간질환보험급여기준의현재와미래 B 형간염의치료약제의아시아각국의보험급여현황과우리나라의실정및전망 아주대학교의과대학소화기내과학교실 정재연 Chronic hepatitis B (CHB) is a serious health problem in Korea and other Asian countries. In the last years, treatment of CHB has considerably improved. Several agents are currently approved for the treatment of CHB: pegylated interferon alpha 2a, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine and tenofovir. The treatment recommendations from the 2011 Korean Association for the Study of the Liver guideline on the management of CHB have been updated to incorporate new therapeutic options. One of the critical challenges is the relatively high cost of antiviral drugs and lack of adequate reimbursement for treatment makes adherence to guidelines impossible. Here we review medical insurance reimbursement policy in Korea and other Asian countries focusing on the antiviral drugs for the treamtment of CHB patients. Key words: chronic hepatitis B, reimbursement policy, medical insurance 국내만성간염환자의 70-80% 는 B형간염바이러스 ( 이하 HBV) 에감염되어있고, 우리나라만성 B 형간염환자는거의대부분유전자형 C형에감염되어있으며이형은다른유전자형에비해 HBeAg 혈청전환이더디고, 간경변증및간암으로진행이빠르며, 인터페론치료효과가낮고항바이러스제치료후재발률이높다고알려져있다. 1 2011년대한간학회에서는최근까지축적된연구결과및국내만성 B형간염환자를대상으로얻은데이터를기반으로 만성 B형간염진료가이드라인 을개정하여발표하였다. 2 만성 B형간염치료제에대한우리나라의보험급여인정기준은국내만성 B형간염환자의특성을고려하여정해지는것이바람직할것이다. 여기서는현재만성 B형간염에의한간질환의진료에있어보험급여인정기준을우리나라와대만, 일본등아시아각국의현황과비교하고, 우리나라의보험급여인정기준의개선점및향후의전망에대해살펴보았다. 우리나라의보험급여인정기준 최근까지아데포비어는뉴클레오시드계통의항바이러스제사용중발생한내성바이러스환자에서의구조요법치료제로요양급여가인정되었으나 2012년 9월 1일부터초치료에서도보험급여가인정되었다. 따라서현재만성 B형간염의초치료로보험급여가인정되는약물은페그인터페론알파 2a, 엔테카비어, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 아데포비어이며, 2012년 12월부터테노포비어가요 - 84 -
정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 양급여를인정받을것으로예상된다. 이중라미부딘은 2012년 9월 1일부터라미부딘제제보다높은유전적장벽 (genetic barrier) 이있는다른항바이러스제를사용할수없거나적절하지않은경우에한하며, 투여소견서를첨부하여야급여를인정받을수있게되었다. 경구용 B형간염치료제의급여인정기간은투약기간에관계없이계속인정된다. 아래에만성 B형간염치료제의보험급여인정기준을초치료, 약제내성환자의구조요법, 페그인터페론으로나누어기술하였다. 1. 초치료 HBeAg(+)/HBV-DNA(+) 또는 HBeAg(-)/HBV-DNA(+) 인 만성활동성 B형간염환자 : AST 또는 ALT 80단위이상 간경변, 간암동반환자 : HBV-DNA가 10 4 copies/ml 이상이면서 AST 또는 ALT 정상상한치이상 - HBV-DNA(+) 이란 HBeAg(+) 인경우 : HBV DNA 10 5 copies/ml, HBeAg(-) 인경우 : HBV DNA 10 4 copies/ml 임을의미한다. - 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어요양급여시는 hepatotonics를병용투여할때약값전액을환자가부담해야하며, hepatotonics를요양급여시에는항바이러스제약값전액을환자가본인부담해야한다. 즉, 항바이러스제와 hepatotonics 둘중의하나는환자가전액본인부담해야한다. - 간이식전에아데포비어또는엔테카비어를투여받은환자로서 B형간질환으로간이식을받은환자는지속적으로급여혜택을받을수있으며, 간이식후라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을투여받고있던환자중내성변이종이출현한환자에서도초치료에서와동일하게급여혜택을받는다. - 엔테카비어는 16세이상에서만급여인정되며, 클레부딘의경우는 creatinine clearance가 60 ml/ 분이하에서는금기이다. 2. 약제내성환자의구조요법엔테카비어 1mg은라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘, 아데포비어를사용후에, 아데포비어는라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘사용후에내성바이러스가출현한경우에구조요법으로인정되나, 두가지약제를병용투여시투약비용이저렴한 1종의약값전액을환자가부담토록한다. 다음기준중하나를충족하는내성변이종출현, 만성 B형간염환자 ( 간암, 간경변동반포함 ) 가대상이된다. 1 HBV-DNA(-) 화된이후 2회이상 ( 통상 3개월간격측정 ) HBV-DNA(+) 이확인되는경우 2 바이러스돌파현상과 HBV 약제내성유발돌연변이검사상 mutant가발현된경우 3 HBV 약제내성유발돌연변이검사상 mutant가발현된경우 ( 사례별인정 ) - 85 -
2012 년대한간학회추계학술대회 3. 페그인터페론알파 2a (Peg-interferon-α2a, pegasys) 만성 B형간염환자에서페그인터페론알파치료는인터페론알파에비해투여횟수가적고치료효과는높아서, 기존의인터페론알파치료를대체하고있다. 보험급여가인정되는경우는 HBeAg(+)/HBV-DNA(+) 또는 HBeAg(-)/HBV-DNA(+) 인만성활동성 B형간염환자로서 AST 또는 ALT가 80단위이상인만 18세이상성인환자이며, HBV-DNA(+) 의정의는 HBeAg(+) 인경우 HBV DNA 10 5 copies/ml, HBeAg(-) 인경우 HBV DNA 10 4 copies/ml이다. 비대상간질환환자에서는금기로규정하였다. 투여기간은 HBeAg 양성인경우는 24주, HBeAg 음성인경우는 48주로제한하였다. 페그인터페론알파 2b ( 페그인트론 ) 는만성 B형간염에서급여혜택이인정되지않는다. 기존의인터페론의경우에도급여혜택을받을수있으나주 3회또는매일주사를맞아야하고페가시스에비하여효과가떨어지기때문에최근에는잘사용하지않는다. 대만의급여인정기준 대만의의료보험체계는단일보험체계로우리나라와유사하다. 대만의보험급여인정기준은각각의치료제및환자상황에따라인정되는투약기간이정해져있어다소엄격하며복잡하다. 1. 인터페론 (Interferon alpha 2a, 2b, Peg-interferon alpha-2a) 급여기준 1) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(+)>3개월, ALT 5 X upper normal limit(unl), 비대상성이아닌경우 : 6 개월치료 2) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(+)>3개월, 2 X UNL ALT<5 X UNL, HBV DNA 20,000 IU/mL이거나조직학적으로만성간염임이입증된경우 (C형또는 D형간염이아니면서 ), 비대상성이아닌경우 : 6개월치료 3) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(-)>3개월, 6개월내에두번 ALT 2 X UNL 올라간경우, HBV DNA 2,000 IU/mL 이거나조직학적으로만성간염임이입증된경우 (C형또는 D형간염이아니면서 ), 비대상성이아닌경우 : 12개월치료 1), 2), 3) 의치료가끝난후 1년안에급성악화 (flare-up) 가나타나고비대상성이아닌경우 Interferon: 1 코스추가치료 경구항바이러스제제 : 12-36개월치료 1), 2), 3) 의치료가끝난후 1년안에급성악화 (flare-up) 가나타나고비대상성인경우경구항바이러스제제 : 12-36개월치료 2. 경구용항바이러스제제 (lamivudine, entecavir 0.5 mg, telbivudine, tenofovir) 급여기준-일반환자 1) HBsAg(+) 이면서비대상성인경우 : 12-36개월치료 - 86 -
정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 2) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(+)>3개월, ALT 5 X UNL, 비대상성이아닌경우 : 12-36개월치료 3) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(+)>3개월, 2 X UNL ALT<5 X UNL, HBV DNA 20,000 IU/mL 이거나조직학적으로만성간염임이입증된경우 (C형또는 D형간염이아니면서 ), 비대상성이아닌경우 : 6개월치료 4) HBsAg(+)>6개월, HBeAg(-)>3개월, 6개월내에두번 ALT 2 X UNL 올라간경우, HBV DNA 2,000 IU/mL 이거나조직학적으로만성간염임이입증된경우 (C형또는 D형간염이아니면서 ), 비대상성이아닌경우 : 12-36개월치료 2), 3) 의경우에서 36 개월이내에혈청전환이된경우 : 추가 12 개월치료급여인정 - Lamivudine, entecavir 0.5 mg, telbivudine에내성이발생했을경우, adefovir 또는 entecavir 1 mg으로치료전환 : 일반적으로 36개월치료 3. 경구용항바이러스제제 (lamivudine, entecavir 0.5 mg, telbivudine, tenofovir) 급여기준-특정환자군 HBsAg(+) 보유자 1) 장기이식환자 ( 간이식제외 ) 에서 B형간염이재발한경우 : 평생치료 (Life long treatment) 2) 항암화학요법을받는환자에서 B형간염이재발한경우 : 장기치료 (long term treatment) 3) 간이식후예방치료 4) 항암화학요법을위한예방치료항암화학요법치료 1주전치료개시하여항암화학요법치료후 6개월까지치료 5) 간경변 ( 아래 (1), (2) 기준만족할경우 ) (1) HBsAg(+) 그리고 HBV DNA 2,000 IU/mL (2) 조직검사상 Metavir F4 또는 Ishak F5; 또는식도 위정맥류동반한경우, 또는초음파상비장종대를동반한경우 : 장기치료 (Long term treatment) - Lamivudine, entecavir 0.5mg, telbivudine에내성이발생했을경우, adefovir 또는 entecavir 1mg으로치료전환 : 일반적으로 36개월치료 4. 경구용항바이러스제제 (Adefovir, entecavir 1 mg) 급여기준 내성발현환자군 Lamivudine, entecavir 0.5 mg, telbivudine 에내성이발현한경우 ( 치료중 HBV DNA>1 log IU/mL 증가한경우 ) 기존치료제에 adefovir 를병용하여 3년간치료인정 Entecavir 1mg (Lamivudine 내성발현시 ) 를 3년간치료인정 Interferon alpha 2a, 2b, peginterferon alpha 2a를 1년간치료인정치료이후급성악화 (flare-up) 가나타난경우, 구조요법으로 3년간치료가인정되며, interferon al- - 87 -
2012 년대한간학회추계학술대회 pha 2a, 2b, peginterferon alpha-2a의경우 1년간치료가인정됨 HBsAg (+) 인 HBV 보균자 간경변 면역억제제를투여받는장기이식환자 일본의급여인정기준 약물의허가사항을기반으로하여급여가인정되며, 특별한제한사항이없고진료가이드라인에의거하여치료가이루어질경우급여를인정받는다. 치료개시기준 ALT 31 IU/L, HBeAg(+) 그리고 HBV DNA 5 log copies/ml ALT 31 IU/L, HBeAg(-) 그리고 HBV DNA 4 log copies/ml ALT 31 IU/L, 간경변증그리고 HBV DNA 3 log copies/ml 7 log copies/ml 35세미만 HBeAg(+) 1. PEG-IFN alpha 2a (48주치료 ) 또는 IFN 장기치료 (24-48주) 2. Entecavir <7 log copies/ml 1. PEG-IFN alpha 2a (48 주치료 ) 또는 IFN 장기치료 (24-48 주 ) 2. Entecavir HBeAg(-) Entecavir 1. 모니터링또는 Entecavir 2. Peg-IFN alpha 2a (48주치료 ) Entecavir ( 혈소판 <15만또는 knodell fibrosis score >F2) 35 세이상 HBeAg(+) 1. Entecavir 2. Entecavir+IFN 순차적치료 HBeAg(-) 1. Entecavir 2. PEG-IFN alpha 2a (48 주치료 ) 1. Entecavir 2. PEG-IFN alpha 2a (48 주치료 ) 또는 IFN 장기치료 (24-48 주 ) 1. Entecavir 2. PEG-IFN alpha 2a (48 주치료 ) 우리나라보험급여기준의개선점및전망 1. 간경변증환자에서의급여인정기준혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로낮더라도만성간염에서간경변증및간암으로의진행이가능하다는최근의연구결과가있다. 3 또한간경변증특히비대상성간경변증에서바이러스의억제가간이식대상자에서간기능의향상및복수등의합병증개선을통한이식의긴급성을완화시켰다는임상연구결과등을고려하면간경변증의경우에는낮은혈청 HBV DNA를가진환자도치료대상에포함해야한다. 4 2011년개정된대한간학회가이드라인은대상성간경변증환자는혈청 HBV DNA - 88 -
정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 2,000 IU/mL인경우, AST/ALT와관계없이치료를권장하였고, 비대상성간경변증환자는혈청 HBV DNA가 PCR 검사양성이라면, AST/ALT에관계없이신속히경구용항바이러스제치료를시작할것을권장하였다. 현재우리나라의보험인정기준은비대상성간경변증환자도 HBV DNA 가 2,000 IU/mL 이상이면서 AST 혹은 ALT가 40 U/L 이상이어야한다. 앞으로간기능의유지및개선이필수적인비대상성간경변증환자에서는 HBV DNA가 PCR 검사양성이라면 ALT치에상관없이보험급여를인정해주는것이필요하다. 2. 약제내성환자에서병용요법약제내성환자에서는추가적인내성발생을막기위해연속적인단일약제처방을피해야하고교차내성을고려하여 nucleoside 약제 ( 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어 ) 한가지와 nucleotide 약제 ( 아데포비어, 테노포비어 ) 한가지를병합치료할것이권장된다. 2, 5, 6 우리나라의경우현재의보험인정기준처럼병합치료할때에투약비용이저렴한 1종의약값전액을환자가부담하게됨에따라경제적인부담으로인하여병합요법을시행하지못하고연속적인단일처방약제를사용함으로써다약제내성환자를양산시키는결과를초래하였다. 따라서내성바이러스발현초기부터병합요법을시행하는데부담이없도록병합요법에사용되는약물두가지를모두보험급여인정을해주는것이바람직하며, 궁극적으로는다약제내성발생을예방하여전체적인약제비용을줄일수있을것으로기대된다. 3. 페그인터페론알파 2a의치료기간 2011년대한간학회가이드라인및다른치료가이드라인들은 HBeAg 양성만성간염환자에서페그인터페론알파는 48주투여할것을권장하였고, HBeAg 음성만성간염환자에서페그인터페론알파역시적어도 48주투여하는것을권장하였다. 2, 5, 6 페그인터페론알파는치료기간이정해져있고, 내성발생이없으며, HBsAg의소실도기대할수있는치료제로가임기여성이나좋은치료반응을기대할수있는선택된환자에서초치료제의하나로권장되고있다. 따라서 HBeAg 양성환자에서는현행 24주에서 48주로보험인정기간을연장시켜주는것이바람직하겠다. 참고문헌 1. Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? Hepatology 2004;40:790-792. 2. KASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2012;18:109-162. 3. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. Jama 2006;295:65-73. 4. Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003;38:1419-1427. 5. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-242. 6. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-662. - 89 -