할 수 있기 때문에 복용 중뿐만 아니라 치료 종료 후 6개월까지는 엄격한 피임이 필요하 다.
(3) 실제 임상에서의 치료 치료의알고리듬및일정(그림2 및표1) 대한 간학회 권고사항 HCV 유전자형이 1형인 경우 - 페그 인터페론과 리바비린을 48주 동안 사용한다. - 페그 인터페론 알파 2a (Pegasys )는 체중과 무관하게 180μg을, 페그린터페론 알파-2b(Pegintron ) 는kg당1.5μg을주1회피하투여한다. - 리바비린 하루 용량은 체중 75kg 미만이면 1000mg, 75kg 이상이면 1200mg을 사용한다. 체중에 따 라 감량할 수 있으며, 추후 연구 결과에 따라 용량 조절이 가능하다. - HCV RNA 정량 검사는 치료 시작 전과 치료 12주에 시행한다. 치료 종료 시와 종료 후 6개월째 HCV RNA 정성 검사를 시행한다. - EVR이 없으면 투약을 중단하는 것을 고려할 수 있다. - 치료 종료 시 HCV RNA 가 음성으로 전환되었더라도 종료 24주 후에 HCV RNA를 재검사하여 SVR을 확인해야 한다. HCV 유전자형이2, 3형인경우 - 페그 인터페론과 리바비린을 24주 동안 사용한다. - 페그 인터페론 알파 2a (Pegasys )는 체중과 무관하게 180μg을, 페그린터페론 알파-2b(Pegintron ) 는kg당1.5μg을주1회피하투여한다. - 리바비린 용량은 하루 800mg을 사용한다. - 치료 종료 시 HCV RNA 가 음성으로 전환되었더라도 종료 24주 후에 HCV RNA를 재검사하여 SVR을 확인해야 한다. 페그 인터페론 용량 조절 지침 - 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 혈청 ALT 상승 등의 부작용의 정도에 따라 단계적으로 감량하거나 중단 한다. 투여량을 감량하거나 중단한 이후, 용량 조절에 이르게 한 이상반응이나 상황이 해결되거나 개선된 경우 다시 원래 용량 혹은 단계적으로 증량할 수 있다. - 절대 호중구 수(ANC)가 낮은 경우 => ANC < 750 cells/mm3: 용량 감량 => ANC < 500 cells/mm3: 투약을 중지하고 ANC가 1000 cells/mm3 이상으로 회복시 50%의 용량 으로 치료를 다시 시작하고, 호중구 수를 지속 관찰함. - 혈소판 수가 낮은 경우 => 혈소판 < 50,000 cells/mm3: 50% 감량 => 혈소판 < 30,000 cells/mm3: 투약 중지 리바비린 용량 조절 지침 - 혈색소가 10g/dL 미만으로 감소하면 용량을 단계적으로 감량하고 8g/dL 미만으로 감소하면 투약을 중 지한다. - 리바비린 투약을 중지한 환자의 경우, 남은 치료 기간 동안 페그 인터페론 단일 요법으로 투약을 지속할 수 있다. 빈혈이 회복되면 임상의의 판단에 따라 리바비린을 재투여 할수있다.
표 1. PEG-IFN/ribavirin 병합요법의 일정 관찰평가항목 치료동의 병력조사 이학적검사 스크리닝 투약기 (24 주) 관찰기(24주) 0 2주 4주 8주 12주 16주 20주 24주 28주 36주 48주 활력증후 흉부 X-ray 심전도 간초음파 갑상선검사 임신반응검사 혈액검사* Genotype HCV-RNA 정량검사 (유전자 1형) HCV-RNA 정성검사 이상반응 조사 혈액검사항목: CBC, differential with platelets, Calcium, Phosphorus, Glucose, Total cholesterol, Alkaline phosphatase, Total bilirubin, Albumin, BUN, Serum creatinine, Uric acid, AST, ALT, (AFP, P-time; 스크리닝 시에만 시행)
4) 특수한 환자군에서 항바이러스 치료 (1) 혈청 ALT가 정상인 환자 현재로서 혈청 ALT 값에 상관없이 간조직생검상 간 질환의 정도, 심각한 부작용의 가능성, 치료에 대한 반응 의 가능성, 동반 질환 유무 등을 고려하여 개별적으로 신중히 결정되어야 할 것이다. (2) 신장질환을 가진 환자 수혈이나, 혈액투석으로 인해 HCV에 노출될 가능성이 높아 투석환자에서 C형 간염은 비교적 흔한 간 질환 이다. 신장질환 환자에서도 필요에 따라 간조직 생검을 시행하고 그에 따라 항바이러스 치료 여부를 고려할 필 요가 있다. 신장 크레아틴 청소율이 50ml/min 이하인 경우나 투석을 시행중인 말기신부전환자에서는 ribavirin 이 심각한 용혈을 일으키기 때문에 ribavirin이 금기로 되어있어 신장기능이 저하된 환자에서는 interferon 단독 치료가 타당하다. 이러한 환자에서는 inferferon의 반감기가 길어지기 때문에, 부작용이 더 흔하여 용량을 줄이 거나 치료를 중단하게 되는 경우가 많다. PEG-IFN alfa-2a의 경우 용량을 135μg으로 줄여서 투여할 것을 권고 하고 있다. (3) 장기 이식 환자 이식 후 C형 간염에 의한 간 질환의 임상적 악화와 섬유화가 빠르게 진행된다. HCV와 연관된 간 질환으로 인해 간이식을 받은 환자에서도 이식 후 C형 간염이 지속되는 경우가 대부분이고, 다른 장기 이식을 받은 환자 에서와 마찬가지로 간질환이 빠르게 진행된다. IFN 치료는 신장 이식 환자에서 이식된 장기의 거부반응을 증가 시킬 위험으로 심장, 폐, 신장 이식 환자에서는 치료를 권하지 않고 있다. 반면, 간 이식환자에서의 INF 치료는 거부반응의 위험이 비교적 적은 것으로 알려져 있고, 이식 후 C형 간염으로 인한 간 질환의 진행위험 때문에 항 바이러스 치료가 시도되었고 IFN/ribavirin 병합치료의 임상시험 결과, 부작용의 빈도가 상대적으로 높았고, SVR은 25%정도로 상대적으로 낮았다. 간이식 환자군 대상으로 한 PEG-IFN/ribavirin 병합요법에 관한 임상시 험은 현재 진행 중이다. (4) 급성 C형 간염 환자 급성 C형 간염 환자를 대상으로 한 임상시험에는 많은 제한점이 있고, 명확한 치료 지침이 확립되어 있지 않 다. 지금까지 보고 된 바로는 기존의 IFN 단독치료로도 만성간염에 비해 치료성적이 좋았다. 현재로서 급성 간 염이 발병한 후 2-4개월 까지 자연적인 바이러스 소실을 기다려 보는 것이 합당하다는 의견이 지배적이며, PEG-IFN/ribavirin 병합치료의 임상자료는 없는 실정이다. 맺는 글 C형 간염은 아직 효과적인 간염백신의 개발이 어려우므로 현재로서는 무엇보다도 먼저 감염되지 않는 것이 중요하나 이미 감염된 경우 항바이러스 치료 대상자를 잘 선택하여 적절한 치료를 시도하는 것이 간경변증이나 간암으로의 진행을 막을 수 있는 최선의 방법이다. 새로운 PEG-IFN/ribavirin 병합치료는 기존의 치료보다 효과적이면서도 부작용이 적으며 주 1회 투여로 좀 더 간편하고 안전한 치료법일 것으로 기대된다. 2004년 대한간학회에서는 C형 간염 치료 가이드라인을 제정하여 진료, 연구, 교육에 실제적 참고가 되게 하였다. 그러나 해외 임상 자료나 지침을 기반으로 한 것이므로 한국인 을 대상으로 하는 다기관 전향적 임상연구 자료를 통해 비용 대비 최대 치료효과를 올릴 수 있도록 우리 현실에 맞는 한국형 만성 C형 간염 치료 가이드라인으로 거듭나기를 기대한다.
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