제 19 장. Antifungal Agents 553/665 제 19 장. 항진균제 진균류는일반세균과같이피부표면과모낭상부및생활주변에산재해있다. 지구상에는약 50,000 종의진균 ( 곰팡이 ) 이있으며, 그중병원성이있는진균의종류는약 300 여종이며, 이중에서 20 여종은전신성감염증을, 또한 20 여종은피부감염을일으키는것으로알려지고있다. 진균성질환은편의상표재성피부진균증, 심재성피부진균증, 전신성진균증으로대별할수있다. 또한생활수준의향상과더불어애완동물의사육이보편화되고, 이것에의한진균감염증도증가하고있다. 최근 20 년간두부백선 ( 기계충 ) 의감염원인으로 Trichophyton ferrugineum 에의한감염보다는대부분고양이와개로부터전염되는 Microsporum canis 가두부백선은물론체부백선 ( 버짐 ) 을유발시키는빈도가증가하고있다. 554/665
또한최근암치료의발전과더불어항암제의사용이증가되고, 장기이식후사용되는면역제제의사용이날로증가함에따라, 기회감염증 (Opportunistic infection) 으로인한진균감염은새로운문제점으로대두되고있다. 특히면역제제의사용이증가함에따라, Candida sp. 와 Mold에의한피하조직또는전신적인기회감염진균증의발생빈도도증가하고있는현실이다. 555/665 두부백선 [ 頭部白癬, trichophytia superficialis capillitii] - 기계충수부백선 - 손무좀체부백선 소버짐, 가슴무좀고부백선 [ 股部白癬, tinea cruris] 완선전풍 - 어우러기족부백선 - 발무좀조갑진균증 - 손발톱무좀 556/665
감염부위에따른진균증의종류 피하조직진균증피부를투과하여피하조직에감염증을일으킨다. 전신성진균증치료가가장어렵고, 치명적일수있다. 표재성진균증피부만감염된다. 557/665 항진균제 피하조직및전신진균증치료제 Amphotericin B, flucytosine Azole group (Amphotericin B보다독성이적다 ) Ketoconazole, fluconazole, itraconazole 표재성진균증치료제표재성피부감염을일으키는진균류를피부사상균 (dermatophytes) 이라고부른다. Griseofulvin, nystatin Azole group Clotrimazole, econazole, miconazole 558/665
[1] Amphotericin B Amphotericin B 는 1956 년에개발된 polyene 계열의항생제로 Streptomyces nodosus 등여러방선균에의해생성된다. 처음에는경구용약제로개발되었으나, 임상적효과가좋지않아서정주용약제를개발하게되었다. Amphotericin B deoxycholate 가대부분의진균감염증의치료에선택적으로사용되고있으나, 신 ( 腎 ) 독성, 전신독성등부작용이흔하다. 이러한부작용을줄이고, 중추신경계, 비강, 복막등치료부위에투과력이좋은새로운약제를개발하려는노력이계속되어왔는데, 최근 amphotericin B 지질복합체가개발되어 amphotericin B 의부작용을극복할수있게됨 559/665 Amphotericin B 지금까지개발된지질복합체의제형 3 가지 - Liposomal amphotericin B, Amphotericin B lipid complex, Amphotericin B colloidal dispersion. 1990 년대부터독성이적은 azole 계항진균제가많이개발되었지만, 아직까지전신성진균감염증치료의선택약제로는 amphotericin B deoxycholate 가사용된다. 환자의상태에따라서용량과치료기간을정하고, 치료중에신기능검사등을시행하여서신독성의발생여부를관찰한다. 신독성으로인하여 amphotericin B deoxycholate 를지속적으로투약하지못하거나, 실패했을때 amphotericin B 지질복합체를사용하는것이권장. 560/665
항생제명 Amphotericin B deoxycholate Liposomal amphotericin B (AmBisome ) Amphotericin B lipid complex (Abelcet ) Amphotericin B colloidal dispersion (Amphocil ) 561/665 구조및성상 Amphotericin B는막대모양으로생긴지용성물질이며, 25-37개의탄소로연결된큰락톤환과 3-7개의공액 2중결합및여러개의 -OH기를가진것이구조상의특징이다. 항진균활성은공액 2중결합의수가증가함에따라커진다. 이계열항생물질은비교적독성이강하기때문에, 전신투여하는경우는적고, 대부분피부, 점막등의감염증에외용제로사용한다. 독성이있지만, 전신진균증의치료에일차선택약이다. 수용성용매에잘녹지않고, 강산성또는강염기성상태에서는불안정. 562/665
구조및성상 따라서 amphotericin B deoxycholate는분산물질로 deoxycholate를첨가하고, 완충제로는 sodium phosphate를첨가한것이다. Amphotericin B 500 mg과 deoxycholate 41 mg, sodium phosphate 25.2 mg이혼합된백색분말의형태로제조, 공급되는데, 포도당용액에용해시켜야한다. 용해된용액은밝은노란색을띤다. 전해질의의해서콜로이드가응집되어혼탁해지므로전해질용액에녹여서는안된다. 563/665 564/665 Amphotericin B 의종류 Amphotericin B 지질복합체중, amphotericin B lipid complex (Abelcet ) 은 Amphotericin B 와 phospholipid 가같은분자비율로리본모양의구조를형성한다. Amphotericin B colloidal dispersion (Amphocil, Amphotec ) 은 amphotericin B 를같은분자비율의 cholesterol 이디스크모양으로싸고있는콜로이드형태이다. Liposomal amphotericin B (AmBisome ) 는 liposome 내에 amphotericin B 를삽입시킨제형으로, liposome 은 lecithin, cholesterol, distearoyl-phosphatidylglycerol 의성분으로구성되어있다.
Amphotericin B 의종류 Amphotericin B deoxycholate Candida, Cryptococcus ( 효모균증 ), Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Sporothrix에대한우수한항진균작용이있다. Aspergillus, Mucor( 모균증 ), Malassezia, Fusarium, Trichosporon에대한항진균작용은균주에따라다양하다. Actinomyces와 Candida lusitaniae의일부균주는내성을갖는경우도있다. Amphotericin B lipid complex (ABLC; Abelcet) Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Mucomycosis ( 모균증 ) 등에대한항진균작용이 Amphotericin B deoxycholate 와유사할것으로생각된다. 565/665 Amphotericin B 의종류 Amphotericin B colloidal dispersion (ABCD; Amphocil, Amphotec) Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, Blastomyces, Histoplasma 등에대한항진균작용을 Amphotericin B deoxycholate 와비교하였을때, 시험관내효과가감소한경우와증가한경우등다양한결과를보인다. Liposomal amphotericin B (AmBisome) Candida 에대한시험관내항진균작용이 Amphotericin B deoxycholate 와동량으로비교하였을때, 4~8 배약하다는연구가있다. 다른보고에의하면, Candida 에대한최소억제농도와최저살균농도는유사하나, time-kill study 에서살균작용이감소되어있었다. Amphotericin B deoxycholate 보다혈중농도가높고, 간과비장의농도가특히높다. 566/665
작용기전 Amphotericin B는진균세포막의 ergosterol에결합하여 pore나 channel을형성한다. 이 pore로전해질 (K + ) 과작은분자들이세포밖으로빠져나가서세포가사멸된다. 낮은농도에서는칼륨채널의활성도를증가시켜서, 가역적인정균작용을나타낸다. 높은농도에서는세포막에 pore를형성하여진균의세포막을파괴하여, 세포내물질들이밖으로새어나가게함으로써살균작용을나타낸다. 또한고농도에서는세포막에결합, 반응성산소 radical을생성하여세포에손상을주기도한다. 인체의세포막 cholesterol에결합하여부작용및독성을나타내지만, cholesterol에비하여 ergosterol에친화도가더높다. Amphotericin B 지질복합체는인체의세포막보다진균의세포막에좀더선택적으로작용하는것으로여겨진다. Flucytosine과병용하면투여량을감소시켜독성을줄일수있다. 567/665 내성기전 568/665 획득내성은중증의혈액종양환자의칸디다감염증 (Candida tropicalis, Candida glabrata) 에서보고된바있고, 후천성면역결핍환자의재발성 Cryptococcus ( 효모균증 ) 감염증에서 amphotericin B 에내성인 Cryptococcus neoformans 가보고됨 내성획득이과거에생각하던것처럼매우드물지는않은것으로보고되고있다. 따라서진균감염증이 amphotericin B 의치료에기대했던반응을보이지않으면감수성검사를시행하는것이좋다. Candida spp. 의 amphotericin B 에대한시험관내감수성결과는임상효과와비교적잘일치한다. Aspergillus 와같은사상형진균에서는감수성검사방법이아직표준화되어있지않다. 내성기전은진균세포막의 ergosterol 성분에양적또는질적인변화가생김으로써 amphotericin B 와의결합력이변하거나, 살균작용을나타내는기전에변화가생겨내성을나타낸다. Candida parapsilosis 는정균농도보다살균농도가 32 배이상높은관용 (tolerance) 을나타낸다.
Amphotericin B 의부작용 치료지수 (Therapeutic Index) 가좁다. 하루에 1.5mg/kg 를초과하면안된다. 소량을시험삼아투여하여 anaphylaxis, 발작등의부작용이없는지먼저조사해본다. 주사 - 관련부작용 증상 발열, 오한, 근육경련, 구토, 혈압강하 정맥내주사로발생하며, 반복투여로감소된다. 예방 치료 천천히주사하거나, 항히스타민제, steroid 나해열제를투여한다. Meperidine 을투여한다. 569/665 570/665 Amphotericin B 의부작용 신장손상 (nephrotoxicity) 가장흔하고심각하다. 투여량에관련된주요부작용이다. 사구체여과감소및세뇨관분비의감소 ( 급성세뇨관괴사 ) 로인한 creatinine 청소율감소, Mg ++, K + 의손실 악화인자 치료 Na + 의결핍되면더악화된다. 다른신독성약물 ( 예, aminoglycosides, cyclosporine, pentamidine) 과함께투여하면단백뇨가악화된다. 약물투여를중지하면정상으로신기능이회복될수있다. Flucytosine 과함께투여하면투여량을줄일수있다. Liposome 형태로투약하면신장세포에적게결합하여신장독성을감소시킬수있다. 적절한수분공급이증상을완화시킨다.
Amphotericin B 의임상적사용 전신진균증치료에가장중요한약물이다. 보통전신감염증치료시 amphotericin B를처음에주사하고, 나중에 azole계항진균제를투여한다. 항균범위항균범위가가장넓다. Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Crytococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Aspergillus 571/665 [2] Azoles 계항진균제 항생제명 Ketonazole, itraconazole, fluconazole, miconazole, econazole, clotrimazole 등 구조및성상 Azole 의화학구조는 5 각형 azole 환의기본적구조에, 2 개또는 3 개의 nitrogen 원자의존재여부에따라각각 imidazole (miconazole, ketonazole) 과 trizole (itraconazole, fluconazole) 로대별된다. 572/665
작용기전 Azole의작용기전은진균의 C-14 a-demethylase (cytochrome P-450) 효소와상호작용하여, lanosterol의 14- a-demethylation을억제하여, 14-a-methylsterols의축적과진균세포막의구성에필수적인 ergosterol의생합성을방해한다. 결과적으로진균세포막의합성을억제하여, 세포막투과성을변화시켜진균을죽이게된다. 또한 azole은 lanosterol로부터세포막과호르몬전구물질의중요한구성분인 cholesterol로전환시키는인체효소도약하게억제하므로, 인체에여러가지부작용을나타내게된다. Candida감염증에서 flucytosine과병용하면부가효과 (additive) 를보이고, amphotericin B의항진균효과는길항한다. 573/665 작용기전 574/665
내성기전 Ketoconazole에대한획득내성은매우드물다. HIV 감염자에서구인두칸디다증에서 C. albicans의 1차내성은드물며, 5~10% 에서시험관내, 그리고임상적으로 2차내성이발생된다. AIDS 환자에서수막염시 Cryptococcus neoformans에서 fluconazole 내성출현이보고되었다. Fluconazole과 itraconazole 사이에교차내성이있는데, fluconazole 내성진균중 C. albicans 와 C. tropicalis의 55~61% 가 itraconazole에교차내성을나타내었다. Azole에대한진균의내성기전으로는진균세포막 sterol 성분의변화로인한 azole 약제에대한투과성의저하, 14-a-demethylase 효소의돌연변이에의한 azole 약제에대한결합력저하및진균세포막 14-a-demethylase의과다생산등이제시되고있다. 575/665 576/665 Ketoconazole 작용범위시험관내에서광범위한항진균효과를나타내며, 대부분의진균에대하여일반적으로정균효과를나타낸다. Cryptococcus neoformans, C. albicans, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatun, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidiodes brasilieensis, Sporothrix schenckii 등에는효과적이며, 단 C. krusei, Torulopsis, C. glabrata 등 non-albicans Candida spp. 에는효과가약하다. 임상적용증 Ketoconazole 은구강, 질및식도칸디다증, 만성점막 - 피부칸디다증, 비듬, 어우러기, 지루성피부염, 면역능이정상인사람에서의일부 histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, para coccidioidomycosis 등에서 1 차치료제로서유효한임상효과를나타낸다. 용법및용량성인투여용량은대부분의적응증에서 1 일 1 회 400mg 을투여한다. 만성점막 - 피부칸디다증에는 1 일 200mg, 질칸디다증은 1 일 400mg 씩 5 일간투여한다. 칸디다식도염은 1 일 400 mg 씩 2 주간투여한다. Nizoral (Janssen) 비듬치료용샴푸
577/665 작용범위 Fluconazole 은시험관내에서광범위한항진균효과를나타내며, 대부분의진균에대하여정균효과를나타낸다. Fluconazole 은대부분의 Cryptococoous neoformans, Candida albicans 에대하여효과가우수하다. Fluconazole 은 C. krusei, C. glabrata 등 non-albicans Candida spp. 와 Aspergillus spp. 에효과가약하거나없다. 임상적응증 Fluconazole (Diflucan, Pfizer) Fluconazole 은동물실험에서칸디다증, 효모균증, coccidioidomycosis, histoplasmosis, blastomycosis, paracoccidioidomycosis, Fusarium 감염증등에광범위항진균효과를나타낸다. 그러나 fluconazole 의임상효과는 Cryptococcus 수막염, 구강 - 인두, 식도, 질및요로칸디다증, 만성피부점막칸디다증, 표재성피부진균감염증 ( 피부어루러기등 ), 면역저하환자에서의항진균예방요법등에서만확립되어있을뿐이다. Fluconazole 은 Coccidioides 수막염의치료에도효과가있다는보고가있으나좀더많은환자를대상으로한임상연구결과가필요하며, 아스페르길루스증에효과가있다는보고는없다. Itraconazole (Sporanox, Janssen) 작용범위 Itraconazole 은대부분의진균에대하여일반적으로정균효과를나타낸다. Cryptococcus neoformans, C. albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum 등에효과적이다. 특히 Aspergillus 증에대하여다른 azole 보다항진균효과가높다. 임상적응증 Itraconazole 은구강, 질및식도칸디다증, Tinea pedis, Tinea manum, Tinea versicolor, blastomycosis, coccidioidomycosis 등에대하여광범위한임상효과를나타낸다. Itraconazole 은시험관내에서대부분의 Candidia spp. 에대하여효과적이나, 칸디다혈증과심부칸디다증에대한임상효과에대하여는아직충분한연구결과가나와있지않은실정이다. Itraconazole 이 Coccidioides 수막염의치료에도효과가있는것으로보고되고있으나좀더많은환자를대상으로한연구결과가필요하다. 578/665
Azole 계항진균제의특성비교 Ketoconazole 은사람의성선과부신의스테로이드 (testosterone, cortisol) 합성을억제한다. 579/665 [3] Allylamines 및 Thiocarbamates Squalene epoxidase 를선택적으로억제하여항진균력을나타내는약제들이다. Naftifine 은 allylamine 제제의원조격약제이며, terbinafine 은 naftifine 의합성물이다. Thicarbamates 유도체로는 tolnaftate 가있다. Terbinafine 이가장약효가강해 naftifine 에비해 10~100 배의효과가있다. 가. 항생제명 Naftifine, Terbinafine (Allylamines), Tolnaftate (Thiocarbamate) 나. 구조및성상 Naftifine 의화학명은 (E)-N-Cinnamyl-N-methyl (1- naphthylmethyl) amine hydrochloride 이다. Terbinafine 의화학명은 (E)-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine hydrochloride 이며, naftifine 의 phyenyl ring 을 tert-butyl acetylene 으로바꾼구조이다. 580/665
Allylamine 및 thiocarbamate 의작용기전 다. 작용기전 Squalene epoxidase 를가역적으로억제한다 이효소가억제되면세포내에 squalene 이축적되고, 진균세포막의주성분인 ergosterol 이감소한다. Acetyl-CoA Squalene Squalene 2,3-oxide Lanosterol Ergosterol (Cholesterol) Squalene epoxidase Oxidosqualene cyclase Naftifine Terbinafine Tolnaftate 581/665 Naftifine ( 엑소데릴, 일동제약 ) 피부사상균 ( 무좀, Dermatoohytes) 에대해효과적이어서, Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum 등을 1.0μg /ml 이하의농도에서 99% 살균한다. Aspergillus spp에대해서도최소억제농도는비교적낮다. Candida spp. 에대한최소억제농도는 1.56 μg /ml에서 100 μg /ml까지다양한데, 임상적으로흔히대부분의 Candida에는효력이없다. 582/665
Terbinafine ( 라미실, 한국노바티스 ) Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton 등피부사상균에아주낮은최소억제농도를나타내며동물실험상생체내효과도좋다. Aspergillus, Cladiosporium bantianum, 등기타사상균에대한시험관내효과는좋으나, 동물실험상생체내효과는좋지않다. Cryptococcus neoformans는감수성을보이나, Candida는대부분내성을보인다. 기타 Pneumocystis carinii, 원충 (Leishmanis mexicana, Trypanosoma cruzi), 박테리아 (Staphylococcus aureus, Entercoccus faecalis, Propionibacterium acnes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) 등에도약효가있다. 손발톱무좀 ( 조갑진균증 ), 족부백선 ( 무좀 ), 체부백선 ( 버짐 ) 등가장강력한무좀약 583/665 작용범위 피부사상균을낮은최소억제농도에서억제시키며, 동물실험상에서도그효과가증명되었다. Aspergillus spp. 에대해선다양한효과를나타내며, Candida spp. 에는효과가없다. 약물동력학 경구약제등전신투여용약제가없고피부도포용약제만있다. 임상적용중 Tolnaftate (Sporin 액, 연고 ) T. rubrum, T. mentagrophytes, E. floccosum에의한족부백선, 체부백선, 완선등에효과적이다. 93% 의세균학적효과와 53~70% 의임상적효과를얻을수있다. 584/665
4. Flucytosine 항생제명 Ancobam, 5-FC 구조및성상 Fluorinated pyrimidine 이다. 작용기전 5-FC 는감수성이있는진균세포내에서 5-fluorouracil(5-FU) 과 5-fluororidylic acid 로변환되어, 각각 RNA 와 DNA 의기능을억제하여항진균효과를나타낸다. 작용범위 5-FC 는 Cryptococcus neoformans, Candida spp., 특히 Candida glabrata 에대해항진균효과가있는약제이다. 그러나치료도중에내성이잘생기기때문에단독으로는거의투여하지않는다. 예전에는 Candida 요로감염에도사용하였으나새로운 azole 이나온후로사용이극히제한되었다. 국내사용안됨. 585/665 5. Nystatin 구조및성상 Nystatin은 amphotericin B나 natamycin처럼 polyene 계열의항진균제이다. 1950년에 Stereptomyces noursei로부터분리되어처음에는 fungicidin이라고명명되었던제제이다. Nystatin은불용성독성물질로단지 methanol과 ethanol에만녹는노란색가루이며, 비경구로는투여될수없고주로점막감염의치료에국소적으로사용된다. 경구투여로약간흡수되며대부분배설된다. 따라서곰팡이의장관감염증에사용할수있다 ( 소화관캔디다증 ) 경구투여때약간의위장장애가있다. 곰팡이중특히 Candida albicans 감염으로인한구강, 장관, 피부및질감염증에사용한다 586/665
Nystatin 의구조 587/665 Nystatin 작용기전 Nystatin은 amphotericinb처럼감수성진균의세포막에있는특이 sterol에결합하여혈장막의투과성을증가시킴으로써, K + 을포함한필수전해질의소실을유발하여항진균효과를나타낸다. 작용범위 Nystatin은많은진균에대하여항진균작용을가지고있다. Candida spp. 와 Cryptococcus neoformans같은효모, Aspergillus, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum과같은사상균, 및이형상진균 (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis 등 ) 에도감수성을보인다. 588/665
6. 기타항진균제 - Amorolfine : (Nail lacqer) Amorolfine 은 ergosterol 의생합성을억제하는합성 morpholine 이다. 작용기전 Amorlofine 은 ergosterol 의생성과정중 sterol- 14 -reductase 와 sterol 7-8 - isomerase 를억제한다. 그리하여진균세포막의 ergosterol 성분을결핍시키고, 생체막의 24- methylene ignosterol 을축적시키며, 항진균작용은 14 -reductase 의억제에의해생긴다. Amorolfine 은 Trichophylton 세포내에 squalene 을축적시키지만, C. albicans 에서는그런작용이없는데, 이것은 squalene epoxidase 에다른억제효과를나타내기때문이다. 작용범위이물질은실험적으로피부사상균과몇종의사상진균, 효모균에작용하여살균작용과정균작용을나타낸다. 병원성효모균인 Cryptococus neoformans, C. albicans, C. tropicalis 에대하여항균력을나타낸다. 또한이형상진균인 Histoplasma capsulatumr 과 Blastomyces dermatitidis 에항균력이있으며피부사상균에대하여강력한살균력을발휘한다. 조갑진균 ( 손발톱무좀 ) 589/665 Amorolfine : (Nail lacqer) 임상적응증표재성피부진균증 0.25% amorolfine 크림은족부백선, 완선, 체부백선의치료에효과적이다. 조갑진균증조갑진균증 ( 손발톱무좀 ) 은일주일에한번씩 6 개월간 2% 나 5% 의 amorolfine 손톱락카를발라치료한다. 질 - 외음부칸디다증용법및용량표재성피부진균증의경우는 0.25% 크림으로 1 일 2 회, 2~6 주간도포하며, 조갑진균증은 5% 손톱락카를 1 주 1 회바르는데손톱이재생될때까지도포함을원칙으로한다. 보통손톱은 6 개월, 보통발톱은 12 개월정도의시간이소요된다. 부작용및약물상호작용국소 amorolfine 크림투여시에 5~7% 에서국소부작용이발생할수있는데작열감, 소양증, 홍반, 동통, 각질화등이며드물게는부종, 수포, 습진양반응과피부염도관찰된다. 590/665
Griseofulvin 은 P. griseofulvum 으로부터분리된것으로 dermatophytes 에만작용을나타낸다. 그작용기전은진균의방추사에작용하여세포분열을방해하는것으로알려져있다. 경구투여로흡수되고손톱, 발톱의진균증 (Tinea unguim) 을치료하기위해내복한다. 1 일 250~500 mg ( 수회분복 ) 치료는감염된조직이정상조직으로치환될때까지계속되어야한다. 보통수주에서수개월걸린다. Griseofulvin 591/665 Ciclopirox olamine ( 로푸록스, Nail lacqer, 한독약품 ) 곰팡이에의한손발톱무좀에 nail lacqer 로사용한다. 592/665
제 20 장. 항바이러스물질 (Antiviral agents) 바이러스감염에대한화학요법제 (Chemotherapeutics) 일반적인항생제사용은바이러스에대해서는아무런영향을나타내지못한다. 또한시험관내에서도항균제를처리한배양세포에서바이러스는잘증식하며, 다만 actinomycin D, rifampin 등몇가지특수한항생제들이몇몇특정바이러스의세포내증식과정을억제한다는것이알려져있다. 소독제로통상적으로사용되는크레졸 (cresol), 리졸 (lysol) 등은몇종류의바이러스에대해서만효과를나타내지만, 포르말린 (formalin) 이나묽은염산용액은훨씬효과적으로바이러스를비활성화시킨다. 특히포르말린은바이러스감염능의비활성화에많이사용되고있으며, 포르말린처리로비활성화시킨바이러스 (formalininactivated virus) 는바이러스가보유했던면역원성 (immunogenicity) 을유지하기때문에비활성화백신 (inactivated vaccine) 제조에활용됨. 593/665 바이러스에대한화학요법제 (Antiviral drugs) 현재항바이러스약제의개발에있어서가장큰문제들은다음과같다. 선택독성 (selective toxicity) 의결여어느특정바이러스병의증상이나타나면, 이미그환자의조직에서는바이러스증식이끝난후이며, 세포손상이나세포기능의변화등이야기된상태이기때문에, 항바이러스약제는치료보다는예방을주목적으로하여야한다 à 백신개발또한소위내성주 (drug-resistant strains) 의출현가능성은세균-항생제에서와마찬가지로바이러스의경우로배제할수없는필연적인사실이다. 594/665
항바이러스제 Drug: Viruses: Chemical Type: Target: Vidarabine Herpesviruses Nucleoside analogue Virus polymerase Acyclovir Herpes simplex (HSV) Nucleoside analogue Virus polymerase Gancyclovir Cytomegalovirus (CMV) Nucleoside analogue Virus polymerase (needs virus UL98 kinase for activation) Nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitors (NRTI): AZT (Zidovudine), ddi (Didanosine), ddc (Zalcitabine), d4t (Stavudine), 3TC (Lamivudine) Retroviruses (HIV) Nucleoside analogue Reverse transcriptase Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI): Nevirapine, Delavirdine Retroviruses (HIV) Nucleoside analogue Reverse transcriptase Protease Inhibitors: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir HIV Peptide analogue HIV protease Ribavirin Broad spectrum: HCV, HSV, measles, mumps, Lassa fever Triazole carboxamide Virus replicase (complex action, direct or indirect) Amantadine / Rimantadine Influenza A strains Tricyclic amine Matrix protein / haemagglutinin Interferons Hepatitis B and C Protein Cell defense proteins activated 595/665 1. Acyclovir 및 Valaciclovir 구조및성상 Acyclovir (ACV) 은 acyclic guanine 의유사체로화학명은 9-(2-hydrozythozymethyl) guanine 이며, Herpes Simplex Virus (HSV) 의 DNA polymerase 작용을 억제하고동시에 dgtp 와경쟁적으로 DNA 복제과정에작용하여, 정상적인 viral DNA 복제가일어나지못하게한다. Acyclovir 및 Valaciclovir 구조 596/665
HSV 에대한 acyclovir 의작용기전 597/665 HSV 에대한 acyclovir 의작용기전 작용기전및범위 HSV (Herpes Simplex Virus), VZV (Varicella Zoster Virus), Epstein Barr Virus (EBV) 등에효과가있으며, 그중 HSV-1, HSV-2 형 (Genital Herpes) 에가장효과적이다. 단순포진치료에있어서다른어떤약제보다우수한효과를보이며치료와예방에모두효과가있다. EBV의경우바이러스복제를억제하기는하지만, 세포내잠복감염에는효과가없다. Cytomegalovirus (CMV) 의경우 herpes virues 중효과가적으며, 그외 adenovirus나 RNA virus에는효과가없다. VCV (valaciclovir) 는대상포진치료에있어 ACV (Acyclovir) 보다우월하며, 단순포진에있어서는동일한효과를나타낸다. 598/665
2. Ganciclovir 구조및성상 Ganciclovir는 acyclovir 무환측쇄 (side chain) 의 3번위치에 hydroxymethyl군을붙인제재로구조, 대사및작용기전이 acyclovir와유사하며화학식은 dihydroxy-propoxymethyl guanine (DHPG) 이다. 작용기전 Ganciclovir는 cytomegalovirus(cmv) 가감염된세포에서 UL97 유전자가만들어내는 phosphotransferase에의해 ganciclovir monophosphate (GCV-MP) 로전환된다. Ganciclovir monophosphate는숙주세포내효소에의해 diphosphate를거쳐활성형인 triphosphate (GCV-TP) 로대사된다. 599/665 600/665 작용기전 2. Ganciclovir CMV에대한항바이러스효과는약제에노출된동안만지속되는정바이러스작용을나타낸다. Ganciclovir triphosphate는바이러스의 DNA 중합효소를강력히억제하여 DNA에 dgtp가결합하는것을경쟁적으로억제하거나, 바이러스 DNA 사슬에결합되어길어지지못하도록하여 DNA복제를억제함으로써, 결국바이러스합성을억제한다. Ganciclovir가 acyclovir에비해 phosphotransferase에더잘반응하고, ganciclovir의세포내반감기가 12시간으로, acyclovir의 1~2시간보다훨씬길기때문에, CMV 감염에 acyclovir보다더효과적이다. 작용범위 - Cytomegalovirus (CMV), Herpes simplex virus (HSV), Epstein-Barr virus (EBV)
3. Foscarnet 구조및성상 Foscarnet의일반명은 phosphonoformate이며, 처음에는 HSV 감염에대한치료연고제로개발되었으나, 이후다른헤르페스바이러스에도효과가있다는것이밝혀짐. 작용기전 Foscarnet은 acyclovir나 ganciclovir와달리바이러스나세포의효소에의해인산화되는과정없이, 바로바이러스 DNA 중합효소를억제하여항바이러스작용을나타내며, 세포효소에는거의영향을주지않는다. Foscarnet은바이러스 DNA 중합효소와복합체를형성하여 triphosphate nucleoside로부터 pyrophosphate의분할을억제하여더이상 primer-template extension이되지못하도록한다. 601/665 3. Foscarnet 작용범위 CMV 에대한 IC 50 은 6-55 mm 이나, 임상에서분리되는 CMV 는일반적으로 1.5~8 배정도감수성이떨어지고, 시험관내에서약제를제거하면 CMV 의복제가다시이루어진다. Ganciclovir 와같이사용하면상승작용을보인다. HSV-1 형에대한 IC 50 은 0.4~3.5 mm 이고, HSV-2 형에대한 IC 50 은 0.6~22 mm 이다. VZV - Acyclovir 에내성을보이는바이러스에도효과를보이고, IC 50 은 0.4 mm 이다. HIV Foscarnet 은 HIV-1 형과 2 형을억제하는데, HIV 의역전사효소를억제하는데는 0.1~5.0 mm 의농도가필요하지만, 바이러스의복제는 680 mm 의농도에서억제된다. 말초혈액단핵세포에있는 HIV 의평균억제농도는 29.7 mm 인데, 급성으로감염된단핵구세포의 HIV 는억제되지만, 만성으로감염된세포의 HIV 는억제되지않는다. p24 항원양성환자에서 foscarnet 를정주하면평균 55% 의 p24 항원농도가감소된다. 602/665
4. Famciclovir 및 Penciclovir 항바이러스제명 Famciclovir, Penciclovir 구조및성상 ACV의낮은경구흡수율을개선하기위하여, acylic guanine analogue인 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl) guanine의 penciclovir (PVC) 를개발하였다. 그러나동물및사람을대상으로한연구에서 PVC의경구투여흡수율이불량한것이밝혀져, pro-drug 형태의 diacetyl-6- deoxy 유도체인 famciclovir (FVC) 가개발되었다. FCV의화학명은 9-(4-acetoxy-3-adetoxymethylbut-1-yl)- 2-aminopurine이다. Famciclovir의분자량은 321.3이며구조식은 C 14 H 15 N 5 O 4 이다. 603/665 Deacetylatio n in Intestine Famciclovir 및 Penciclovir 의구조 (Prodrug) Oxidatio n in Liver 604/665
작용기전 Penciclovir PCV 의작용기전은 ACV 와유사한데, 감염된세포내에서 virus 의 thymine kinase (TK) 에의하여 PCV 는 PCVmonophosphate (PCV-MP) 로변환된후, cellular kinase 에의해 PCV-diphosphate, PCV-triphosphate (PCV-TP) 로바뀐다. 이러한 phosphorylation 과정은 ACV 에비해더빠르다. 세포내에서 PCV 의농도는 ACV 에비해 100 배나높지만, 1, 2 형단순포진바이러스의 DNA polymerase 에대한친화력은 100 배적다. 감염된세포내에서의 PCV 반감기는 1 형단순포진바이러스의경우 10 시간, 2 형의경우 20 시간, 수두바이러스의경우 17 시간이다. 이 PCV-triphosphate 의정상세포 DNA polymerase 에대한친화력은바이러스의 DNA polymerase 에대한친화력보다배우낮아, 정상세포에는영향을덜미치게된다. 605/665 Penciclovir 작용범위 단순포진, 수두, EB 바이러스등에효과가있으며, 거대세포바이러스 (CMV) 에는제한적효과가있다. 단순포진의경우 PCV 도포도효과적이며, B형간염의경우시험관내연구상효과가있다. 약동력학 PCV는경구이용률이 5% 로낮아임상에서쓰이지않으며, PCV 의 prodrug인 FCV는경구로잘흡수되어장벽에서의 deacetylation과간에서의 oxidation을거쳐 PCV로전환된다. 이경우경구이용률은 41~75% 이며음식에의한영향도적다. 경구투여후최고혈중농도는 0.7~0.9 시간에도달되어반감기는 1.9시간이고, 배설은신장에서이루어진다. 606/665
5. Amantadine 및 Rimantadine 항바이러스제명 Amantadine, Rimantadine 구조및성상 Amantadine (1-adamantanamine hydrochioride) 은대칭성 tricyclic amines 으로, 1941 년전구물질인 adamantane 에서처음합성되었다. Amantadine 과 Rimantadine 의구조 607/665 5. Amantadine 및 Rimantadine 모든 A 형인플루엔자바이러스주에효과가있어, 예방적화학요법과치료제로사용된다. B 형인플루엔자바이러스에대해서는효과가없음 Amantadine 은 1966 년미국에서인플루엔자 A/H 2 N 2 의예방을위해처음사용이허가되었으며, 10 년후에는모든인플루엔자 A 바이러스아형에대한예방과치료에사용이허가되었다. Amantadine 은낮은농도 (<1.0 μg /ml) 에서인플루엔자 A 바이러스의복제를특이하게억제한다. 인플루엔자바이러스의 antigenic subtype 인 H 1 N 1 (Spanish, 1918 년, 4,000 만명사망 ), H 2 N 2 (Asian), H 3 N 2 (Hong Kong) 의억제농도범위는 plaque assay 에의해 0.1~0.4 μg /ml 이다. Rimantadine (a-methyl-1-adamantane methylamine hydrochloride) 은 amantadine 과밀접히관련된유도체로서, 구소련연합에서사용이처음으로허가되었고 1993 년미국에서사용이허가되었다. Rimantadine 은시험관내에서 amantadine 에비해 4~10 배더강력하며 amantadine 에비해독성은적다. 608/665
조류독감치료제무용지물로만들어 (2005 06 20) 중국의인체용항바이러스제불법사용으로전세계에치명적인조류독감위기가도래했다 (Getty). 중국이인체용항바이러스제를장기간가축에사용해온탓에인체용조류독감치료제의효능이사라졌다고 VOA 가 19 일보도했다. 워싱턴포스트지는중국이작년 2 월에야첫조류독감사례를승인했지만, 최소 8 년전부터여러차례조류독감이발생했으며인체용항바이러스제아마타딘 (Amantadine) 을불법으로대량가축에사용해조류독감확산을막았다는유력한정보를가지고있다고보도했다. 미국농업부전문가들이 1987 년진행한실험결과에따르면조류독감에걸린가축에아마타딘을사용할경우며칠내에내성이생겨효능을잃게된다. 워싱턴포스트지는미국과기타많은국가들에서는가축에아마타딘을사용하지못하도록규정하고있지만중국농업부는축산농가에아마타딘사용법을가르치는등오히려장려해왔다고폭로했다. WHO 톰슨대변인은이번주부터베이징에서중국당국자들과만나조사를벌일것이라고밝히고 아만타딘은조류독감확산방지에중요한역할을해야하는항바이러스제이지만이제는아시아에서발견되는 H5N1 바이러스에효능이없어졌다 고말했다. 조류독감에걸린사람을치료할수있는항바이러스제는모두 2 종이었으나아만타딘은효능이없어졌고, Tamiflu 는값이너무비싸대량으로생산할수가없는상태다. 효과적인항바이러스제아마타딘이효능을잃게되면서조류독감이변이를일으켜치명적인재난으로번질수있다는우려가더깊어지게되었다. 동남아시아전역에서는지난 1 년 6 개월동안 100 여명이조류독감에감염되고 54 명이숨졌으며엄청난규모의가축이조류독감에감염돼살처분됐다. 중국의인체용항바이러스제 불법사용으로전세계에치명적인 조류독감위기가도래했다 609/665 Influenza A Virus HA subtype designation NA subtype designation Avian influenza A viruses H1 N1 A/duck/Alberta/35/76(H1N1) H1 N8 A/duck/Alberta/97/77(H1N8) H2 N9 A/duck/Germany/1/72(H2N9) H3 N8 A/duck/Ukraine/63(H3N8) H3 N8 A/duck/England/62(H3N8) H3 N2 A/turkey/England/69(H3N2) H4 N6 A/duck/Czechoslovakia/56(H4N6) H4 N3 A/duck/Alberta/300/77(H4N3) H5 N3 A/tern/South Africa/300/77(H4N3) H5 N4 A/jyotichinara/Ethiopia/300/77(H6N6) H5 N9 A/turkey/Ontario/7732/66(H5N9) H5 N1 A/chick/Scotland/59(H5N1) H6 N2 A/turkey/Massachusetts/3740/65(H6N2) H6 N8 A/turkey/Canada/63(H6N8) H6 N5 A/shearwater/Australia/72(H6N5) H6 N1 A/duck/Germany/1868/68(H6N1) H7 N7 A/fowl plague virus/dutch/27(h7n7) H7 N1 A/chick/Brescia/1902(H7N1) H7 N3 A/turkey/England/639H7N3) H7 N1 A/fowl plague virus/rostock/34(h7n1) H8 N4 A/turkey/Ontario/6118/68(H8N4) H9 N2 A/turkey/Wisconsin/1/66(H9N2) H9 N6 A/duck/Hong Kong/147/77(H9N6) H10 N7 A/chick/Germany/N/49(H10N7) H10 N8 A/quail/Italy/1117/65(H10N8) H11 N6 A/duck/England/56(H11N6) H11 N9 A/duck/Memphis/546/74(H11N9) H12 N5 A/duck/Alberta/60/76/(H12N5) H13 N6 A/gull/Maryland/704/77(H13N6) H14 N4 A/duck/Gurjev/263/83(H14N4) H15 N9 A/shearwater/Australia/2576/83(H15N9) 610/665
6. Oseltamivir (Tamiflu ) 조류독감치료제로는로슈의 ' 타미플루 ', GSK의 Zanamivir (Relenza ) 등이있다. 이두약은인플루엔자 ( 독감바이러스 ) 표면에존재하는 'neuraminidase' 라는효소기능을억제해치료효과를나타낸다는점에서비슷하다. 호흡기점막세포표면에새로생성된독감바이러스들이서로엉겨붙어뭉치게함으로써주변의정상점막세포를공격하지못하게하는것이다. ' 리렌자 ' 는흡입제이고, ' 타미플루 ' 는경구제이다. 한편세계보건기구 (WHO) 는 2004년, ' 타미플루 ' 의조류독감치료효과를확인했다고공식적으로밝혔으나, ' 리렌자 ' 가효과가있는지는언급하지않았다. Tamiflu Relenza 611/665 Tamiflu Tamiflu (75 mg bid, 5 days) 612/665
6. Oseltamivir (Tamiflu ) 1996년미국제약회사 Gilead Sciences에서개발한뒤, Roche Holding이특허권을사들여 2005년현재까지독점생산하고있다. 로슈홀딩의특허권은 2016년까지이며, 세계에서유일하게독점생산하는조류인풀루엔자치료제. 2004년세계보건기구 (WHO) 로부터유일하게조류인플루엔자 (H 5 N 1 : 조류독감 ) 치료제로인정받았다. 경구제인타미플루는고열이나오한, 기침등의독감증상이발생한뒤 48시간안에복용해야최대효과를얻을수있다. 5일동안하루에 1캡슐씩 (75 mg) 2회에걸쳐복용한다. 주요치료효과는독감증세의악화감소, 기관지염이나폐렴등 2차합볍증발생감소, 독감잠복기간의감소등이다. 인플루엔자 A와 B의치료제로도쓰이며, 1999년부터미국 캐나다 스위스에서판매되기시작하였다. 2002년부터는유럽여러나라에서도판매되기시작하였으나, 수요량에비해생산량이턱없이모자라세계적인공급부족사태를빚기도하였다. 613/665 6. Oseltamivir (Tamiflu ) 세계보건기구는로슈가 10년동안생산시설을완전가동하더라도세계인구가복용할타미플루의 20% 밖에생산할수없다고보고있다. 이때문에세계각국에서는지적재산권자의허락없이강제로특허를사용할수있도록하는특허의배타적권리에대한 ' 강제실시권 ' 을부여해야한다는압력이거세게일고있다. 실제로 2005년말현재세계 150여개회사와정부에서타미플루생산허가를신청해놓은상태이다. 일본에서최근독감치료약 타미플루 를복용한 10대독감환자들이투신하는이상현상이잇따라, 당국의투약중지사태발생. 우리나라에서도타미플루사용자의정신신경계통에이상이생긴사례가있었던것으로밝혀짐. 일본후생노동성은 10대환자에대해사실상타미플루투약중지시키는긴급조처발동. 614/665
7. Interferon (IFN) IFN 은어떤한종류의바이러스가다른바이러스의증식을억제하는바이러스간섭현상의매개체로서, 1957 년에발견된이후, 항바이러스작용, 면역조절작용, 항증식작용등을지닌강력한사이토카인으로밝혀졌다. IFN 은다양한유도물과반응하여진핵세포에서합성된단백질로서, 세포내생화학적변화를유발하여동종의세포에서항바이러스효과를나타낸다. 현재유도된세포형태를근거로인체유래 IFN 은세가지종류가알려져있다. 각각의형은면역학적으로서로달라각각증식세포와생물학적작용이다르다. Interferon 은 3 종류가존재하는데 IFN-a 는백혈구 (leucocyte) 에의해서생성되며, IFN-β 는섬유아세포 (fibroblasts) 가생성하고, IFN-g 는임파구 (lymphocyte) 와같은면역세포에의해서생성된다. 615/665 7. Interferon (IFN) IFN-g 생성은항원성자극, mitogen, IL-2에의해서제한받는다. 주된항바이러스 IFN인 IFN-a와 IFN-β는아미노산서열이대략 30% 정도동일하다. 인성 IFN-a은아미노산서열이동일한 (70% 이상 ) 많은종의집단이지만, 생체외에서는항바이러스와생물학적효과는다르게나타난다. IFN-g은 IFN-a와 IFN-β보다특이한항바이러스효과는낮지만, 특히항원에대한대식세포의활성화, class II 주조직적합성복합체 (MHC) 발현, 국소염증반응의중재에관해서는더강력한면역조절효과가있다. 임상적으로이용되는 IFN은재조합 DNA 기술로생성된것과자극된백혈구나세포로부터정제된것이있다. 616/665
Interferon 의작용기전 Interferon 은동물세포에서생성되며, 생물학적제제로서바이러스의 세포내증식을억제하는고도의선택성을가진다 숙주세포가바이러스에감염되었을때, 17,000 MW 의분자량의 Interferon 이생성되며, 이물질은 anti-viral proteins 의생성을촉 진하므로써정상세포에서의바이러스증식을억제하는기능이있다. 바이러스에감염된세포에서생성된 interferon 은감염되지않은 숙주세포의수용체와결합하므로, 항바이러스단백질의합성을촉진 시키기때문에결과적으로더이상의바이러스감염을방제한다. IFN-a 와 IFN-β 는바이러스감염과 double-strand RNA, 박테리아, 원생동물, Mycoplasma, polyanion, 저분자유기화합물, 사이토카인 ( 예, IL-1, IL-2, 종양괴사인자 ), 성장인자등의다른다양한자극에반응하여모든세포에서생성된다. 617/665 작용기전 Interferon의생성은살아있는바이러스나바이러스의핵산 (viral nucleic acid) 또는방사선조사등으로불활성화된바이러스 (inactivated virus) 의자극에의해서생성될수있으나, 병원성이낮은바이러스의자극으로다량생성되는경향이있으며, 병원성이아주높은바이러스가감염된경우에는, 바이러스가 interferon을생성하기전에세포단백질합성을억제하기때문에아주소량의 interferon이생성된다. Interferon은 double-stranded RNA의자극으로도생성된다. 자연에존재하는이중쇄 RNA나합성된이중쇄 RNA의자극은동물세포에대한바이러스감염신호가될수있는데, 바이러스가감염되지않은숙주세포에는이중쇄의 RNA가존재하지않으며, RNA 바이러스가감염된세포에서만이중쇄의복제형태 (replicative form) 의 RNA가존재할수있기때문에, interferon 생성을자극하게된다 618/665
작용기전 항바이러스상승작용은 IFN-a 또는 IFN-β와 IFN-g, 다양한합성항바이러스제제, TNF와병합투여시나타난다. 복합작용은다른사이토카인과도일어난다. IFN의활동도는세포배양에서항바이러스효과로산정된다. 전형적으로, 1 단위의 IFN의활동성은특정세포계에서바이러스복제나발현이 50% 로감소를일으키는시약희석액에있는양으로, NIH와 WHO 표준기준에따라 international unit (IU) 로표시한다. IFN은직접적으로항바이러스작용을나타내는것이아니라, INF에노출된세포에서단백질을생성하며이러한단백질이바이러스에저항을갖게한다. 619/665 작용기전 첫단계는 IFN 이특정한세포표면수용체와결합한다. IFN 의항바이러스작용시작은수시간내에일어나고유전자전사의증가는수분내에일어난다. IFN 에노출되면 24 개이상의단백질이생산되고이들의일부는특정하게다른바이러스집단을억제하는것으로나타난다. 바이러스와세포종류에따라 IFN 의항바이러스효과는바이러스침투나탈피각의억제, mrna 의합성이나메칠화, 바이러스단백질의해독, 바이러스집합이나분비를통해중재된다. Interferon 은바이러스특이적 (virus specific) 물질이라기보다는숙주특이적 (host-specific) 이므로, 같은종의세포에서생성된특이적수용체 (specific receptor) 를인지하는 interferon 은동일종의숙주세포에특이적으로작용하게된다. 예를들면 influenza 바이러스에감염된조류에서생성된 interferon 은다른동물의 influenza 바이러스증식을억제하지못하지만, 같은종의동물에대해서는바이러스감염억제효과가있다. 620/665
임상적용증 IFN은효력이낮고, 용량과관련된부작용이나타나며, 다른합성항바이러스제보다유용성이낮아임상적이용이제한된다. 미국에서재조합형과자연형 IFN-a이만성 C형간염, 만성 B형간염, HIV에감염된환자의카포시육종, 악성종양치료에이용할수있다고인증을받았다. 재조합 IFN-g은만성육아종질환에, IFN-β은다발성경화증에유용한것으로밝혀졌으나, 다른 IFN에대해서는현재연구중이다. 621/665 622/665 8. Idoxuridine (5-Iodo-2 -deoxyuridine; IUDR;IDU) Idoxuridine (5-Iodo-2 -deoxyuridine; IUdR;IDU) 은 pyrimidine nucleoside 인 thymidine 인유사한구조로서 thymidine 의메틸기가 iodine 으로치환된형이며, 분자량은 354 이다. 1959 년항암제로처음개발되었으나, 1962 년 herpes simplex virus (HSV) 에의한인체각막염에서국소치료효과가증명되어 HSV 치료제로공인된최초의약이다. 바이러스에대한선택적작용이낮아, 전신성독성이심하므로현재는국소적제제로만사용되고있다. Idoxuridine 점안액의 ph 는 4.5~7 이며 2~8 에서차광밀봉된용기에보관하고, idoxuridine 분해산물에의한독성증가와효능저하를방지하기위해다른약과혼합하지말아야한다.
8. Idoxuridine 임상적용중 Idoxuridine 은 1 형및 2 형 HSV, VZV, cytomegalovirus, poxvirus 등 DNA 바이러스의증식을억제한다. 미국에서는 HSV 각막염의국소치료제만인가되었으나, 유럽에서는구순포진, 음부포진 (2 형 Herpes genitalis), 대상포진 (shingles) 에도 idoxuridine / DMSO 국소치료가사용되고있다. 용법및용량 Idoxuridine 은 0.1% (1 mg/ml) 점안제나 0.5% (5mg/mL) 안연고로각막에투여할수있다. 점안제는낮에는 1 시간간격으로 1 방울, 밤에는 2 시간간격으로 1 방울씩투여하거나, 1 분에 1 방울씩 5 분간투여하는것을하루종일 4 시간간격으로시행하며, 호전되면투여횟수를반감할수있다. 안연고는사용이더편리하여낮에 4 시간간격으로투여하며마지막은잠자기전에투여한다. 치료시작 1 주일후효과가없으면다른치료제를고려하고, 효과가있으면재발을방지하기위하여완치된후 5~7 일간더사용하며, 사용기간은가능한 21 일을넘지말아야한다. 합병증이없는각막염에서 corticosteroid 사용은원칙적으로금기이나 corticosteroid, 항생제, atropine 과동시투여가가능하다. 623/665 9. Anti-HIV drugs 바이러스는생명체중에서가장작고, 가장간단한구조로이루어져있으며, 숙주세포의안에서증식을한다. 예컨데, 대장균이가지고있는단백은약 4,000 개인데비해서, 바이러스는평균 15개의단백밖에없다, 또한바이러스는세포내에서기생하면서숙주세포의효소나단백을이용하여증식한다. 따라서숙주세포에는없고, 바이러스만가지는특이한표적단백을찾아서공격하기가어렵다. 이것이바로항바이러스제를개발하는일이항균제를개발하는일보다훨씬어려운까닭이다. 다행히도 HIV는두가닥의 RNA분자를가지고있으며, 증식과정에 RNA가 DNA로바뀌는특이한단계 ( 역전사 ) 가있어서비교적많은항바이러스제가개발되었다. 624/665
9. Anti-HIV drugs 항 HIV 치료는한가지약제만단독으로사용하지않는다. 단일요법보다 2 제병용요법이, 2 제병용요법보다 3 제병용요법이바이러스억제효과와내성방지면에서더우수하기때문이다. 특히, 단백분해효소억제제 (protease inhibitor) 를포함하는 3 제병용요법은혈중 HIV 를검출한계미만으로억제하고, CD4 + 림프구수를증가시킨다. 3 제병용요법은에이즈로진행하는것을막고, 생존기간도연장시킨다는것이여러임상시험에서확인되었다. 미국에서에이즈환자의기회감염증과사망률은 1996 년을전후해서현저히감소하였다. 즉, CD4 + 림프구의수가 100 미만인에이즈환자들의사망률 (100 person-year 당 ) 은 1994 년에 35.1 였는데, 1997 년중반에는 8.8 로떨어져 75% 나감소하였다. 기회감염증의발생율 (100 person-year 당 ) 도같은기간에 50 에서 13.3 으로 73% 나떨어졌다. 이러한성과는단백분해효소억제제를포함한 3 제병용요법이 1996 년부터에이즈환자에게널리쓰이게된결과라고생각한다. 625/665 Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) 뉴클레오시드유사체는 HIV 감염증을치료하는데기본이되는치료약제이다. 여기에속하는약제는안전하고, 복용하기쉽고, 다른약과함께투여하면환자의생명을연장시킬수있다. 또한, HIV 가단백분해효소억제제나다른항 HIV 약에대해서내성을나타내지못하도록막는데도효과적이다. 이들은모두 HIV 의역전사효소가작용하지못하도록방해함으로써항바이러스효과를나타낸다. Zidovudine (AZT), didanosine, zalcitabine 등은 DNA 의 nucleotide 유사체로서, retrovirus 에의해서합성되는 viral DNA 형성을억제시키며, 특히 zidovudine 은세포의 thymidine kinase 에의해 azidothymidine monophosphate 로전환되는데, 이것은다시 di-, triphosphate 형태가되고, 결국 Azidothymidine triphosphate (AZT-TP) 는 DNA 의 thymidine 염기유사체가되어바이러스의역전사효소를억제함으로 DNA 사슬의신장이조기에종료되는결과가된다. Stavudine 도바이러스에감염된세포에서세포내의 kinase 에의해 stavudine triphosphate 로전환되어 thymine 의유사체로서 3 OH 가결여되게하므로써사슬의신장이조기에종료되게한다. 그러나이세종류의항바이러스제는사람세포의 DNA 복제도방해하므로장기간사용하면, 사람에게심각한부작용을나타낸다. 626/665
Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) 1) Zidovudine (3 -azido-3 -deoxythymidine, azidothymidine; AZT, ZDV) HIV 의증식을억제하는효과가있다고알려진최초의약제이며, 1987 년부터환자치료에사용되기시작하였다. 뉴클레오시드계열에속하며, 역전사효소를억제함으로써항바이러스효과를나타낸다. 용법및용량 200 mg 씩하루 3 번, 또는 300mg 씩하루 2 번복용. 식사시간과상관없이투여할수있다. 2) Didanosine (2, 3 -Dideoxyiosine; ddi) 용법및용량체중이 60 kg 이상이면 200 mg (250 mg 분말 ) 하루에두번, 체중 60 kg 미만이면 125 mg (167 mg 분말 ) 을하루에두번투여한다. 음식과함께복용하면혈중농도가반으로준다. 그러므로, 공복에 ( 식사 1 시간전, 또는식사후 1 시간지난다음 ) 복용한다. 3) Zalcitabine (2 3 -Dideoxycytidine; ddc) 뉴클레오시드유사체이며, 1992 년도에사용이허가된항 HIV 약제이다. 4) Stavudine (2 3, -Didehydro-3 -deoxythymidine; d4t) Stavudine 은 zidovudine 을오래동안사용한환자에게쓸수있는항 HIV 약제로 1993 년에공인되었다. 627/665 Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) 5) Lamivudine (2 -Deoxy-3 -thiacytidine; 3TC) HIV 에감염된환자를치료할때 AZT 단독으로치료하는것보다 3TC 를병용하여투여하면상당히우수한치료효과를나타낸다. 최근에는 cocktail 요법으로성공적인치료효과를거두고있는데, cocktail 요법이란 AZT, 3TC, ritonavir 등을고농도로혼합하여투여하면약제내성주의발생을억제하는효과가있으므로, 혈장에서의 HIV 농도를거의 0 수준으로낮출수있으나잠복상태의 proviral HIV DNA 를완전히제거할수는없다. 또한 Lamivudine 은만성 B 형간염으로인한진행성간경변환자에게투여하여 B 형간염으로인한간손상의진행을저지시킬수있으나, 치료를중단하면간염이진행될가능성이있으므로지속적인투여를권장하고있다. DNA 바이러스인 B 형간염바이러스는번식과정에서역전사과정을거치게되므로 HIV virus 치료제인 Lamivudine 이 B 형간염바이러스에서도뚜렷한억제효과를나타낸다. 628/665 항 HIV 뉴크레오타이드류
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) 뉴클레오시드유사체가아니며, 역전사효소와비경합적으로결합함으로써효소작용을억제한다. 뉴클레오시드유사체와다르게세포내에서 phosphorylation이되지않더라도활성을나타낸다. 뉴클레오시드유사체와같은효소를억제하지만뉴클레오시드와교차내성은없다. 이계열에속하는약제는단독으로투여하면빠른시간내에바이러스가내성을획득하게되므로반드시다른계열의항HIV제와함께투여한다. Nevirapine Delavirdine Efavirenz 629/665 Protease Inhibitors 단백분해효소억제제는 HIV 증식을강력히억제할수있는항바이러스제이다. 3 가지항 HIV 약제를투여 ( 소위 칵테일요법 ) 함으로써환자의혈중에서 HIV 가검출되지않을정도로강력한치료가가능하게된것도단백분해효소억제제가개발된이후의일이다. Saquinavir 는 1995 년 12 월에, ritonavir 와 indinavir 는 1996 년 3 월에, 그리고 nelfinavir 는 1997 년 3 월에공인되었다. 다른여러가지약물과상호작용을하고, 오래사용하면지방의체내분포가변하고, 지질대사에이상이나타난다는단점이있다. 한가지단백분해효소억제제에내성을획득한바이러스주는다른단백분해효소억제제에대해서도내성을보이는경우 ( 교차내성 ) 가비교적흔하다. 임상에서사용되는약물 : Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir 630/665
10. 새로이개발되는항바이러스제 바이러스의증식과세포의대사과정이밀접하게연관되어있기때문에, 세균에대한항생제의개발에비해효과적인항바이러스제제의발달은늦게진행되었다. 항바이러스기능을가진많은물질이바이러스뿐만아니라숙주세포의기능도억제한다. 동물과사람에서독성의발현정도는, 항바이러스제제가숙주세포에는영향을끼치지않고바이러스에만특이하게억제할수있는능력에좌우된다. 근래에분자생물학의발달과바이러스증식과정에대한이해가증가하면서항바이러스제제의개발이가능하게되었다. 원칙적으로항바이러스제제는바이러스의증식과정즉, 흡착 (adsorption), 침투 (penetration), uncoating, transcription, translation, genome replication, viral assembly 및 maturation 등의어느단계에작용한다. 631/665 10. 새로이개발되는항바이러스제 항바이러스제제는크게헤르페스바이러스군에사용되는제제, 항호흡기바이러스제제및항HIV 제제등 3가지군과비특이적으로작용하는 interferon 등 4가지로구분할수있다. 현재 herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus(cmv), Epstein Barr virus(ebv) 등의치료제로여러약제가개발중에있지만, 미국 FDA에서 HIV 외의다른바이러스감염에사용하도록승인한항바이러스제제는 acyclovir, valaciclovir, ganciclovir, penciclovir, famdidlovir, ribavirin, lamivudine, amantadine, foscarnet, rimantadine, interferon-a, zanamivir, ostelmivir 등모두 13개이다. 치료체의개발에있어서하나의놀라운진보는컴퓨터분석에의해바이러스의효소또는수용체를불활성화시키는분자를정밀하게디자인하는것이다. Influenza A와 B의 neuraminidase 억제제인 zanamivir와같은성공적인제제가이와같은방법으로개발되었다. 632/665