대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.87.5.636 균혈증을동반한비피막형 Haemophilus influenzae에의한요추척추염 1예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 진단검사의학과 김태은 1 홍선인 1 윤지현 1 박소영 1 우창윤 1 성흥섭 2 최상호 1 A Case of Vertebral Osteomyelitis with Bacteremia and Psoas Abscess Caused by Non-typeable Haemophilus influenzae Taeeun Kim 1, Sun In Hong 1, Ji Hyun Yun 1, So-Young Park 1, Chang Yun Woo 1, Heungsup Sung 2, and Sang-Ho Choi 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Vertebral osteomyelitis is primarily seen in middle-aged individuals, with a mean age of presentation of ~60 years. Recent trends suggest an increase in the incidence of vertebral osteomyelitis due to longer life expectancy of patients with chronic debilitating diseases. Haemophilus influenzae is a small, fastidious, gram-negative bacillus, which is known to cause infections in young children. While invasive H. influenzae infections have become increasingly common in adult populations, bone infections caused by this organism remain extremely rare. The existing medical literature includes only 11 reports of vertebral osteomyelitis caused by H. influenzae since 1978, with no reports of H. influenzae-associated vertebral osteomyelitis observed in Korea. Here, we present the case of a 72-year old patient with hematogenous vertebral osteomyelitis and psoas abscess caused by non-typeable H. influenzae. (Korean J Med 2014;87:636-641) Keywords: Haemophilus; Osteomyelitis; Bacteremia; Psoas abscess 서론척추골수염은성인골수염의흔한형태로, 대부분의환자가 50세이상이고 60대에서가장많이발생하는것으로알려져있다. 2002년부터 2003년에걸쳐프랑스에서진행된 연구에서는연간 10만명당 2.4명정도에서발병하는것으로보고하였다 [1]. 세균성척추골수염이가장흔히발생하는부위는요추이고, 감염경로로는혈행성전파, 척추수술시균의접종, 인접한연부조직감염으로부터의직접전파등이있다. 혈행성척추골수염환자들의경우당뇨, 악성종 Received: 2014. 3. 26 Revised: 2014. 4. 24 Accepted: 2014. 5. 1 Correspondence to Sang-Ho Choi, M.D., Ph.D. Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3304, Fax: +82-2-3010-6970, E-mail: sangho@amc.seoul.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 636 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Taeeun Kim, et al. H. influenzae vertebral osteomyelitis - A B C D E Figure 1. Magnetic resonance (MR) images obtained in the case patient. (A) Sagittal T1-weighted MR image shows decreased signal intensity in the subchondral bone marrow adjacent to the L2-3 intervertebral disc. (B) Sagittal T2-weighted MR image shows increased signal intensity in the L2-3 region, along with anterior epidural inflammation at the L3 vertebrae. (C) Sagittal gadolinium-enhanced fat-suppressed T1-weighted MR image shows a subtle enhancement in the L2-L3 endplate, and marginal enhancement of anterior epidural inflammation at the L3 vertebrae. (D, E) Axial contrast-enhanced MR images show paravertebral infiltrating lesion with extension to both psoas muscles and rim-enhancing abscess in the left psoas muscle. 양, 또는투석을필요로하는말기신부전등과같은기저질환이있는경우가많고, 외국의경우정맥주사마약중독자가위험인자라는보고도있다 [2]. 세균성척추골수염의가장흔한원인균은 Staphylococcus aureus이나호기성그람음성막대균, streptococci, 혐기성균, Mycobacterium tuberculosis 등에의한감염도가능하다. 그람음성막대균에의한척추골수염의경우 Escherichia coli 등장내세균에의한경우가많으며 [3], Haemophilus influenzae 에의한척추골수염은매우드물다. 외국에서의보고들이 10예정도가있으나아직까지우리나라에서는보고된적이없다. 저자들은기저질환이없었던사람에서발생한균혈증을동반한비피막형 (non-typeable) H. influenzae 에의한척추골수염을경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 증례 72세여자가 1주일전농사일을하던중갑자기발생한심한허리통증으로연고지정형외과병원에입원하였다. 전원 3일전부터 2일간 dexamethasone을하루에 16 mg씩투약하였다고하며, 1일전부터발열이있고허리통증이지속되어응급실로전원되었다. 내원당시메스꺼움과구토, 명치부위불편감을함께호소하였다. 평소건강하게지냈던자로, 특이과거력및가족력은없었다. 내원당시활력징후는혈압 122/78 mmhg, 맥박수 96회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 38.6 였다. 의식은명료하였고급성병색을보였다. 경부및액와부림프절은만져지지않았고, 호흡음과심음은정상이었다. 복부진찰상이상소견은없었으며, 멍, 혈종등의출혈소견은관찰되지않았다. 요추부위에가벼운압통이있었고, 상하지운동범위및감각은정상이었다. 말초혈액검 - 637 -
- 대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호통권제 651 호 2014 - 사에서백혈구 22,800/mm 3 ( 중성구 90.7%, 림프구 6.2%, 단핵구 2.8%) 였고, 혈색소는 12.3 g/dl, 혈소판수는 56,000/mm 3 였으며, 혈청생화학검사에서혈중요소질소 15 mg/dl, 크레아티닌 0.6 mg/dl, 아스파르테이트아미노전달효소 175 IU/L, 알라닌아미노전달효소 199 IU/L, 알칼리성인산분해효소가 280 U/L, 총빌리루빈 1.0 mg/dl, 총단백 5.1 mg/dl, 알부민 2.4 mg/dl, C-반응성단백 9.4 mg/dl이었다. 단순흉부 X-선검사에서는특이소견이없었다. 전원되기전타원에서시행한복부전산화단층촬영영상을검토하였고, 요추 3번과 4 번수준에서왼쪽요근 (psoas muscle) 에기포를동반한액체저류가관찰되어요추부위자기공명영상을촬영하였다. 자기공명영상의 T2 강조영상에서고신호강도를보이는제 2번, 3번요추및추간판의감염성척추염소견과함께 gadolinium 조영증강영상에서테두리조영증강을보이는왼쪽요근농양소견이있었다 (Fig. 1). 항균제를사용하지않고요근농양에대하여전산화단층촬영유도하흡인생검을고려하던중, 내원당시시행한혈액배양검사 3쌍중호기성 2병과내원 2일째시행한추적혈액배양검사 3쌍중호기성 3병모두에서 H. influenzae가분리동정되었다. 소변배양검사에서분리된균은없었다. H. influenzae 는 ampicillin, amoxicillin/clavulanate 및 cefuroxime에내성을, azithromycin, ceftriaxone, trimethoprim/sulfamethoxazole에감수성을보였다. 질병관리본부에분리된균의혈청형분석을의뢰하였고, 항혈청 (a-f) 을사용한응집반응법과 real time-polymerase chain reaction법에의한유전자검출법모두에서음성으로비피막형 H. influenzae 로판정되었다. 또한혈청형검사와일치율이높다고알려진 glucose-6-phosphate isomerase (pgi) 유전자를대상으로 [4] polymerase chain reaction과염기서열분석을하여 GenBank 의자료와비교한결과에서도, 균주전체의게놈염기서열이분석된비피막형 H. influenzae PittEE 균주를비롯한다른비피막형 H. influenzae 균주들의 pgi 유전자염기서열과 100% 일치하였다 (557/557). 내원 2일째 ceftriaxone 사용을시작하였고, ceftriaxone 투약 2일후시행한혈액배양검사에서는자란균이없었다. Ceftriaxone 투약 3일째부터발열이감소하여 6일째에는발열이완전히소실되었다. Ceftriaxone 투약 11일째추적혈액검사에서백혈구및혈소판, 간기능검사모두정상범위로회복되었고, C-반응성단백도 1.0 mg/dl까지감소하였다. 허리통증은남아있으나다른임상증상들은모두호전된상태로, 연고지병원에서 ceftriaxone 투약지속하기로하고투약 12일째전원하였다. 이후퇴원 40여일만에외래에서시행한혈청생화학검사에서아스파르테이트아미노전달효소 111 IU/L, 알라닌아미노전달효소 178 IU/L, 알칼리성인산분해효소 281 U/L, C-반응성단백 5.5 mg/dl로다시상승하였으나허리통증은더욱호전된상태였다. 이에 ceftriaxone에의한간수치및 C-반응성단백상승의가능성으로판단하여경구 levofloxacin 500 mg q 24 hr로변경하여유지하기로하였다. 이후항생제투약 10주째와 16주째외래에서시행한검사에서 C-반응성단백은각각 0.1 mg/dl, 0.13 mg/dl으로치료종료하였고, 외래에서추적관찰중이다. 고찰 H. influenzae 는배양조건이까다로운그람음성세균으로, 대장균길이의 1/3 정도로그크기가작고현미경상에서구간균 (coccobacilli) 에서부터길고가는실모양 (long filamentous) 에이르기까지다양하게보일수있다. 인간이유일한자연숙주로주로상부기도에서발견되지만, 드물게비뇨생식기점막에서분리되기도한다 [5]. H. influenzae 는탄수화물피막의유무에따라나눌수있으며, 피막이있는균주들은피막의종류에따라혈청형 a-f까지의 6가지로분류한다. 반면에피막이없는균주들은통칭하여비피막형균주라고하는데이들은피막이있는균주의변이가아닌유전적으로구별되는다른균주들로생각된다 [6]. 피막이있는균주들중에서특히 H. influenzae serotype b (Hib) 가소아의세균성수막염, 후두개염, 폐렴및패혈증등의침습성감염의주요원인균이고, 비피막형 H. influenzae 의경우급성중이염, 부비동염, 지역사회폐렴및만성폐쇄성폐질환환자의급성악화등을일으킨다. 1980년대후반부터 1990년대초반에걸친소아 Hib 백신의도입에따라 Hib에의한침습성감염이줄어들고, 비피막형 H. influenzae 과같은 Hib이아닌균주들에의한침습성감염이증가하고있다 [7]. H. influenzae에의한침습성감염중에서척추골수염은매우드물며, 1978년부터 2014년 1월까지전세계적으로 11 예가보고되었다 (Table 1). 이환당시연령은두경우를제외하고 50세이상이었으며, 60대가 11예중 5예를차지했다. 기저질환으로는당뇨가 3예로제일많았다. H. influenzae 에의한선행감염은 6예에서있었는데호흡기질환이 4예, 요 - 638 -
- 김태은외 6 인. 비피막형 H. influenzae 에의한요추척추염 1 예 - Table 1. Cases of vertebral osteomyelitis caused by H. influenzae Authors (yr) Age/ Sex Underlying disease or condition Antecedent infection Spine region affected Duration of back pain Serotype / specimen Antibiotic susceptibility Susceptible Resistant Oill, et al. (1978) 52/F L3 4 3 mon Type b / biopsy tissue Not stated Not stated Holzgang, et al. (1984) 72/M L3 4 9 mon Type b / biopsy tissue AMC Not stated 36/F UTI L2 3 4 mon Type c / biopsy tissue AMC Not stated Beltrani, et al. (1987) 39/M URI L3 3 mon Type b / biopsy tissue BLAC ( ) Not stated 59/F Pneumonia L3 4 mon Type b / biopsy tissue Not stated BLAC (+) Stephanian, et al. (1989) 66/M Diabetes mellitus T9 10 4 mon a Type b / biopsy tissue BLAC ( ) Not stated van Bommel, et al. (1991) 66/M URI L2 3 2 mon Not stated / biopsy tissue AMXC Not stated Personius & Camp (1997) 59/F Diabetes mellitus L4 S1 2 mon Non typeable / biopsy tissue AMC, AMXC/CL, CFTRX, CFRXM, CFX, SMX/TMP Not stated van der Ploeg, et al. (2008) 66/M Diabetes mellitus with chronic kidney disease UTI L2 3 1 wk Non typeable / blood & biopsy tissue Not stated BLNAR Boulton, et al. (2012) 67/M Long term steroid for prurigo URI L4 5 disc 2 wk Non typeable / blood CFTRX, VCM, CFX Not stated Graham, et al. (2013) 68/M Malignancy (undefined) on chemotherapy L3 4 Not stated Not stated / blood Not stated Not stated Present case (2014) 72/F L2 3 6 day Non typeable/ blood AZM, CFTRX, SMX/TMP AMC, CFRXM AMC, ampicillin; AMXC, amoxicillin; AMXC/CL, amoxicillin/clavulanic acid; BLAC, beta lactamase; BLNAR, beta lactamase negative ampicillin resistant; CFTRX, ceftriaxone; CFRXM, cefuroxime; CFX, ciprofloxacin; VCM, vancomycin; AZM, azithromycin; SMX/TMP, sulfamethoxazole/trimethoprim; UTI, urinary tract infection; URI, upper respiratory tract infection. a Thoracic pain. - 639 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 5, 2014 - 로감염이 2예였다. 또한 1예를제외하고는척추골수염은모두요추에발생하였다. 1990년대이전까지보고된 5예중 4예가 Hib에의한감염이었으며, 반면 1990년대이후로보고된 5예중 type이기술되지않은두경우를제외하고는모두비피막형 H. influenzae 에의한감염이었다. 이러한역학의변화에는앞서언급한 Hib vaccine의도입이영향을미쳤을가능성을생각할수있다. 본증례의특징으로기저질환이없었던환자에서급성경과로발현되었으며, 균혈증이동반되었다는점을들수있다. 기존보고들에서균혈증은세경우에서확인되었고, 기술되지않은한경우를제외한두경우는증상발현기간이 1-2주로짧았다. 또한세경우모두당뇨, 신부전, 장기간스테로이드사용, 악성종양등의기저질환이있었다 (Table 1). 본증례에서의균혈증발생은본원내원전 2일에걸친비교적고용량의 dexamethasone의사용과관련되었을가능성이있겠다. 척추골수염은 1) 요통, 발열, 신경학적결손등의증상, 2) 적혈구침강속도와 C-반응성단백과같은염증표지의상승, 3) X-선검사, 전산화단층촬영, 자기공명영상등의영상검사에서척추체와골단판의침범, 주위연부조직의염증, 추간판이나척추주위공간, 경막외또는요근의농양등합당한소견이있으면임상적으로의심할수있다. 통상적으로척추골수염이의심되면서혈액배양검사가양성인경우, 골조직검사등의침습적인시술없이척추골수염의원인균으로간주한다 [2]. 본증례에서는영상검사에서척추골수염및요근농양소견이확인되어조직검사시행을고려하던중혈액배양 6쌍중 5병에서 H. influenzae 가분리되어추가검사는시행하지않았다. 본증례의또한가지특징은 ampicillin, amoxicillin/clavulanate와 cefuroxime에내성을가진균주에의한감염이었다는점이다. 최근호흡기감염에서전통적인치료제로사용해오던항생제들에대한내성이증가하고있으며, 이는호흡기감염증의흔한원인균인 H. influenzae 의경우도해당된다 [8,9]. 우리나라의호흡기감염감시망 (Acute Respiratory Infections Surveillance, ARIS) 에서발표한 H. influenzae 의최근내성률에관한연구에서총 544 균주들중 ampicillin에대한내성률은 58.5% 였고, cefuroxime 23.3%, clarithromycin 18.7%, cefaclor 17.0%, amoxicillin-clavulanate 10.4% 의내성률을보였다 [9,10]. H. influenzae가 β-lactam 계열의항생제에내성을갖는기전은크게두가지로, 그중하나는 TEM-1, ROB-1과같은 β-lactamase의생성이며, 다른하나는 penicillin-binding protein (PBP) 의아미노산변이로 β-lactam 계열항생제에대한친화력이감소하는것이다. PBP 중에서특히 PBP-3의변이가내성에중요한역할을함이알려져있는데, β-lactamase negative ampicillin-resistant (BLNAR) H. influenzae 와 β-lactamase positive amoxicillin-clavulanate-resistant (BLPACR) H. influenzae 균주들의내성에 PBP 변이가중요한역할을한다 [10]. 본증례의경우별도로내성기전에관한검사를하지않았으나 amoxicillin/clavulanate에내성인점을고려할때 β-lactamase 생성과함께 PBP-3의아미노산변이가존재할가능성이높다. 본증례에서는분리된균주의항생제감수성결과에근거하여정주용 ceftriaxone을투약하면서발열, 요통등의임상증상과함께 C-반응성단백등의혈액검사수치가호전되었다. 투약 8주째간기능검사와 C-반응성단백이다시상승하여경구용 levofloxacin으로변경한후추적검사에서간기능검사와 C-반응성단백이정상범위로감소하였고, 요통은지속적으로호전되었다. 척추골수염의적정치료기간에대해서는아직대조연구가행해지지않았으나통상적으로 4 주내지 6주에서 3개월을추천하고있으며, 배액되지않은농양혹은척추내이식물이삽입되어있는경우에는더장기간항생제를유지할것을권장한다. 최근에는그람음성균에의한혈행성척추골수염에서 8주이상항생제를사용하였을때재발률을유의하게낮출수있었다는보고도있다 [3]. 요약세균성척추골수염은척추체와추간판을침범하는세균감염에의해발생하며, 50대이상의연령군에서주로발생한다. 다양한균이척추골수염을일으킬수있는데, 그중 H. influenzae 에의한감염은드물다. 본증례에서는기저질환이없었던사람에서급성요통과함께영상검사에서요추의골수염소견이확인되었고, 혈액배양검사에서비피막형 H. influenzae 가분리되어이에의한척추골수염으로진단할수있었다. 감수성있는항생제치료로호전되었으며, 비피막형 H. influenzae 에의한척추골수염에대한국내보고가없었기에본증례를통해서보고한다. 중심단어 : 헤모필루스 ; 골수염 ; 세균혈증 ; 요근농양 ; 척추염 - 640 -
- Taeeun Kim, et al. H. influenzae vertebral osteomyelitis - REFERENCES 1. Grammatico L, Baron S, Rusch E, et al. Epidemiology of vertebral osteomyelitis (VO) in France: analysis of hospital-discharge data 2002-2003. Epidemiol Infect 2008;136: 653-660. 2. Zimmerli W. Clinical practice. Vertebral osteomyelitis. N Engl J Med 2010;362:1022-1029. 3. Park KH, Cho OH, Jung MH, et al. Clinical characteristics and outcomes of hematogenous vertebral osteomyelitis caused by gram-negative bacteria. J Infect 2014;69:42-50. 4. Anyanwu JN, Rodriguez CA, Fleming KE, Adderson EE. Pgi genotyping is a surrogate for serotyping of encapsulated Haemophilus influenzae. J Clin Microbiol 2003;41:2080-2083. 5. Murphy TF. Chapter 225. Haemophilus species (Including H. influenzae and chancroid). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Elsevier Inc., 2010: 2911-2919. 6. Ulanova M, Tsang RS. Haemophilus influenzae serotype a as a cause of serious invasive infections. Lancet Infect Dis 2014;14:70-82. 7. Ulanova M, Tsang RS. Invasive Haemophilus influenzae disease: changing epidemiology and host-parasite interactions in the 21st century. Infect Genet Evol 2009;9: 594-605. 8. Alpuche C, Garau J, Lim V. Global and local variations in antimicrobial susceptibilities and resistance development in the major respiratory pathogens. Int J Antimicrob Agents 2007;30 Suppl 2:S135-138. 9. Kim SW. Antibiotic resistance and treatment update of community-acquired pneumonia. Korean J Med 2011;81:690-698. 10. Bae S, Lee J, Lee J, et al. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae respiratory tract isolates in Korea: results of a nationwide acute respiratory infections surveillance. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:65-71. - 641 -