대한내과학회지: 제 88 권 제 1 호 2015 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2015.88.1.78 항정신병 약제 치료 중 동반된 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종 치료 1예 아주대학교 의과대학 내분비대사내과학교실 김봉선 김주성 류형규 박진웅 현선아 강제욱 최용준 A Case of Pituitary Macroadenoma Concurrently Diagnosed in a Patient Undergoing Antipsychotic Treatment Bong Sun Kim, Joo Sung Kim, Hyong Kyu Ryu, Jin Woong Park, Sun A Hyun, Je Wook Kang, and Yong Jun Choi Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Antipsychotics are the drug of choice for patients with schizophrenia, but they can induce hyperprolactinemia and growth of pituitary adenomas by blocking dopamine 2 receptors in the pituitary gland. In contrast, the medical treatment for a prolactinoma is a dopamine agonist. Therefore, managing a patient concurrently diagnosed with a prolactinoma and psychosis is challenging. We describe a patient with schizophrenia who was diagnosed with a prolactinoma. We changed his neuroleptic to quetiapine and prescribed bromocriptine for the prolactinoma. As a result, the patient was successfully treated with a dopamine agonist and antipsychotic without psychotic exacerbation. Our case suggests that dopamine agonists can be administrated to patients with schizophrenia and a prolactinoma without adversely affecting their psychopathological status. (Korean J Med 2015;88:78-82) Keywords: Prolactinoma; Bromocriptine; Antipsychotic agents 서 론 프로락틴은 199개의 아미노산으로 구성된 22 kilodalton의 분자량을 가진 뇌하수체 호르몬으로, 융기누루로의 도파민 신경세포의 억제 작용에 의해 그 분비가 조절된다. 즉 융기 누루로(tuberoinfundibular pathway) 신경세포에서 분비된 도 파민은 뇌하수체 문맥혈을 통해 뇌하수체 전엽의 도파민 D2 수용체에 직접적으로 작용하여 프로락틴 분비를 억제한다. 정상 혈청 프로락틴의 수치는 여자의 경우 10-25 ng/ml이고 남자에서는 10-20 ng/ml이다. 고프로락틴혈증의 원인은 다 양하나 프로락틴 분비 뇌하수체선종과 haloperidol, risperidone, olanzapine, phenothiazine, proclorperazone, thioridazine, clomipramine, cimetidine, metoclopramide, methyldopa, verapamil 등의 약제에 의한 경우가 가장 흔하다[1]. Received: 2014. 1. 23 Revised: 2014. 5. 26 Accepted: 2014. 6. 27 Correspondence to Yong Jun Choi, M.D., Ph.D. Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 443-380, Korea Tel: +82-31-219-4491, Fax: +82-31-219-4497, E-mail: colsmile@hanmail.net Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 78 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Bong Sun Kim, et al. Prolactinoma in schizophrenia - 고프로락틴혈증을 유발하는 약물 중에 대표적인 약물은 항정신병 약제이며, 이전에 시행되었던 연구에서 항정신병 약제 치료 후 71%의 환자에서 혈청 프로락틴의 상승이 관찰 되었고, 정상치의 2배 이상 상승한 환자는 37%로 관찰되었 으며, 정상치의 10배 이상까지 상승시키는 경우도 있었다[2]. 항정신병 약제는 중추신경계 도파민 신경 경로 중 변연로, 중피질로에 작용하여 항정신병 효과를 나타내며, 융기누루 로(tuberoinfundibular pathway)에 작용하여 도파민 D2 수용체 를 차단함으로써 급성 또는 지속적인 고프로락틴혈증을 유 발하고, 약물의 용량이 많을수록 더 민감하게 반응한다. 따 라서 항정신병 약제를 복용 중인 고프로락틴혈증 환자에서 bromocriptine과 같은 도파민 작용제를 같이 사용하는 것은 서로 상반된 기전에 의해 각각의 질환을 악화시킬 수 있어 모두를 안정적으로 치료하기에는 어려움이 있다. 우리나라 에서는 2010년 paroxetine에 의해 고프로락틴혈증이 발생된 환자에서 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)인 paroxetine을 다른 SSRI제제인 venlafaxine으로 교체하고 bromocriptine을 복용하여 고프로락틴 혈증을 치료를 한 증례가 보고된 바 있다[3]. 그러나 정신병 증 치료로 항정신병 약제를 복용하던 중 동시에 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종이 진단되어 bromocriptine과 항정신 병 약제로 병행하여 치료한 증례 보고는 없었다. 이에 저자 들은 정신분열증으로 18년 동안 항정신병 약제로 치료 중 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종이 발견된 환자에게 치료 기전이 서로 상반된 bromocriptine과 항정신병 약제를 동시 에 치료한 후 두 질병 중 어느 한 질병도 악화됨이 없이 치 료에 성공한 증례가 있어 보고하는 바이다. 증 례 환 자: 김, 42세 남자 주 소: 전신 쇠약감, 망상, 환각 현병력: 상기 42세 남자 환자는 1995년 2월 환청과 망상 증상이 발생하여 정신과에서 정신분열증 진단을 받은 후 clozapine 125 mg을 복용 중이었고, 2012년 9월 전신 쇠약감 과 피로감 증상이 지속되어 타 병원을 내원해 빈혈을 진단 받고 철분제 복용을 시작하였으며, clozapine 복용은 자의로 중단하였다. 이후에도 전신 쇠약감이 지속되고 감정 조절이 되지 않으며 불안감이 발생하여 본원 정신과에 입원하였으 며, 입원 시 시행한 검사상 갑상선 기능저하 소견이 있어 내 분비대사내과에 진료가 의뢰되었다. 과거력: 내원 18년 전 환청, 망상 증세로 본원 정신과에서 정신분열증 진단을 받았으며 risperidal 4 mg, lithium 900 mg을 복용하기 시작했고, 2000년 증세 악화로 clozapine, valproic acid로 치료제를 변경하였으며 의뢰 당시 clozapine 125 mg을 복용 중이었다. 가족력: 누나는 조울증, 남동생은 정신분열증, 아버지는 진폐증, 어머니는 결핵의 가족력이 있다. 사회력: 음주나 흡연력은 없었다. 신체 검사: 내원 당시 혈압 115/78 mmhg, 맥박수 75회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.6 였고 의식은 명료하였으며, 급성 병색은 보이지 않았다. 피부는 따뜻하고 건조하였으며 반점 이나 다른 피부 병변은 관찰되지 않았고 유즙분비 또한 관 찰되지 않았다. 결막은 창백하나 공막의 황달은 없었으며, 혀는 건조하지 않았고 경부 림프절은 촉지되지 않았다. 흉부 청진상 심음은 규칙적이었고, 심잡음은 들리지 않았으며, 양 폐야에 정상 호흡음이 청진되었다. 복부는 부드럽고 편평하 였으며, 압통 및 반발통은 없었다. 장음은 정상 소견이었고 간과 비장은 촉지되지 않았으며, 만져지는 종괴는 없었고 늑 골척추각의 압통은 없었다. 사지의 함요부종은 관찰되지 않 았고 상지와 하지의 근력은 모두 정상이었다. 신체검사상 시 야 장애는 관찰되지 않았다. 검사실 소견: 입원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 백혈 구 3,700/mm 3 (호중구 33.7%, 림프구 52.8%, 단핵구 7.1%, 호 산구 4.7%), 혈색소 9.1 g/dl, 헤마토크리트 27.5%, 혈소판 247,000/mm 3 였다. 혈청 생화학 검사에서 공복혈당 93 mg/dl, 총 빌리루빈 0.5 mg/dl, 아스파르트산 아미노전이효소 24 IU/L, 알라닌 아미노전이효소 15 IU/L, 알칼리성 인산분해효소 58 IU/L, 혈액요소질소 10.3 mg/dl, 크레아티닌 1.1 mg/dl, 총단 백 6.3 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 총 콜레스테롤 207 mg/dl, lactate dehydrogenase (LDH) 154 IU/L 였다. 갑상선 기능 검사상 triiodothyronine (T3) 112.9 ng/dl, 유리 thyroxine (T4) 0.37 ng/dl, 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 2.85 uiu/ ml, 갑상선 자가면역항체 모두 음성으로 이차성 갑상선기능 저하 소견을 보였고, 기저 뇌하수체 호르몬 검사에서 인슐린 유사성장인자-I (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 96 ng/ml, 성장호르몬(growth hormone, GH) 0.5 ng/ml 이하, 황체형성 호르몬(luteinizing hormone, LH) 0.6 miu/m, 난포자극호르몬 - 79 -
- 대한내과학회지: 제 88 권 제 1 호 통권 제 653 호 2015 - (follicle-stimulating hormone, FSH) 0.5 miu/m, 테스토스테론 0.2 ng/ml 이하로 감소하였으며, 프로락틴 1,045 ng/ml로 증 가 소견을 보였다. 코르티솔(오전 8시/오후 4시) 1.5/1.2 μg/dl 로 감소했으며, 부신피질자극호르몬(오전 8시/오후 4시) 30/30 pg/ml였다. 단순방사선 검사 및 심전도 소견: 내원 시 흉부 단순 방사 선 검사상 정상이었고 심전도 검사는 정상 소견을 보였다. 안장부위 자기공명영상 소견: 내부 출혈이 있고 시신경 교차와 오른쪽 해면 정맥동을 압박하는 3.0 2.6 1.9 cm 크기의 뇌하수체 거대선종이 관찰되었다(Fig. 1). 임상경과 및 치료: 이상의 결과를 통하여 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종에 의한 고프로락틴 혈증 및 뇌하수체기 능부전이 진단되었다. 원칙적으로 뇌하수체기능저하증의 진 단을 위해 복합 뇌하수체 자극 검사가 시행되어야 하나, 환 자의 정신분열증 악화로 검사에 협조할 수 없어 시행하지 못하였다. 자기공명영상에서 뇌하수체 거대선종 내부 출혈 A Figure 1. Sagittal and coronal T2-weighted magnetic resonance images on the initial scan day. A 3.0 2.6 1.9 cm sized well-circumscribed pituitary macroadenoma with internal hemorrhage. (A) Sagittal image. (B) Coronal image. A B B 소견과 시신경을 교차 압박하는 소견이 있어 수술적 치료를 우선 고려하였다. 그러나 시야 검사상 이상 소견이 없으며, 악화된 정신분열증 때문에 수술에 대한 순응도가 낮을 것으 로 생각되었다. 따라서 약물적 치료를 선행한 후 선종의 크 기 감소가 없거나 혈액학적 프로락틴 수치가 정상화되지 않 을 시 수술적 치료를 시행하기로 하였다. 약물적 치료로 도 파민 작용제인 bromocriptine을 2.5 mg부터 시작하였으며, 갑 상선호르몬과 부신호르몬 결핍으로 hydrocortisone 15 mg과 levothyroxine 0.05 mg을 같이 복용하기로 하였다. 환자의 정신병 증상 조절을 위해 항정신병 약제 치료를 유지하기로 하였으나, 내원 시 시행한 혈액 검사상 백혈구 수치가 3,700 /mm 3 (호중구 33.7%)로 정상보다 낮게 측정되 어 clozapine 약제 부작용인 무과립구증의 방지를 위해 약제 변경이 필요했다. 따라서 다른 약제에 비해 고프로락틴혈증 과 뇌하수체선종의 성장에 영향이 비교적 적은 것으로 알려 진 quetiapine을 선택하기로 했다. 환자는 quetiapine 600 mg을 복용하기 시작했으며 procyclidine 10 mg, valproic acid 1,000 mg을 추가로 복용하기로 했다. 2주 뒤 prolactin 1,106 ng/ml로 호전 소견을 보이지 않았 으며, 정신병증의 악화 또한 없어 bromocriptine을 5 mg으로 증량하였다. 갑상선자극호르몬 3.51 uiu/ml, 유리 T4 0.68 ng/dl 소견으로 levothyroxine을 0.075 mg 증량했으며, 특별 히 부신 기능 저하에 의한 증상을 보이지 않아 hydrocortisone을 10 mg으로 감량했다. 2개월 뒤 프로락틴을 257 ng/ml 로 줄이고 정신병증 악화 소견이 없어 bromocriptine을 7.5 mg/day로 증량했으며, 갑상선 자극호르몬 2.05 uiu/ml, 유리 T4 1.23 ng/dl, 부신자극호르몬(오전 8시) 46 pg/ml, 코르티 솔(오전 8시) 4.8 μg/dl로 hydrocortisone 10 mg, levothyroxine 0.075 mg으로 유지했다. 4개월 후 프로락틴이 43.4 ng/ml로 Figure 2. Sagittal and coronal T2-weighted magnetic resonance image at the 6-month follow up. A decrease in the size (2.1 1.3 1.7 cm) of the pituitary macroadenoma with an old internal hemorrhage. (A) Sagittal image. (B) Coronal image. Figure 3. Changes in prolactin level after bromocriptine treatment. - 80 -
- 김봉선 외 6인. 정신분열증에서 프로락틴 분비 선종 치료 - 감소되었으며, 갑상선자극호르몬 1.48 uiu/ml, 유리 T4 0.93 ng/dl로, levothyroxine은 0.075 mg으로 유지하고, 부신자극호 르몬(오전 8시)은 122 pg/ml, 코르티솔(오전 8시)은 16 μg/dl 로 호전되어 hydrocortisone 5 mg으로 다시 감량하였다. 6개월 후 시행한 안장부위 자기공명영상에서 뇌하수체 거대선종의 크기가 2.1 1.3 1.7 cm로 감소하였다(Fig. 2). 프로락틴은 29.6 ng/ml로 감소되었으며 bromocriptine은 7.5 mg을 유지 중이고(Fig. 3) 갑상선자극호르몬 2.68 uiu/ml, 유리 T4 0.79 ng/dl, 부신자극호르몬(오전 8시) 103 pg/ml, 코르티 솔(오전 8시) 15.9 μg/dl로 회복되어 hydrocortisone은 복용을 중단했고, levothyroxine 0.075 mg을 유지 중이다. 치료 이후 시야 검사는 시행하지 않았으나 치료 도중 시야 장애 증상 을 호소하지 않았다. 치료 시작 6개월 후 환자는 정신과 외래 에서 quetiapine 600 mg, procyclidine 10 mg, valproic acid 1,000 mg을 복용하며 경과 관찰 중이며 정신분열증 악화 증상은 보고되지 않았다. 고 찰 고프로락틴혈증에서 혈청 프로락틴치가 100 ng/ml 이상 일 경우, 가장 흔한 원인은 뇌하수체의 프로락틴 분비 선종 에 의한 경우이며 이보다 낮은 30-100 ng/ml일 경우에도 미 세선종일 가능성도 있으나 약물에 의해 상승한 경우가 많다. 따라서 항정신병 약제 치료 중 혈청 프로락틴이 상승할 수 있으나, 본 증례와 같이 100 ng/ml 이상의 상승이 있다면 원 인 감별을 위해 뇌하수체 선종에 대한 검사가 필요하다[1]. 프로락틴 분비 뇌하수체 선종의 치료는 약물 치료가 주된 치료이며 치료제로는 도파민 작용제인 bromocripitine이 있으 며 도파민 D2 수용체와 결합하여 프로락틴의 생성을 억제시 키고 DNA 합성, 세포의 증식 및 종양의 성장을 억제시킨다. Bromocriptine은 우리나라에서 흔히 사용되고 있으며, 프로 락틴 수치를 70%의 환자에서 정상화 시킨다. 이외의 도파민 작용제로 cabergoline, pergolide mesylate, lisuride quinagolide, metergoline 등이 사용되기도 한다[1]. 반면에 항정신병 약제 는 뇌하수체 전엽의 도파민 D2 수용체를 차단하여 lactotroph 를 증식시키고 프로락틴을 분비시킨다. 따라서 정신병증과 프로락틴 분비 뇌하수체 선종이 동시에 진단된 환자에서는 항정신병 약제와 bromocriptine을 병행 사용해 두 질환을 치 료하는 데 어려움이 있다. 항정신병 약제 치료 중 고프로락틴혈증 및 뇌하수체 선종 이 관찰될 경우, 일반적으로 항정신병 약제를 중단하거나 치 료제로 사용 중인 항정신병 약제를 프로락틴 증가와 뇌하수 체 선종의 성장에 영향을 적게 줄 수 있는 약제로 변경하여 치료하게 된다. 항정신병 약제로 치료 중인 정신분열증 환자 에서 정형적 항정신병 약제로 치료한 군에서는 68%의 고프 로락틴혈증 유병률을 보이고, 비정형적 항정신병 약제로 치 료한 군에서 risperidone은 91%, olanzapine은 40%, clozapine은 11%의 고프로락틴혈증 유병률을 보인다고 보고되었다[2]. 또한 quetiapine과 다른 항정신병 약제를 비교한 최근 메타 분석에서 quetiapine의 프로락틴의 상승이 상대적으로 적다 는 보고가 있었다[4]. 이러한 비정형적 항정신병 약제들 사 이에 프로락틴 분비 증가가 다르게 나타나는 이유는 각 약 제들마다 도파민 D2 수용체에 대한 결합력이 다르기 때문인 것으로 생각된다[5]. 2010년에 발표된 증례연구[6]에서 정신분열증을 진단 받 은 남자 환자가 8년 동안 haloperidol과 biperiden로 치료 중 시야 장애가 발생하여 시행한 검사상 고프로락틴혈증과 뇌 하수체 거대선종이 발견되었다. 선종을 수술적으로 제거하 고 항정신병 약제를 quetiapine으로 변경하고 bromocriptine 추가 치료를 시작하였으나 정신병 증상이 재발하였다. 이후 뇌하수체 선종에 대해 추가 방사선 치료를 하였으며, 혈청 프로락틴이 정상화되고 정신병증이 조절되었다[6]. 또한 cabergoline도 2008년에 정신분열증 환자에게 발생한 고프로락 틴혈증 치료를 위해 사용된 후 정신과적 증상이 악화된 두 명의 증례가 보고된 바 있다[7]. 이와 같은 증례들을 볼 때 정신병증과 프로락틴 분비 뇌 하수체 선종은 각 질환의 치료 기전이 상반되므로 두 질환 을 약물적 치료로 조절하기 어려움을 알 수 있다. 현재까지 문헌 조사 결과, 본 증례와 같이 6개월 동안의 약물적 치료 만으로 거대선종의 크기 감소와 정신병증을 안정적으로 조 절한 증례는 많지 않다. 본 증례에서는 뇌하수체 출혈에 의한 시신경 압박 의심 소견으로 수술적 치료가 고려되는 상황이지만, 먼저 약물적 치료를 시작해 보기로 했다. 정신과적 약물 치료로 고프로락 틴 혈증과 뇌하수체 선종의 성장에 영향이 적은 것으로 알려 진 quetiapine으로 치료제를 변경하였다. 그리고 2006년 Vautier 등[8]의 연구에 의하면 bromocriptine은 혈액-뇌 장벽을 통한 뇌조직으로 운송이 적으며 실험 쥐의 뇌에서도 낮은 농도를 - 81 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 1, 2015 - 유지한다고 보고되었다. 또한 Levi-MinZi 등[9]은 정신분열 증 환자의 음성증상에 대한 bromocriptine의 효과에 대한 연 구에서 bromocripine은 음성증상의 호전에 효과가 있을 뿐 아니라 양성증상, 즉 정신병증을 악화시키지 않는다고 보고 했다. 치료에 실패한 일부 증례 보고가 있었으나 위 문헌에 근거하여 bromocriptine을 저용량부터 시작했으며, 혈청 프로 락틴 검사 결과와 정신질환의 증상 악화에 주의하며 점진적 으로 7.5 mg까지 증량했다. 치료 시작 6개월 후 혈청 프로락 틴이 29.6 ng/ml로 감소했고, 뇌하수체 선종의 크기가 65% 감소한 결과를 얻을 수 있었으며, 정신분열증 또한 안정적으 로 조절할 수 있었다. Carbergoline은 프로락틴 분비 뇌하수체 선종의 일차 선택 약제로, 2012년 정신병증 환자의 고프로락틴혈증의 치료에 대한 메타 분석 연구에서 bromocriptine보다 carbergoline이 효과가 더 좋다고 보고된 바 있다[10]. 본 증례에서는 처방이 용이하지 않은 국내 현실에 따라 bromocriptine을 우선 처방 하여 효과적으로 치료했다. 그러나 bromocriptine 치료에 혈 청 프로락틴 및 선종의 크기 감소 효과가 없거나 정신병증 이 조절되지 않는 경우에는 cabergoline을 두 번째 치료약제 로 선택할 수 있겠다. 본 증례와 같은 정신병환자의 항정신병 약제 치료 시 내 분비호르몬 검사를 정기적으로 시행해 혈청 프로락틴치가 상승하거나 시야 장애, 유루증, 성욕 감소 등의 증상이 발생 한다면 항정신병 약제의 중단 또는 변경 등의 조치가 이루 어져야 한다. 또한 원인 감별을 위해 내분비대사내과와 연계 하여 적절한 검사를 시행해야 한다. 만약 프로락틴 분비 뇌 하수체 선종이 진단되었다면 정신과적 증상의 악화에 대한 세밀한 관찰과 함께 bromocriptine, cabergoline과 같은 도파민 작용제로 약물적 치료를 우선적으로 시행해 두 질환을 조절 할 수 있겠다. 요 약 이전의 연구에서 정신병증과 고프로락틴혈증이 동시에 진단되어 bromocriptine으로 고프로락틴혈증을 조절한 증례 가 보고된 바 있으나, 정신병증과 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종이 동반된 환자에서 두 질환을 약물적인 치료만으 로 안정적으로 치료한 증례는 많지 않다. 본 증례에서는 정 신분열증으로 항정신병 약제로 장기간 치료를 받던 환자에 게 발생한 프로락틴 분비 뇌하수체 거대선종을 진단하여 상 반된 치료 기전을 가진 도파민 길항제와 작용제를 동시에 처방하여 치료했다. 그 결과 혈청 프로락틴 수치 및 뇌하수 체 선종의 크기는 감소하고 정신분열증이 악화되지 않는 등 성공적으로 치료되어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 중심 단어: 프로락틴 분비선종; 브로모크립틴; 항정신병 약제 REFERENCES 1. Jeong IK. Clinical approach of hyperprolactinemia. Korean J Med 2007;72:698-701. 2. Montgomery J, Winterbottom E, Jessani M, et al. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia : association with typical atypical antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry 2004;65:1491-1498. 3. Baek DU, Cho MA, Jae YM. A case of paroxetine-related hyperprolactinemia. Korean J Psychopharmacol 2010;21: 99-103. 4. Asmal L, Flegar SJ, Wang J, Rummel-Kluge C, Komossa K, Leucht S. Quetiapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2013;11: CD006625. 5. Szarfman A, Tonning JM, Levine JG, Doraiswamy PM. Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 2006;26:748 758. 6. Santos Andrade EH, Pan PM, da Silva PF, Gadelha A. New insights in the management of antipsychotics in the treatment of schizophrenia in a patient with prolactinoma: a case report and review of the literature. Case Rep Med 2010; 2010:573252. 7. Chang SC, Chen CH, Lu ML. Cabergoline-induced psychotic exacerbation in schizophrenic patients. Gen Hosp Psychiatry. 2008;30:378-380. 8. Vautier S, Lacomblez L, Chacun H, et al. Interactions between the dopamine agonist, bromocriptine and the efflux protein, P-glycoprotein at the blood-brain barrier in the mouse. Eur J Pharm Sci 2006;27:167-174. 9. Levi-Minzi S, Bermanzohn PC, Siris SG. Bromocriptine for negative schizophrenia. Compr Psychiatry. 1991;32:210-216. 10. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Systematic Reviews 2012 Jul 24 [Epub]. http://www.system aticreviewsjournal.com/content/1/1/33. - 82 -