대한내분비학회지 : 제 21 권제 5 호 2006 증례 양측성성선무발생을동반한 Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Syndrome 에서발생한대장암 1 예 고려대학교의과대학내분비내과학교실 박재연 김승영 김진남 양세정 박주리 권보성김동진 이계원 최경묵 백세현 주문경 장진수 A Case of Colon Cancer in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Syndrome with Gonadal Agenesis Jae Youn Park, Seoung Young Kim, Jin Nam Kim, Seo Jung Yang, Ju Ri Park, Bo Sung Kwan, Dong Jin Kim, Kye Won Lee, Kyung Mook Choi, Sei Hyun Baik, Moon Kyoung Joo, Jin Soo Chang, Department of Internal Medicine, Guro Hospital, Korea University School of Medicine ABSTRACT Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome is the second frequent cause of primary amenorrhea. There have been several reports concerning gynecologic disease in MRKH syndrome, but there has been no case about a colon cancer in a patient with this condition. A 43 years old woman, who reported primary amenorrhea with sexual infantilism, was evaluated in our department because of lower abdominal pain: she presented with a suprapubic mass. To evaluate the suprapubic abdominal mass and primary amenorrhea, abdominal MRI, colonoscopy and endocrine tests were done. She had no gynecologic organs, and she finally was diagnosed as having colon cancer with the atypical form of MRKH syndrome (bilateral gonadal agenesis 46 XX). To the best of our knowledge this is the first case concerning primary colon cancer in a patient with MRKH syndrome. (J Kor Endocrinol Soc 21:414~418, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Colon cancer, Gonadal agenesis, Primary amenorrhea, Rokitansky syndrome 서론 1) 일차성무월경의원인으로는크게시상하부- 뇌하수체이상, 성선무발생 (gonadal agenesis), Müllerian tube 기형이가장큰원인이다. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) 증후군은일차성무월경의두번째로흔한원인으로, 유병률은 4,000~5,000명의여아중 1명정도이다 [1,2]. MRKH 증후군환자는일차성무월경을보이지만, 대부분정상사춘기발현을보인다. 이는난소기능은정상인데반해자궁이생성되지않기때문이다. 극히소수의환자에서는성선무발생접수일자 : 2006년 4월 20일통과일자 : 2006년 8월 2일책임저자 : 이계원, 고려대학교의과대학내분비내과학교실 도관찰된다 [3~5]. 저자들은설사및복통과일차성무월경으로내원한여자환자에서대장암을동반한양측성선이없는비전형의 MRKH 증후군 1예를보고하는바이다. 증례환자 : 43세, 여자주소 : 내원 3달전부터시작된하복부둔통및설사현병력 : 상기환자는 20살경부터처음으로자신이월경이없다는사실을알았으나그냥지냈고, 미혼이며성관계를가진적은없었다. 본원내원 3달전부터하루에 4~6차례의묽은변을보고, 하복부둔통은식사후에악화되는양상을보였다. 환자는전신무기력증이악화되어개인병원방문하 - 414 -
- 박재연외 11인 : 양측성성선무발생을동반한 Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Syndrome에서발생한대장암 1예 - Fig. 2. Karyotype. No Y signal could be found in any cell by FISH. Fig. 1. Patient`s appearance. She had an undeveloped breast and no pubic hair. 여전산화단층촬영을시행후, 대장종양이의심되어본원으로전원되었다. 과거력 : 특별한내과적병력은없었다. 가족력 : 특이소견없었다. 진찰소견 : 내원시키는 159 cm, 체중 43 kg이었고, 활력징후는혈압 100/70 mmhg, 맥박수분당 70회, 호흡수분당 18회, 체온 36.6 이었다. 계통적문진상외관상여성이었고지적능력은정상이었으며, 경부외관은정상이었다. 흉부검진상액모는있었으나유방은 Tanner stage 2로관찰되었고, 심박동은규칙적이고심잡음은청진되지않았으며호흡음은정상적으로청진되었다. 복부검진상장음은항진되었고이동탁음은없었고, 치골상부에압통을동반한 8 5 cm 종괴가촉지되었다. 치모는 Tanner stage 1이었으며 (Fig. 1), 골반내진상정상여성바깥생식기관을보였다. 검사실소견 : 말초혈액검사상혈색소 9.4 g/dl로소적혈구저혈색소증빈혈소견이관찰되었고, 백혈구 7,000/μL ( 중성구 74.1%, 림프구 20.3%) 혈소판 369,000/mm 3 이었다. 간기능검사를포함한혈청생화학검사및소변생화학검사는모두정상범위였다. 치료및경과 : 환자는치골상부에압통을동반한종괴가관찰되고개인병원에서시행한전산화단층촬영상대장종양을보였으므로대장내시경을시행하기로하였다. 또한비정상적인사춘기발달및일차성무월경에대해내분비호 르몬검사를시행하기로하였다. 대장내시경상항문연 18 cm 상부에관내강을막는흰색삼출액을동반한지저분한침윤성종괴가관찰되었다. 항문연 10 cm 상부에는 Yamada type IV의폴립과 Yamada type III 의폴립이각각관찰되었다. 복부자기공명영상상하행결장 (descending colon) 에서 S상결장 (sigmoid colon) 에걸쳐전체적으로불규칙적인점막의비후가관찰되었다. 특별히림프구의비대및간전이등의소견은관찰되지않았으며, 양측신장크기및위치상이상소견은없었다. 내시경조직검사상중증분화의선암으로진단되었다. 일차성무월경의감별진단을위해서시행한호르몬검사상혈청난포자극호르몬 43.71 ng/ml (0.11~0.90 ng/ml) 로증가되어있었고황체형성호르몬 14.54 miu/ml (2.0-15.0 miu/ml) 로정상수치였다. 그외에부신피질자극호르몬 24.5 pg/ml (6.0-76.0 pg/ml), 코르티솔 13.5 μg/dl (5.0-25 μg/dl), 프롤락틴 9.9 ng/ml (1.9-25.9 ng/ml) 및성장호르몬 2.82 ng/ml (0.5-17.0 ng/ml) 로정상수치였다. T3 80.2 ng/dl (78-182 ng/dl), 유리 T4 1.13 ng/ml (0.78-1.70 ng/ml), 갑상선자극호르몬 1.8 uiu/ml (0.17-4.05 uiu/ml) 으로정상소견을보였으며, 에스트로겐 (E2) 10.05 pg/ml (20-145 pg/ml) 로감소되어있었다. 난포자극호르몬수치가증가되어있었으므로난소기능부전이일차성무월경의원인으로의심되었고, 다음단계로유전자검사를시행하였다. 핵형분석검사상 46, XX karyotype이었고, X, Y 염색체에대한특수염색을통한형광동소교잡법 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 에서 Y 핵형은확인되지않았다 (Fig. 2). 환자의일차성무월경의원인은일차성고성선자극호르몬성선기능저하증 (primary hypergonadotropic hypogonadism) 임을확인할수있었다. 그외에해부학적이 - 415 -
대한내분비학회지 : 제 21 권제 5 호 2006 A B Fig. 3. Post-operation gross finding. A, Gross section finding of a Lt. colon cancer. The mucosal surface shows an ulcerofungating mass (dark arrow), measuring 10.5 5 cm across. The mass invaded to the pericolic fat and mesentery of small intestine; B, Gross section finding of a Rt. colon cancer. The mucosal surface shows a well demarcated fungating mass (dark arrow) and a large pedunculated polypoid mass (white arrow) in the ascending colon, measuring 4 3 cm across in the former and 4 3 cm across in the latter. 상유무를확인하기위해시행한회음부초음파검사상자궁및난소가관찰되지않았다. 난소기능부전에의한일차성무월경, 정상적인이차성징이관찰되지않고자궁및질의생성이되지않은점을감안할때환자는 MRKH 증후군의비전형적형태인양측성성선무발생 ( 염색체 46 XX) 에서발생한대장암으로진단되었다. MRKH 증후군의동반가능한합병증에대한검사들에서골밀도검사상요추는 T-score -4.5로골다공증소견이관찰되었고, 심초음파검사상에서는특별한이상소견관찰되지않았다. 환자는대장암에대해수술을시행하였고, 수술소견상좌측대장암은방광과회장까지전이되어있었고 (Fig. 3A), 수술전시행한복부자기공명영상에서관찰되지않았던오른쪽대장에는암으로의심되는또다른종괴가발견되었다 (Fig. 3B). 수술전시행한회음부초음파에서자궁및난소가관찰되지않아이를확인하기위해수술중골반강을살펴보았으나, 자궁과난소모두확인할수없었다. 환자는우측 hemicolectomy와 temporary end ileostomy를시행하고수술후특별한합병증은없었다. 절제된좌, 우측대장종괴조직검사상주위지방을침범하는중등도선암소견관찰되었으며, 수술절제경계부위에암조직은관찰되지않았다. 현재 5-FU and leucovorin로항암치료및외래추적관찰중이다. 년 Hauser에의해 Mayer-Rokitansky -Küster-Hauser 증후군으로정식명명된다 [6]. 발생학적으로 Müllerian tube의비정상적발달은 tube의생성부터요생식동 (urogenital sinus) 과의접합시까지어느시기에나일어날수있다 [2,7]. Müllerian 호르몬에대한특정유전자의돌연변이, 배아시기에에스트로겐및프로게스테론수용체의결핍등다양한원인들이제시되고있다 [3,4]. 배아세포들의시공의위치를결정한다고알려진 HOX 유전자는 39개의유전자로이루어졌다. 이유전자의변이및결손이있는환자에서 MRKH 증후군의심각한형태인 MURCS (Müllerian agenesis, renal agenesis/ ectopic and cervical somite dysgenesis) 양상을보인보고가있으나아직까지는그관계가명확하지않다 [8,9]. MRKH 증후군의환자는대부분정상성선과극도로미성숙된질을가진다. 이는앞의기관들이각각태생학적발달시생식세포와 endodermal sinus plate tissues에서기인하기때문이다 [10]. 따라서대부분의환자들은사춘기이후정상적인이차성징을나타낸다. 본증례에서처럼양측성선무발생을보이는증례는전세계적으로흔하지않다 [1,3,5]. 본질환의진단은비슷한증상들을나타낼수있는다른질환들의감별을통해서이루어진다. 따라서반드시염색체 고 찰 검사가이루어져야한다 [5]. 대부분의핵형은 46 XX이며, 그외에양측성선무발생 MRHK증후군에서 46, X, del (X) (pter q22), XX/XO mosaicism을보인증례도보고되고 MRHK 증후군은 Müllerian tube의무발생으로인해선천적으로자궁과질이형성되지않는질환이다. 1829년에 Mayer가처음소개하였고 1859년에 Kussmaul, 1938년에 Rokitansky 등이각각의증례를기술하였다. 1910년 Kuester가처음으로증례들을종합하였고, 1961 있다 [3]. MRKH 증후군은크게 3가지형태로나눌수있다. 전형적형태는난소는정상적인발달을보이고신장계열에는이상이없고, 질의형성이되지않아일차성무월경인경우이다. 비전형적형태는질의형성부전외에난소혹은신장 - 416 -
- 박재연외 11인 : 양측성성선무발생을동반한 Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Syndrome에서발생한대장암 1예 - 계열에이상이있는경우, 마지막으로 MURCS는근골격계, 순환기및신장계열의발달에이상이있는경우이다. 한문헌에의하면 53명의 MRKH 증후군의환자에서전형적형태가 23명 (47%), 비전형적형태 11명 (21%) 그리고 MURCS 형태가 17명 (32%) 로나타났다 [2,6]. 신장의경우문헌상에차이가있지만, 대개 1/3에서신장의무형성 (agenesis) 과전위 (ectopy) 를동반되며약 10% 에서는골격이상을수반한다 [1,6]. 이는 Müllerian tube가중배엽에서기원하므로동반되는선천성기형도중배엽에서기원하는것으로생각된다 [1]. 구체적으로척추측만증 (scoliosis) 는 28%, 척추를제외한다른골격계기형은 16%, MURCS는 16% 의빈도를보였고, 최고 64% 의환자에서동반된기형이관찰되었다 [6,11]. 그외에도 aorto-pulmonary window가있는 Holt-Oram 증후군의한형태와관련된증례도보고된바있다 [12]. 이처럼 MRKH 증후군의환자에서는반드시요로계열을포함한동반된기형에대한검사가시행되어야한다 [2,6]. 그외에갑상선기능저하증을보인증례보고도있으나 [13], 본증례의경우정상갑상선수치를보였다. MRKH 증후군은일반적으로 20대에서 30대에일차성무월경으로내원한환자들에서진단되고, 그만큼치료가늦어진다. 치료는크게내과적치료와외과적치료, 그리고심리적인치료로나눌수있다. 내과적치료는확장기를사용하여반복적으로좁아진질입구를늘려주는방법이고, 외과적치료로는인공적으로질을만들어주는것이다 [2,14]. 젊은여자의경우자신의생식기에이상이있다는사실에굉장한신경증을가질수있으므로심리적인지지요법도함께병용되어야한다 [9]. 아직까지 MRKH 증후군에서양측성성선무발생의기전은명확하진않다. 염색체탈락을보인환자에서성선무발생을보인증례가있어 [3], 성선무발생이우연히발생하는지혹은염색체의이상과연관된경우인지에대한연구는더필요할것으로생각된다. 증례환자의경우이론적으론덜분화된성선에서분비된 anti-müllerian 호르몬에의해 Müllerian tube가생성되지않았고, 그결과기타여성생식기기관이생성되지않을것으로생각된다 [1]. MRKH 증후군은흔히골격계기형을동반되나, 환자는 159 cm로저신장은관찰되지않았다. 골밀도검사상요추에골다공증이있어향후관리가필요할것으로생각된다. 그외에신장을포함한요로계열이상은발견되지않았다. 환자의나이가 43세임을고려할때향후정상적인성생활과결혼이가능하도록호르몬치료와외과적치료가동시에이뤄져야할것으로생각된다. 요약 MRKH 증후군은 Müllerian tube의무발생이특징적인 질환으로 20대에서 30대사이에일차성무월경으로진단받는다. 대개의경우성선은발달하여정상적인 2차성징을보인다. 또한신장및골격계와같은여러기형을동반하며다양한부인과종양이보고된바있다. 저자들은설사및복통과일차성무월경으로내원한여자환자에서대장암을동반한양측성선이없는비전형의 MRKH 증후군 1예를경험하였기에보고하는바이다. 참고문헌 1. Kim BY, Woo JT, Kim SW, Yang IM, Kim YS, Kim KW, Choi YK: A case of Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. J Kor Soc Endocrinol 7:422-423, 1992. 2. Lee KB, Shin SE, Kim MK, Lim HB, Min BK: Two case of Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. J Kor Soc Obstet Gynecol 27:2176-2181, 1984. 3. Aydos S, Tkn A, Bokesoy I: Gonadal dysgenesis and the Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome in a girl with 46,X,del (pter q22). Arch Gynecol Obstet 267:173-174, 2003. 4. Gorgojo JJ, Almodovar F, Lopez E, Donnay S: Gonadal agenesis 46,XX associated with the atypical form of Rokitansky syndrome. Fertil Steril 77:185-187, 2002. 5. Marrakchi A, Gharbi M, Kadiri A: Gonadal dysgenesis associated with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Ann Endocrinol (Paris) 65:466-468, 2004 6. Oppelt P, Renner SP, Kellermann A, Brucker S: Clinical aspects of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Recommendations for clinical diagnosis and staging. Hum Reprod 21:792-797, 2006 7. Tewari DS, McHale MT, Kuo JV, Monk BJ, Burger RA: Primary invasive vaginal cancer in the setting of the Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Gynecol Oncol 85:384-387, 2002 8. Burel A, Mouchel T, Odent S, Tiker F, Knebelmann B, Pellerin I, Guerrier D: Role of HOXA7 to HOXA13 and PBX1 gene in various forms of MRKH syndrome (congenital absence of uterus and vagina). J Negat Results Biomed 5:4, 2006 9. Guerrier D, Mouchel T, Pasquier L, Pellerin I: The Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (congenital absence of uterus and vagina)-phenotypic manifestations and genetic approaches. J Negat Results Biomed 5:1, 2006 10. Bidus MA, Martin JN, Magann EF: Mayer - 417 -
대한내분비학회지 : 제 21 권제 5 호 2006 -Rokitansky-Küster-Hauser syndrome presenting as an inguinal mass and hernia in the female patient. J Pelvic Med Surg 10:193-195, 2004 11. Pittock ST, Dusica BV, Lteif A: Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser anomaly and its associated malformations. Am J Med Genet 135:314-316, 2005 12. Ulrich U, Schrickel J, Dorn C, Richter O, Lewalter T, Lderitz B, Rhiem K: Mayer-von Rokitansky-Küster- Hauser syndrome in association with a hitherto undescribed variant of the Holt-Oram syndrome with an aorto-pulmonary window. Hum Reprod 19:1201-1203, 2004 13. Kurt A, Gultash N, Yazicioglu KR, Ipek A, Dilmen G, Tas I: Hypothyroidism associated to Mayer- Rokitansky- Küster-Hauser syndrome in a 21 year old patient with primary amenorrhea. Eur J Gen Med 1:65-67, 2004 14. Edmonds DK: Vaginal and uterine anomalies in the paediatric and adolescent patient. Curr Opin Obstet Gynecol 13:463-467, 2001-418 -