대한내과학회지: 제 81 권 제 6 호 2011 특 집(Special Review) - 흔한 감염질환에서의 항생제 내성 및 최신 치료 지역사회 단순 요로감염에서의 항생제 내성 및 최신 치료 한양대학교병원 감염내과 배 현 주 Treatment of Community-Acquired Uncomplicated Urinary Tract Infection Hyunjoo Pai Division of Infectious Diseases, Hanyang University Hospital, Seoul, Korea Acute uncomplicated urinary tract infections (UTI), episodes of cystitis or pyelonephritis that occur in healthy non-pregnant women with no functional or anatomic abnormalities of the urinary tract, are among the most commonly encountered bacterial infections. Unfortunately, there has been a recent trend of increasing resistance to antibiotics among uropathogens in many countries including Korea. The resistance rates of Escherichia coli from acute uncomplicated UTI during 2009 to ciprofloxacin (CIP), trimethoprim-sulfamethoxazole (SXT) and cefotaxime were 84.1%, 67.2% and 95.4%, respectively. Resistance both to SXT and CIP was detected in 10.6% of the E. coli isolates. Therefore, it is difficult to recommend the antibiotics which would not worsen the resistance problem and would be effective for community-acquired uncomplicated UTI as well. Considering the high resistance of uropathogens in Korea, several academic societies made the guideline for UTI, which will be briefly reviewed in this manuscript. (Korean J Med 2011;81:685-689) Keywords: Urinary tract infection; Treatment: Antibiotic resistance 요로 감염은 임상에서 가장 많이 접하는 감염질환 중의 하나로 여성에서 흔한 세균 감염증이다[1]. 여성의 절반가량 이 적어도 한번 이상 방광염을 앓고 25%에서는 재발감염을 겪는다. 급성단순 요로감염은 요로기관의 이상이 없고 임신 하지 않은 건강한 여성에서 발생한 방광염 및 신우신염을 일컫는다. 발열, 옆구리 통증 및 빈뇨, 급박뇨 및 배뇨통 등 요로감염 증상이 전형적인 증상이고 요로감염 증상이 있는 환자에서 백혈뇨(> 5-10 leukocytes/high-power field)와 요에 서 10 4 CFU/mL의 균이 배양되면 진단된다[2]. 이번 원고에 서는 요로감염의 원인균, 국내 항생제 감수성 검사의 변화 및 국내 요로감염 치료 지침과 미국 가이드라인과의 비교 등을 간단히 살펴보겠다. 요로감염의 원인균 요로감염은 대개 하나의 원인균에 발생하며 가장 흔한 원 인균이 대장균(Escherichia coli)이다. 국내 지역사회 요로 감 염증의 원인균과 항생제 감수성 검사에 대한 일부 자료가 Correspondence to Hyunjoo Pai, M.D. Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Hanyang Universiy, 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-791, Korea Tel: +82-2-2290-8356, Fax: +82-2-2298-9183, E-mail: paihj@hanyang.ac.kr - 685 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 6, 2011 - 있지만 대개 일개 병원 자료이고 또한 환자군이 요로기관의 구조 및 기능적 이상이나 기저 질환이 없는 환자만을 포함 한 진성 지역사회 단순 요로감염인지 명확하지 않다. 1995년 이후 지역사회 획득 요로감염증 환자에서 분리된 원인병원 체를 조사한 연구결과와 최근 저자들이 전국의 14개 병원을 대상으로 2009년간 조사한 후향적 연구 결과를 정리하면 표 1과 같다[3-6]. 외국의 보고와 마찬가지로 단순 급성 방광 염의 가장 흔한 원인균은 대장균이며 건강한 여성에서 발생 한 지역사회 단순 요로감염만을 포함한 연구에서 특히 대장 균의 비율이 높다. 국내 지역사회 요로감염균의 항생제 감수성 1990년 중반부터 2000년 초반까지 국내에서 분리된 요로 감염 원인균의 항균제 감수성 결과는 표 2와 같다. 그람음 성균을 대상으로 한 감수성 검사에서 ampicillin 내성률이 50-80% 정도이므로 경험적으로 쓸 수 없고 SXT에 대한 내 성률도 40% 이상, 1세대 cephalosporin 내성률도 30% 이상이 므로 상태가 중한 환자에게는 추천하기 어렵다. Gentamicin, fluoroquinolone, 3세대 cephalosporin, amikacin에 대한 감수성 은 각각 75%, 85-95%, 95%, 97% 정도이다. 하지만, 대부분의 연구결과가 3차병원에 내원한 급성 신우신염 환자를 대상 Table 1. Causative organisms of community-acquired urinary tract infections in Korea Causative organisms Shin, et al. [6] Wie, et al. [3] Kim, et al. [4] Min [5] APN APN APN Acute cystitis APN Escherichia coli 661 (91.9%) 120 (92.3) 34 (70.8) 41 (64.1) 191 (88.0) Klebsiella pneumoniae 15 (2.1%) 6 (4.3) 2 (4.2) 2 (3.1) 8 (3.7) Proteus sp. 1(0.1%) 2(1.5) 1(2.1) Staphylococcus saprophyticus 6 (12.5) 3 (4.7) Enterococcus sp. 11 (1.6%) 5 (10.4) 6 (9.3) 7 (3.2) Streptococcus sp. 7 (1%) 9 (14.1) Others 24 (3.3%) 2 (1.5) 3 (4.7) 11 (5.1) Total number 719 (100) 130 (100) 48 (100) 64 (100) 217 (100) APN, acute pyelonephritis. Table 2. Antimicrobial susceptibility of uropathogens from uncomplicated acute pyelonephritis patients Susceptibility (%) 2001 [3] 1996-1999 [4] 1995-1997 [5] APN APN Acute cystitis APN AMK 99.2 100 95.5 97.5 AMP 64.9 54.1 17.2 CEF 98.5 95.5 CIP 93.1 83.8 86.4 86.5 CRO 99.2 98.1 GEN 81.5 75.7 81.8 68.5 SXT 63.8 67.6 47.7 34.7 Isolate No. 130 37 44 191 APN, acute pyelonephritis; AMK, amikacin; AMP, ampicillin; CIP, ciprofloxacin; CEF, cefuroxime; CRO, ceftriaxone GEN, gentamicin SXT, trimethoprim/sulfamethoxazole. - 686 -
- Hyunjoo Pai. Treatment of uncomplicated UTI - Table 3. Antimicrobial susceptibility of E. coli from uncomplicated acute pyelonephritis patients during 2009 [6] Total Antibiotics Number % Susceptibility Non-susceptible Susceptible Total AMK 3 657 660 99.5 AMP 416 244 660 37 ATM 34 551 585 94.2 CAZ 31 499 530 94.2 CEF 98 518 616 84.1 CIP 105 555 660 84.1 CRO 27 562 589 95.4 ESBL 30 367 397 92.4 FEP 36 618 654 94.5 GEN 169 491 660 74.4 SAM 228 303 531 57.1 SXT 213 436 649 67.2 TOB 149 484 633 76.5 TZP 17 585 602 97.2 AMK, amikacin; AMP, ampicillin; ATM, aztreonam; CAZ, ceftazidime; CEF cephalothin; CIP, ciprofloxacin; CRO, ceftriaxone; ESBL, extended-spectrum β-lactamase; FEP, cefepime; GEN, gentamicin; SAM, ampicillin/sulbactam; SXT, trimethoprim/sulfamethoxazole; TOB, tobramycin; TZP, piperacillin/tazobactam. The number of isolates tested for susceptibility of each antimicrobial agent ranged from 397 (ESBL) to 660 because each hospital modified antimicrobial susceptibility panel for Gram-negative urinary pathogens from CLSI guideline (1) and ESBL test was not performed in hospitals which used disc diffusion test for antimicrobial susceptibility. 으로 한 것이기 때문에 내성률이 다소 과장되었을 가능성을 배제할 수는 없다. 표 3은 2009년 전국 14개 병원에서 수집 한 요로감염균 중 660개의 E. coli만을 대상으로 한 항생제 감수성 검사이다. 이 연구에서는 요로 기관의 기능 및 구조적 이상과 당뇨, 중풍 등의 기저질환을 가진 환자들을 제외하였 고 따라서 지역사회 단순 요로감염 환자만을 최대로 선택한 자료였다. 그 결과, ciprofloxacin (CIP) 감수성은 84.1%, SXT는 67.2%였고 10.6%의 균주가 CIP과 SXT에 동시 내성이었다. 한 보고에서 2000년 중반 단순 방광염 원인균의 CIP 내성이 23.4%이었던 것에 비하면[7] CIP 내성률은 낮은 편이다. 전 반적으로 1990년대 후반 및 2000년대 초반과 비교하여서 2009년의 SXT와 CIP 내성률은 크게 증가하지 않은 반면 흥 미롭게도 extended-spectrum β-lactamase (ESBL)을 생산하는 균주는 증가한 것을 볼 수 있다(Tables 2 and 3). 과거 자료가 ESBL 검사를 하지 않고 cefotaxime 내성으로 판단하였으므 로 ESBL 양성률이 낮게 측정되었을 수 있으나, cefotaxime 내성 만으로 계산하였을 때도 0.8-1.9%의 내성에서 4.6%로 큰 폭의 증가가 관찰되었다. 결과적으로 2009년 지역사회 단 순 요로감염 환자 397명 중 16명(4.3%)의 원인균은 SXT, CIP 및 extended-spectrum cephalosporins (cefotaxime, ceftazidime, aztreonam 등)에 동시 내성을 보였다[6]. 최근 여러 나라에서 지역사회 요로감염균의 fluoroquinolone 내성이 증가하는 추세이다. 미국 덴버의 한 병원에서는 levofloxacin 의 사용이 증가하면서 1998년 1%였던 내성이 2005년 9%로 증가하였다[8]. 포르투갈과 스페인에서도 지역사회 요로감 염균의 CIP 내성이 각각 5.8%와 14.7%이었다[9]. 지역사회 요로감염균 E. coli에서 extended-spectrum cephalosporins 내성 이 증가하는 것 역시 전 세계적인 현상이다[10]. 이는 CTX-M형 β-lactamase를 생산하고 퀴놀론 내성(주로 gyra 변이)이 있는 내성 균주(ST131 유전형)가 성공적으로 전파되고 있기 때문 - 687 -
- 대한내과학회지: 제 81 권 제 6 호 통권 제 616 호 2011 - 이다. 한편, 이들 균주들의 내성 플라스미드에는 설폰아미드, 아미노글리코사이드나 퀴놀론 내성 유전자(qnr 혹은 aac (6')- Ib-cr)를 같이 가지고 있는 경우가 많아서 요로감염에 이용 하는 여러 약제에 동시 내성을 보인다[10]. 국내 지역사회 요로감염의 치료 요로감염 특히 방광염은 경증 질환인 반면 빈번히 발생한 다. 따라서 항생제의 남용으로 인한 내성균의 증가와 보수적 항생제 사용으로 인한 치료 실패 및 의료 비용의 증가를 함 께 고려해야 한다. 요로감염에서 세균뇨가 소실되는 정도는 항생제 혈중 농도보다는 요농도와 더욱 관계가 깊은 것으로 알려졌으므로[11], 감수성 검사에서 내성이라도 요농도가 높 은 항생제의 치료 효과에 대한 임상적 검증이 필요하다. 그 예로 trimethoprim-sulfamethoxazole (SXT) 내성균에 의한 방 광염을 SXT로 치료하였을 때 환자의 40%에서 임상적으로 실패하였고 50%에서 미생물학적으로 실패하였다[12,13]. CIP는 대부분 소변으로 배출되어서 요 농도가 100-300 mg/l 에 이르므로 요 농도는 장내세균의 내성 기준인 MIC 4 mg/l 를 훨씬 초과한다[14]. 따라서 CIP 내성균의 CIP 치료 효과 의 임상적 검증이 필요하다. 저자들의 자료에 의하면, CIP 내성균에 의한 신우신염의 치료에 CIP을 사용할 때 감수성 균에 비하여 확실히 임상적 실패율이 높았고 입원기간도 길 었으나 경한 환자의 70%는 CIP에 효과를 보였다[6]. 따라서 신우신염에 비하여 경증 질환인 방광염 환자에서 균이 CIP 내성일 때 CIP 치료 효과에 관한 임상 자료가 반드시 필요하다. 2010년 Infectious Disease Society of America (IDSA)에서 요로감염 치료 가이드라인을 개정하였다[15]. 급성방광염의 권장약으로 nitrofurantoin, SXT, fosfomycin 혹은 pivmecillinam 을 권장한다. Fosfomycin은 과거 신독성 및 간독성이 거의 없으면서 활성형인 상태로 신장으로 배설되어 요 중에서 고 농도를 유지할 수 있고, 그람 양성균 및 음성균에 광범위한 항균 작용이 있어 요로감염에 대한 이상적인 항생제로 여겨 진 약제이다. 이에 대해서 이 등은 1983년에 국내 하부 단순 요로감염에서 fosfomycin의 임상적 유효성은 88.9%로 보고 하였으나 김 등의 2008년 보고에 따르면 지역사회 단순 요 로감염에서 검출된 E. coli의 fosfomycin에 대한 내성률이 28.2%로 비교적 높게 나타났다[16,17] 또 다른 추천 약제인 nitrofurantoin은 현재 국내에서 생산 및 유통되지 않는 약제 이며 2005년 유 등은 외래 단순 요로 감염 환자에서 검출 된 E. coli에서 감수성이 93.3%로 높은 것으로 보고했다[18]. Pivmecillinam은 경구용 amidinopenicillin 제제로 흡수가 빠르 며 그람 음성균에 특히 항균력이 높은 약제로 국내에서는 1982년 이 등이 보고한 것이 유일한데 당시 방광염 20예 중 19예인 95%에서 치료 효과가 있었다[19]. 한 편 급성 신우신 염의 치료로는 지역사회의 fluoroquinolone 내성이 < 10%일 경우 경구 혹은 비경구 CIP 혹은 levofloxacin을 권장한다. 지 역사회 요로감염 원인균의 CIP 내성이 높은 경우는 균이 동 정될 때까지 ceftriaxone이나 aminoglycoside를 경험적으로 사 용하고 균의 정보가 나오면 수정할 것을 권한다. 국내 지역 사회 요로감염균의 CIP 내성은 확실하게 10% 이상이므로 후자를 선택할 수 있겠으나, CIP 내성균 신우신염에서도 CIP 효과가 일부 보이므로 국내의 요로감염 치료 지침은 다 음과 같이 권장하였다[20]. 1. 급성 방광염 1 경구용 fluoroquinolone 3일 요법이 권장된다. 2 이외에 fosfomycin, nitrofurantoin, β-lactam [cefpodoxime proxetil, cefixime, amoxicillin/clavulanate] 등을 사용할 수 있다. 2. 급성 신우신염 1 경미한 신우신염은 경구용 fluoroquinolone을 투여하고 배양 결과가 감수성을 보이면 7-14일간 투여한다. 2 Ceftriaxone이나 gentamicin 등 정주용 항균제를 한 번 투여하고, 배양 결과가 확인될 때까지 경구용 fluoroquinolone 을 투여할 수 있다. 3 분리된 균주가 초기 항균제에 내성을 보이면, 감수성 이 있는 SXT, fluoroquinolone, β-lactam, nitrofurantoin 항균제로 변경한다. 4 중증 신우신염 환자는 초기 정주용 항균제로 extendedspectrum cephalosporin aminoglycoside (amikacin, gentamicin, tobramycin) ± β-lactam, fluoroquinolone 혹은 secondgeneration cephalosporin를 투여할 수 있으며 해열이 된 후에는 분리된 원인균에 감수성이 있는 경구용 항균 제나, 지역 사회 내성률이 20% 이하인 경구용 항균제 로 변경하여 투여한다. - 688 -
- 배현주. 지역사회 요로감염의 치료 - 결 요로감염은 경증 질환인 반면 빈번히 발생하므로 항생제 의 남용으로 인한 내성균의 증가와 보수적 항생제 사용으로 인한 치료 실패 및 의료 비용의 증가를 함께 고려해야 한다. 국내 지역사회 요로감염의 원인균은 선진국에 비하여 SXT 와 fluoroquinolone 내성이 높고 최근 3세대 cephlosporin 내성 도 증가하고 있어서 경험적 치료제의 선택에 어려움이 있다. 적합한 국내 지침을 위해서는 지속적으로 항생제 감수성 자 료를 분석하고 내성에 따라 지침을 개정하고 이를 널리 알 리는 작업이 필요할 것으로 생각된다. 론 중심 단어: 요로감염; 치료; 항생제 내성 REFERENCES 1. Hooton TM. Fluoroquinolones and resistance in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents 2003;22(Suppl 2):S565-S572. 2. Sobel JD, Kaye D. Urinary tract infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Madell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Chrchill Livingstone Elsevier, 2010:957-985. 3. Wie SH, Choi SM, Lee DG, et al. Antibiotic sensitivity of the causative organisms and use of antibiotics in women with communityacquired acute pyelonephritis. Infect Dis 2002;34:353-359. 4. Kim SW, Lee JY, Park WJ, Cho YH, Yoon MS. Antibiotic sensitivity to the causative organism of acute simple urinary tract infection for recent 3 years. Infect Dis 2000;32:380-387. 5. Min HJ. Acute pyelonephritis; clinical study and consideration about inpatient therapy. Korean J Med 1998;55:232-244. 6. Shin JH, Kim J, Wie SH, et al. Fluoroquinolone resistance in uncomplicated acute pyelonephritis: epidemiology and clinical impact. Microbiol Drug Resis (in press). 7. Kim ME, Ha US, Cho YH. Prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in female outpatients in South Korea: a multicentre study in 2006. Int J Antimicrob Agents 2008;31(Suppl 1):S15-S18. 8. Johnson L, Sabel A, Burman WJ, et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med 2008;121:876-884. 9. Kahlmeter G. The ECO.SENS Project: a prospective, multinational, multicentre epidemiological survey of the prevalence and antimicrobial susceptibility of urinary tract pathogens: interim report. J Antimicrob Chemother 2000;46(Suppl 1):S15-S22. 10. Hawkey PM, Jones AM. The changing epidemiology of resistance. J Antimicrob Chemother 2009;64(Suppl 1):i3-i10. 11. Stamey TA, Fair WR, Timothy MM, Millar MA, Mihara G, Lowery YC. Serum versus urinary antimicrobial concentrations in cure of urinary-tract infections. N Engl J Med 1974;291:1159-1163. 12. Masterton RG, Bochsler JA. High-dosage co-amoxiclav in a single dose versus 7 days of co-trimoxazole as treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women. J Antimicrob Chemother 1995;35:129-137. 13. McCarty JM, Richard G, Huck W, et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/ sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women: Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999;106;292-299. 14. Fang GD, Brennen C, Wagener M, et al. Use of ciprofloxacin versus use of aminoglycosides for therapy of complicated urinary tract infection: prospective, randomized clinical and pharmacokinetic study. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1849-1855. 15. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52: e103-e120. 16. Kim KY, Kim CS, Lim DH. The Ciprofloxacin Resistance Pattern of Escherichia coli Isolated from Female Patients with Communityacquired Urinary Tract Infection in the Jeonnam and Gwangju Region for the Recent 2-years. Korean J Urol 2008;49:540-548, http://dx.doi.org/10.4111/kju.2008.49.6.540. 17. Lee SE, Choi H, Kim YK. A clinical study of oral fosfomycin (Fosmycin) in the treatment of lower urinary tract infection. Korean J Urol 1984;25:167-172. 18. Ryu KH, Kim MK, Jeong YB. A recent study on the antimicrobial sensitivity of the organisms that cause urinary tract infection. Infect Chemother 2011;43:1-25, http://dx.doi.org/10.3947/ic. 2011.43.1.1 19. Lee YW, Chang SK. Clinical efficacy of pivmecillinam (Selexid). Korean J Urol 1983;24:413-417. 20. The Korean Society of Infectious Diseases; The Korean Society for Chemotherapy; Korean Association of Urogenital Tract Infection and Inflammation; The Korean Society of Clinical Microbiology. Clinical guideline for the diagnosis and treatment of urinary tract infections: asymptomatic bacteriuria, uncomplicated & complicated urinary tract infections, bacterial prostatitis. Infect Chemother 2011;43:1-25. - 689 -