Case report J Korean Soc Pediatr Nephrol 2012;16:121-125 DOI: http://dx.doi.org/10.3339/jkspn.2012.16.2.121 ISSN 1226-5292 (print) ISSN 2234-4209 (online) 정상마그네슘혈증의 Gitelman 증후군 1 례영남대학교의과대학소아과학교실, 서울대학교의과대학소아과학교실 * 전영희 서지혜 정해일 * 박용훈 Younghee Cheon, M.D., Ph.D., Ji Hye Seo, M.D., Hae Il Cheong, M.D., Ph.D.*, and Yong Hoon Park, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea Department of Pediatrics*, Seoul National University Children's Hospital Corresponding Author: Yong Hoon Park Department of Pediatrics, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea Tel: 053-620-3532, Fax: 053-629-2252 E-mail: yhpark@med.yu.ac.kr 본논문은보건복지부보건의료기술연구개발사업의연구비지원에의해이루어졌음 (A120099) Received: 13 September 2012 Revised: 25 September 2012 Accepted: 4 October 2012 Gitelman Syndrome with Normal Serum Magnesium Gitelman syndrome is an autosomal recessive renal tubular disorder characterized by hypokalemic metabolic alkalosis, and it is distinguished from Batter syndrome by hypomagnesemia and hypocalciuria. This disorder is caused by mutation in SLC12A3 gene which encodes thiazide-sensitive Na + -Cl - cotransporter (NCCT) which is expressed in the apical membrane of cells, lining distal convoluted tubule. A 8-year old boy who presented with Rolandic epilepsy, and horseshoe kidney accidentally showed clinical features of metabolic alkalosis, hypokalemia, hypocalciuria without hypomagnesemia. So we identified a heterozygote mutation and an abnormal splicing in the SLC12A3 gene, encoding NCCT. The mutation was detected in the exon 15 and 22 of SLC12A3 gene. Key words: Gitelman syndrome, Thiazide-sensitive Na + -Cl - cotransporter (NCCT), SLC12A3 gene, hypokalemia, normal serum magnesium 서론 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http:// creativecom mons.org/licenses/bync/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Gitelman 증후군은저칼륨혈증과대사성알칼리혈증을주증상으로하며저마그네슘혈증을동반하는열성유전성세뇨관질환이다. 발병원인은 thiazide 이뇨제가작용하는부위인원위곱슬세뇨관꼭대기쪽막 (apical membrane) 의 Na + -Cl - cotransporter (NCCT) 결함에의한것으로원위세뇨관에서나트륨재흡수가감소하면서배설이증가되어체액량이결핍되면레닌- 안지오텐신 -알도스테론체계가자극되고나트륨의재흡수가촉진되는과정에서칼륨이온및수소이온과교환되므로저칼륨혈증과대사성알칼리혈증이유발된다 [1]. Gitelman 증후군은발병연령이늦어사춘기혹은성인에서진단이되며임상양상이대개무증상혹은드물게복통, 구토, 다뇨, 성장지연과마그네슘결핍에의한쇠약감, 근육통, 근강직성경련등이있을수있다 [2]. 저칼륨성대사성알칼리혈증, 고혈압을동반하지않는혈장레닌과알도스테론의상승 Copyright 2012 The Korean Society of Pediatric Nephrology
122 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 2, 121-125, 2012 등은 Gitelman 증후군과 Batter 증후군에서공통적으로 관찰되는임상양상이지만, Batter 증후군과달리 Gitelman 증후군은혈중마그네슘이감소되고요중칼슘배설이감 소되는특징을가지고있다 [3]. 그러나저마그네슘혈증과 저칼슘뇨증은 Gitelman 증후군을진단하는절대적인기준 이아닐수있다고주장되고있으며국내에서정상마그네 슘혈증을보이는비전형적 Gitelman 증후군을성인에서보 고한예 [4] 가있으나소아에서는보고된바가아직없다. 이에저자는 Rolandic 간질및마제신을진단받고주기 적으로진료받던환아가발열및상기도감염증상이있어 시행한혈액검사에서혈중마그네슘저하없이저칼륨혈증 및대사성알칼리혈증이지속되어시행한유전자검사로 Gitelman 증후군이진단된증례를경험하였기에이를보 고하는바이다. 증례 환자 : 이, 8 세남아 주소 : 저칼륨혈증 현병력 : 병원에오기 3 일전발생한발열과상기도감염 증세로개인소아과병원에서혈액검사를시행하였으며우 연히저칼륨혈증이발견되어본원으로왔다. 과거력 : 환자는 2.8 kg, 만삭으로출생하였다. 4 세에신장 초음파에서마제신을진단받았고, 6 세에수면중전신강 직증세를보여시행한뇌파검사에서수면시중심측두부 에극파가관찰되어 Rolandic 간질로진단받고 Topiramate 를복용하면서본원외래에서추적관찰중이었으나저칼 륨혈증은관찰된바없었다. 최근이뇨제및하제등의약 물복용이나구토를한적도없었다. 가족력 : 환자는형제중첫째아이이며동생은특이병력 없이건강하고, 아빠도특이병력이없었다. 엄마는성장기 에경련증상이반복되었으나성인이된후소실되었다. 진찰결과 : 체중은 22.2 kg (10-25 백분위수 ), 신장은 121 cm (10-25 백분위수 ) 이었다. 병원에왔을때활력징후는 혈압 90/60 mmhg, 맥박수 107 회 / 분, 호흡수 24 회 / 분, 체 온은 36.4 였다. 전신적으로아파보이지않았고, 의식은 명료하였으며, 경부진찰에서경정맥의확장은보이지않았 고, 흉부진찰소견상호흡음은청명하였으며심음은규칙 적이었다. 복부와사지진찰결과이상은없었고운동검사 와감각계검사는모두정상이었다. 검사소견 : 입원할때의혈액가스분석결과 ph 7.45, PCO 2 37 mmhg, PO 2 31.2 mmhg, HCO 3-25.3 mmol/l 로경한 대사성알칼리혈증을보였다. 혈청전해질검사에서 Na + 138 meq/l, K + 2.1 meq/l, Cl - 99 meq/l, Mg 2+ 2.3 mg/dl, Ca 2+ 9.1 mg/dl, P - 3.7 mg/dl 로저칼륨혈증이관찰되었다. 혈장레닌활성도는 3.13 ng/ml/hr 이었고, 알도스테론은 36.55 pg/ml 였다. 일회뇨 (spot urine) 검사에서 Na + 65 meq/l, K + 97.7 meq/l, Cl - 109 meq/l 였고 Mg 2+ 3.6 mg/dl, Ca 2+ 1.3 mg/ dl 였으며, 마그네슘분획배설률은 4.1% 였고, 칼슘 / 크레 아티닌농도비는 0.03 mg/mg 으로저칼슘뇨증이관찰되었 으며 24 시간뇨칼슘배설은 3.3 mg/dl 이었다. 크레아틴청 소율은 128 ml/min/1.73m 2 으로정상범위였으며, transtubular potassium concentration gradient (TTKG) 가 17 로 증가되어있었다. 일반혈액검사에서백혈구는 3,630/mm 3, 혈색소 13.5 g/dl, 혈소판 294,000/mm 3 이었고 BUN 8.21 mg/dl, Cr 0.45 mg/dl 였다 (Table 1). 방사선결과 : 흉부 X 선촬영에서는특별한이상은없었 으며, 신장초음파에서마제신소견이관찰되었고신석회침 착증 (nephrocalcinosis) 과수신증 (hydronephrosis) 은없 었다. 6 세에경련진단을위해시행한뇌자기공명영상은 정상이었다. 유전자검사결과 : 말초혈액유핵세포에서 RNA 를추출 한후역전사 - 중합효소연쇄반응법을이용하여 SLC12A3 유전자 mrna 전장에대해염기서열분석을시행하였다. Table 1. Initial Laboratory Findings of the Patient Initial data Plasma electrolyte Na + (meq/l) 138 K + (meq/l) 2.1 Cl - (meq/l) 99 Mg 2+ (mg/dl) 2.3 Ca 2+ (mg/dl) 9.1 P - (mg/dl) 3.7 Plasma ph 7.45 PCO 2 (mmhg) 37 PO 2 (mmhg) 31.2 - HCO 3 (mmol/l) 25.3 Plasma renin (ng/ml/hr) 3.13 Plasma aldosterone (pg/ml) 36.55 Serum Osmol (mosm/kg) 269 Urine Osmol (mosm/kg) 698 CCr (ml/min/1.73m 2 ) 128 Urine electrolyte Na + (meq/l) 65 K + (meq/l) 97.7 Cl - (meq/l) 109 Mg 2+ (mg/dl) 3.6 Ca 2+ (mg/dl) 1.3
Cheon YH, et al.: Gitelman Syndrome with Normal Serum Magnesium 123 그결과 15 번 Exon 의 133 번째 CGC 코돈이 TGC 코돈으로바뀌어 Arginin 이 Cystine 으로치환되는이종접합체성 (heterozygous) 돌연변이가발견되었고, 또한 22번 Exon 의 158 번째 CTC 코돈이 CAC 코돈으로바뀌어 Leucine 이 Histamine 으로치환되는이종접합체성돌연변이가관찰되었다. 치료와경과 : 환자는정상마그네슘혈증을유지하면서저칼륨혈증, 대사성알칼리혈증, 저칼슘뇨증이지속되어입원직후부터염화칼륨을 7 meq/kg 로보충하여혈청칼륨이 3.3 meq/l 까지교정되었다. 이후환아는유전자검사를통해 Gitelman 증후군으로진단하였으며 2 meq/kg 에해당되는칼륨제제를매일복용하여혈청칼륨은 3.5-3.7 meq/l, 혈청마그네슘은 2.1-2.4 mg/dl 를유지하면서외래에서추적관찰하고있으며현재까지 Gitelman 증후군에동반된증상은관찰되고있지않다. 고찰 1962 년 Batter 등 [5] 은성장지연, 다음, 다뇨와야뇨증을나타내는 2명의환자에서저칼륨혈증, 대사성알칼리혈증및사구체곁장치 (juxtaglomerular apparatus) 의과증식증을관찰한후 Batter 증후군으로처음보고하였고, 1966 년 Gitelman [6] 은저마그네슘혈증, 저칼슘뇨증을동반한저칼륨혈증과대사성알칼리혈증을나타내는 3명의여성환자를 Batter 증후군과구분하여 Gitelman 증후군이라명명하였다. Gitelman 증후군은처음보고된이후로 30여년간 Batter 증후군의아형으로간주되었으나, 1996 년에특정원인운반체단백의변이가밝혀지면서 Batter 증후군과는다른질환으로구분이되었다. Batter 증후군은헨리씨고리굵은상행각에서나트륨재흡수의장애에의한것으로꼭대기쪽막의 Na + -K + -2Cl - cotransporter (NKCC2) 나 K + channel (ROMK) 혹은기저외측막의 Cl-channel (ClC-Kb) 등을발현하는유전자의변형에기인하는것으로알려져있다 [7, 8]. 반면 Gitelman 증후군은원위곱슬세뇨관의 NCCT 결함에의한것으로, 16 번상염색체장완에위치한 SCL12A3 유전자의변형에의해발병한다고보고되었고 [9] 현재까지백가지이상의돌연변이가발견되었다. 이중 missense 돌연변이가가장흔하며돌연변이에따라서발병기전및증상이다를것으로생각하였으나, Eva 등 [10] 은동일한돌연변이를가지는환자에서동일한증상이나타나지않는다고보고하면서환자마다다양하게나타나는임상양상은유전자형에의해서결정되기보 다는성별, 조절유전자 (regulatory genes) 및환경등에따라다를수있다고주장하였다. Gitelman 증후군은무증상혹은비특이적인다양한증상으로나타날수있으며임상양상, 혈액및뇨검사를통해진단하기도하지만최근에서 SLC12A3 유전자분석을통해확진하고있다. 증례에서보고한환아도 Gitelman 증후군으로진단받기이전에경련증세가있었으나전해질이상이없는 Rolandic 간질로진단받았으며, 이후 Gitelman 증후군을시사할만한증상없이지내다가혈중마그네슘저하없이저칼륨혈증을관찰하고유전자검사를통해우연히진단된경우였다. Kurtz 등 [11] 은 Gitelman 증후군진단기준으로만성신성저칼륨혈증, 만성신성저마그네슘혈증, 정상혹은정상범위하한선의혈압, 2.5 mmol/l 이하의저칼슘뇨증및이뇨제의사용병력이없어야한다고보고하였고, 추가로소변의 Cl - 농도가 100 mmol/l 이상일때 Gitelman 증후군으로진단하는것에도움이될수있다고보고하였다. 저마그네슘혈증환자에서는마그네슘분획배설률이평균 15% (4-48%) 로증가되고 4% 이상이면신장을통한마그네슘배설이비정상적으로증가된것으로간주할수있으며 [12], 저칼슘뇨증의기준은 Bianchetti 등 [13] 에의하면청소년에서는칼슘 / 크레아티닌의비율이 0.1 mol/mol 이하혹은 0.04 mg/mg 이하일때 Gitelman 증후군에합당하다고정의하였다. 증례에서소개한환아는저칼륨혈증, 대사성알칼리증과저칼슘뇨증이있고혈압은정상이었으며이뇨제사용병력이없는것이 Gitelman 증후군에합당하였으나정상마그네슘혈증을나타내어전형적인 Gitelman 증후군의기준에는부합되지않는결과였다. Batter 증후군과달리 Gitelman 증후군에서저마그네슘혈증이유발되는원인은확실히밝혀져있지않으나, Gitelman 증후군에서마그네슘배설이증가되는원인으로저칼륨혈증이원위세뇨관세포에서마그네슘흡수를감소시킬수있고, NCCT 가차단되거나기능을못하는경우에알도스테론에의하여활성화되는상피나트륨 channel (epithelial Na+channel) 에의해나트륨재흡수가일어나면서세뇨관내강의음전하가유발되어마그네슘운반단백질인 paracellin- 1 에의한마그네슘배설이증가되기때문이며, 원위세뇨관세포들의자연사 (apoptosis) 에의해세포표면이감소되어마그네슘재흡수를차단하기때문이라고보고된바있다 [14, 15]. Gitelman 증후군의진단에있어서저마그네슘혈증과저칼슘뇨증은 Batter 증후군과감별하는중요한요소이지만 Yoo 등 [16] 은정상마그네슘혈증을보이면서원위세뇨관의 NCCT 유전자변이를가진비전형적 Gitelman 증후군환자
124 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 2, 121-125, 2012 를보고한바있고, Bettinelli 등 [17] 은 30명의 Gitelman 증후군환자를분석한결과 10% 에서정상마그네슘혈증이있음을보고하였다. 이는 Gitelman 증후군이진단초기에는혈중마그네슘이정상범위를유지할수있기때문이며 [18], Ring 등 [19] 은 16 세여자환자에서혈청마그네슘이초기에는정상이었다가병의진행과정에서점차저마그네슘혈증으로진행되는것을보고한바있다. 이와같이소아에서 Gitelman 증후군이발병하는경우에저칼륨혈증에정상마그네슘혈증이동반될수있으나이전에는 Batter 증후군으로오인되는경우가다수있었다. Gitelman 증후군에서는고레닌혈증과고알도스테론혈증을특징으로하지만드물게혈장알도스테론농도가정상을유지하기도한다. 이는 Gitelman 증후군에서저칼륨혈증이부신의알도스테론생산을직접적으로억제하는효과때문이라고보고되고있으며 [11] 본증례에서환아의경우에도정상마그네슘혈증을보이면서혈중알도스테론및레닌이정상소견을보이고있어위의주장에부합되는결과를관찰할수있었다. 환아의경우 Rolandic 간질및마제신으로진단후본원외래에서주기적으로추적관찰하고있었으나이전에저칼륨혈증이관찰된바없었고, 상기도감염으로인한발열이동반되어시행한혈액검사에서저칼륨혈증및대사성알칼리증이지속되었으나정상마그네슘혈증이관찰되어 SLC12A3 유전자검사를시행하였으며 Gitelman 증후군으로확진한후지속적으로칼륨보충을시행하면서혈중칼륨및마그네슘의균형을유지하고있으므로이에증례를소개하는바이다. 요약 Gitelman 증후군은저칼륨혈증, 대사성알칼리혈증, 고레닌혈증, 고알도스테론혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘뇨증, 고마그네슘뇨증과정상혈압을특징으로하는상염색체열성유전성세뇨관질환이며 SLC12A3 유전자돌연변이로인해원위곱슬세뇨관의 NCCT 의결함을유발하여초래된다. 환아는 Rolandic 간질및마제신으로진단받고본원외래에서주기적으로진료받던환아로혈액검사에서저칼륨혈증및대사성알칼리혈증이지속되었지만정상마그네슘혈증이관찰되어유전자검사를통해 SLC12A3 유전자돌연변이를확인하였고 Gitelman 증후군으로진단한증례를경험하였기에보고하는바이다. References 1) Yong KK, Ho SC, Yong-Soo K, Euy JC. Acquired Gitelman syndrome. Electrolytes and blood pressure 2009;7:5-8. 2) Lee YT, Wang IF, Lin TH, Huang CT. Gitelman syndrome: report of three cases and literature review. J Med Sci 2006;22:357-62. 3) Barakat AJ, Rennert OM. Gitelman syndrome. J Nephrol 2001; 14:43-7. 4) Jeon JS, Kim YM, Noh H, Han DC. A case of atypical Gitelman's syndrome with normomagnesemia and normal magnesium excretion. Korean J Nephrol 2004;23:626-9. 5) Batter FC, Pronove P, Gill JR, Maccardle RC. Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. A new syndrome. Am J Med 1962;33: 811-28. 6) Gitelman HJ, Hraham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Physicians 1966;78:221-35. 7) Koonrad M, Vollmer M, Lemmink HH, Van Den Hauvel LP, Jeck N, Vargas-Poussou R, et al. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB as a cause of classic Batter's syndrome. J Am Soc Nephrol 2000;11:1449-59. 8) Zilikovic I, Szargel R, Hawash A, Labay V, Hatib I, Bohen N, et al. A novel mutation in the chloride channel gene, CLCNKB, cause of Gitelman and Bartter syndrome, Kidney Int 2003;63: 24-32. 9) Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM, et al. Gitelman s variant of Batter s syndrome; inherited hypokalaemia is caused by mutations in the thiazide -sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet 1996;12:24-30. 10) Eva RM, Qing C, Rene JB, OD. Gitelman s syndrome: towards genotype-phenotype correlations? Pediatr Nephrol 2007;22: 326-32. 11) Kurtz I. Molecular pathogenesis of Batter s and Gitelman s syndromes. Kidney Int 1998;54:1396-410. 12) Farahnak A. Hypomagnesemia. Iranian J Kidney Disease 2010;4(1):13-9. 13) Binchetti MG, Edefonti A, Bettinelli A. The biochemical diag nosis of Gitelman disease and the definition of hypocalciuria. Pediatr Nephrol 2003;18:409-11. 14) Ellison DH. Divalent cation transport by the distal nephron: Insights from Batter s and Gitelman s syndromes. Am J Physiol 2000;279:F616-F625. 15) Dai LJ, Ritchie G, Kerstan D, Kang HS, Cole DE, Quamme GA. Magnesium transport in the renal distal convoluted tubule. Physio Rev 2001;81:51-84. 16) Yoo TH, Lee SH, Yoon KS, Baek HW, Chung JH, Lee TW, et al. Identification of novel mutations in Na-Cl cotransporter gene in a Korean patient with atypical Gitelman s syndrome. Am J Kidney Dis 2003;42:11-6.
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