CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2012;55(12): pissn eissn A CASE OF OVA

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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2012;55(12): pissn eissn A CASE OF OVARIAN CANCER DEVELOPED IN MAYER- ROKITANSKY-KÜSTER-HAUSER SYNDROME: INNATE CARCINOGENESIS OF OVARIAN CANCER A Ra Ko, MD, Ji-Hyun Kim, MD, Sue-Ye Park, MD, Young Eun Jeon, MD, Sung Joo Kim, MD, Chae Chun Rhim, MD, Jung Bae Kang, MD, Young-Han Park, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea Vaginal aplasia is an unusual congenital anomaly of the genital tract with an incidence of 1 in 4,000 female births. The vast majority of the cases are part of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKHs). In this syndrome, while the vagina is absent and the uterus is missing or extremely rudimentary, the ovarian function is normal and the secondary sexual characteristics are normally developed. The aim of the study is to present a case of ovarian cancer that developed on the ovary of a woman with MRKH syndrome. Keywords: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome; Ovarian cancer; Absent vagina Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKHs) 은발생학적으로뮐러 (Müller) 관이하부위의발달이상에의해발생된증후군으로서정상적인난소는있지만, 선천적으로근위부질과자궁체와목의무형성또는형성부전을특징으로한다. 매우드물지만자궁은정상일수있고, 이경우질입구와연결이미약하거나흔적자궁이나쌍각의코드로남아있는경우도있다. 그발생률은여아출생중 1/5,000-1/4,000 에해당하며, 여성생식기발달기형중드문편이다 [1]. 이러한증후군을가진여성도악성질환을포함한질병이생식기에발병가능하므로보통의여성들처럼주기적부인과검진이필요하다 [2]. MRKH 증후군을가진여성중악성난소암이발병하여보고된경우는매우드물어서발병률이아직알려지지않았고, 저자들은본원에서이증후군과동반된악성난소암1예를경험하였기에간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 환자 : 이 O O, 37세주소및현병력 : 내원 3개월전부터시작된우하복부통증으로본원내과에입원하여시행한컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT) 과복부초음파에서난소암이의심되어본과에의뢰되었다. 산과력 : O-O-O-O 월경력 : 1차성무월경상태였다. 과거력 : 25 세에무월경을주소로개인산부인과에내원하여 1 cm 길 이의얕은질맹관만있다고하여대학병원에서기초검사를시행하였 다. 유방발육과음모등의 2 차성발달은정상이었고, 염색체검사에서 핵형은 46, XX 로정상적인여성의염색체를가지고있었다. 또한경정 맥요로조영술과척추와골반 X- 선사진은정상소견을보였다. 그러 나당시직장검사에서자궁은흔적자궁으로만져졌다고하였다. MRKH 증후군진단하에허벅지피부를이용한 McIndoe 수술을시행받고, 6-7 cm 가량의질이형성되었다. 수술후성관계가가능하였으며, 복 부통증이발생하기이전까지특이소견없이생활하였다. 가족력 : 선천성기형이나유전성질환의가족력은없었다. 외삼촌은위 Received: Revised: Accepted: Corresponding author: Young-Han Park, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Hallym University Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 22 Gwanpyeong-ro 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang , Korea Tel: Fax: drparkyh@yahoo.co.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology

KJOG Vol. 55, No. 12, 2012 Fig. 1. A computed tomography scan shows rim-enhancing ovarian mass with solid part in pelvic cavity in patient with MayerRokitansky-Küster-Hauser syndrome.

7 cm 크기의 낭성 종괴(내부 에코와 유두모양, 고형부분을 지님)와 좌측 부속기 쪽으로 4.4 3.7 cm 크기의 혼합성 에코가 관찰되었다. 자궁은 3 4 cm 크기의 흔적자궁으 로만 발견되었다. 복부 및 골반 CT 소견: 우측 골반에 4 2 cm 크기의 유두 모양 부분을 포함한 8.

비 정상적으로 커진 임파절은 없고, 폐 전이 소견은 없었다. 우측 난소의 낭성 선암으로 추정되었다(Fig. 1). 양측 신장과 요로는 정상 소견이었 다. 복부 및 골반 CT에서 관찰되는 척추의 기형은 없었다.

우측 난소는 남 성 주먹만한 크기의 종괴가 있었고, 종괴 안은 적갈색의 액체가 차 있 었고, 우측 골반벽과 유착되어 있었다. 좌측 난소는 거위알 크기의 종 괴가 있었고, 역시 적갈색의 액체가 차 있었고 S자 결장과 좌측 골반벽 과 유착되어 있었다.

2 KJOG Vol. 55, No. 12, 2012 Fig. 1. A computed tomography scan shows rim-enhancing ovarian mass with solid part in pelvic cavity in patient with MayerRokitansky-Küster-Hauser syndrome. 암으로 사망하였으며 이모가 유방암인 가족력이 있었다. 이학적 소견: 내진상 10년 전에 시술받은 질은 촉지되었으나, 질 입구 는 자궁과 연결되지 않았고, 흔적자궁은 만져지지 않았다. 우하복부에 약간의 압통과 반발통이 있었고, 거위 알 크기의 종괴가 만져졌다. 초음파 소견: 우측 부속기 쪽으로 cm 크기의 낭성 종괴(내부 에코와 유두모양, 고형부분을 지님)와 좌측 부속기 쪽으로 cm 크기의 혼합성 에코가 관찰되었다. 자궁은 3 4 cm 크기의 흔적자궁으 로만 발견되었다. 복부 및 골반 CT 소견: 우측 골반에 4 2 cm 크기의 유두 모양 부분을 포함한 8.5 cm 크기의 큰 낭성 종괴가 있고, 좌측 골반에 3 cm 크기의 고형 종괴와 3 cm 크기의 낭성 종괴가 있었다. 맹낭에 5 cm 크기의 고 형 종괴가 있었고, 이는 직장가(rectal shelf)로 추정되었다. 맹장 아래로 5 cm 크기의 종괴가 있었고, 간 주위로 저감쇄의 종괴들이 있었다. 비 정상적으로 커진 임파절은 없고, 폐 전이 소견은 없었다. 우측 난소의 낭성 선암으로 추정되었다(Fig. 1). 양측 신장과 요로는 정상 소견이었 다. 복부 및 골반 CT에서 관찰되는 척추의 기형은 없었다 수술 소견: 자궁 및 양측 부속기절제술, 양측 골반 임파술절제술, 부분 대망절제술, 잔류암 조직제거술을 시행하였다. 개복술 시 양측 흔적자 궁의 각 자궁각에서 정상적인 나팔관을 볼 수 있었다. 우측 난소는 남 성 주먹만한 크기의 종괴가 있었고, 종괴 안은 적갈색의 액체가 차 있 었고, 우측 골반벽과 유착되어 있었다. 좌측 난소는 거위알 크기의 종 괴가 있었고, 역시 적갈색의 액체가 차 있었고 S자 결장과 좌측 골반벽 과 유착되어 있었다. 상행 결장과 S자 결장, 직장에 거위알 크기의 종 괴가 있었고, 이를 제거하였다. 대망에는 전이된 소견은 없었으나, 부분 절제술을 시행하였고, 800-1,000 ml가량의 복수가 차 있었다. 병리 소견: 우측 나팔관과 붙어있는 cm 크기의 난소가 있었 고, 낭성 부분은 장액성 액체와 혈액으로 차 있었다. 고형 부분은 회색 과 황갈색의 부스러지기 쉬운 조직으로 되어있었다. 자궁은 cm 크기로 흔적자궁으로 남아있었고, 좌측 부속기는 cm 크기 였고, 출혈 낭종으로 보였다(Fig. 2). 흔적자궁이 수술에서 발견되어 환 자는 MRKH type II임이 확인되었다. 우측 난소에서 분화도가 낮은(grade III) 장액성 낭성 선암이 보이고

Two triangular small rudimentary uteruses are seen in the center. 보이고, 좌측골반내 4 cm 크기의종괴소견이보였다. 재발성난소암으로추정하여종양감축술을시행하였다. 우측대장부분절제술, 비장절제술, 부분대망절제술을시행하였고, 비장, 우측대장에전이된종괴및간표면과장간막, 대장에서다발성소결절들이확인되었다.

3 A Ra Ko, et al. Innate carcinogenesis of ovarian cancer Fig. 2. Right ovary contains solid nodule composed of gray tan friable tissue and multiple cysts which are filled with serous and hemorrhagic fluid. Two triangular small rudimentary uteruses are seen in the center. 보이고, 좌측골반내 4 cm 크기의종괴소견이보였다. 재발성난소암으로추정하여종양감축술을시행하였다. 우측대장부분절제술, 비장절제술, 부분대망절제술을시행하였고, 비장, 우측대장에전이된종괴및간표면과장간막, 대장에서다발성소결절들이확인되었다. 조직소견에서실질부위비장에 cm 크기, 비문부위의 cm 크기, 우측부분절제술 ( 우측상행결장, 회장, 맹장, 충수부위의장막과비장막 ) 부위의 cm 크기의악성종괴가확인되었다. 또한떼어낸모든조직 ( 맹장, 충수, 우측대장, 회장말단, 비장, 장간막 ) 에서전이된장액성낭성선암소견이관찰되었다. 재수술후이차항암요법 (carboplatin, area under curve (=4) (glomerular filtration rate + 25); taxol, 135 mg/m 2 ; gemcitabine, 800 mg/m 2 ) 을시행하였으나 6차례치료후에도복막암종증이지속되어환자는더이상의치료를거부하였고진단및수술후 48개월째에난소암진행에의한다발성장기부전으로사망하였다. 고찰 Fig. 3. Serous carcinoma of the ovary illustrates poor differentiation (H&E, 100). (Fig. 3), 흔적자궁주위로전이된암세포가확인되었다. 망과 S 자결장 및대장주위에서떼어낸조직에서도암세포가확인되었다. 골반임파 선의전이는없었다. 면역조직화학검사 (immunohistochemical stain) 상 p53 은명확치않았고, Ki-67 은양성소견을보였다. 최종병기는 3 기말 (IIIc) 로결정되었다. 수술후경과 : 수술후환자의경과는비교적양호하였으며, 수술후 복합항암화학요법 (cisplatin, 75 mg/m 2 ; taxol, 135 mg/m 2 ; 24 시간점 적 ) 을 6 차례시행하였다. 항암요법후암표지자추적관찰결과 cancer antigen (CA) 125 는 600 U/mL 이상에서 6.4 U/mL 로, CA 15-3 는 69 U/mL 에서 16 U/mL 으로감소하였고, CT 결과또한전이나재발소견 은없었다. 1 차항암요법 10 개월후암표지자인 CA 125 는 6.4 U/mL 에서 323 U/mL 로증가하였고, CT 상간과비장주위로복막의다발성소결절이 뮬러관발육부전은뮬러관의마지막부위의발달실패에의한것으로뚜렷한질이없고, 원발성무월경이있는경우진단된다 [3]. 질형성부전은여성출생 4,500명중한명꼴로발생하는드문여성생식기발달기형이다. 이러한환자들은질이없거나얕은질입구를가진질의부분적결손을보이고, 자궁은흔히없다. 하지만드물게자궁이정상인경우가있으나, 이런경우질과의연결통로가미약하거나흔적자궁혹은쌍각의코드로만남아있다. 난소는뮬러관에서발생하는장기가아니기때문에난소의기능은정상이고, 따라서정상적인이차여성성징을갖고성장을하게된다 [1]. MRKHs의경우 type I과 II로분류되는데다른동반기형이없고, 상부 2/3의질과자궁이전혀형성되지않았을경우를 type I MRKHs 로진단하고, 흔적자궁이남아있거나, 상부요로기관, 척추, 손발가락, 귀등의다른기관에동반기형이있는경우에는모두 type II MRKHs 라고한다. 특히동반기형이있는경우를 Müllerian duct aplasia, renal dysplasia and cervical somite anomalies association, genital renal ear syndrome 라고칭하기도한다 [4]. Type II MRKHs과관련있는기형들은비뇨기계통의기형, 골격계의기형 [5] 그리고중이기형과난청 [6] 이다. 특히비뇨기계기형은발병률이 40% 에이르고, 단일신, 마제신, 골반내신장, 중복신우와요관등으로나타난다 [4]. 골격계의기형은 10%-12% 에서발견되고, 척추골기형이흔하고, 과잉혹은비대칭적척추등도나타나며, 또한 Klippel- Feil 증후군과도관련이있다고보고되고있다 [5]. 마지막으로뮬러관형성부전은중이기형과난청과도관련이있으며, 그발생률은 Strübbe 등 [6] 의연구에따르면 25% 에이르는것으로보고된다. 이증후군의원인은아직밝혀지지않았고, 대부분의경우산발적으로발생하지만, 몇가족에서발생한예를보고한바가있다 [7]. 이러한소수의가족에서발생한유전양식으로는상염색체열성유전의패턴

4 KJOG Vol. 55, No. 12, 2012 처럼보인다 [8]. 이증후군과관련있다고보고된원인중 anti-müllerian hormone (AMH), anti-müllerian hormone receptor (AMHR) [9], 유전자의돌연변이로인한 AMH의과다노출로인한원인일수있다는가설이있었으나, 이후이염색체들이원인적역할을하지못할것이라는연구보고도있다 [10]. 또한 galactose-1-phosphate uridyl transferase 유전자의 N314D 다형성과의관련성이있을것이라는많은연구가있었고, galactose 대사의오류로인한 galactose 의자궁내노출의증가가 [11] 확실한원인으로추정되었으나, 이염색체의다형성도큰관련이없다는최근연구보고가있다 [12]. 이에따라이증후군의원인에대해서는아직확실히알려진바가없고, 유전적요인과환경적요인을포함한다인성요인이작용할것으로생각된다. 청소년기에발생하는원발성의무월경이이증후군을진단하게하는임상적주요특징이다. 따라서흔히뮬러관형성부전은청소년기에일차성무월경에대한조사과정에서진단된다. 진찰상자궁이촉지되는경우구조물의대칭성과크기에대해조사하기위해초음파를실시하지만초음파상에서확실하지않은경우자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI) 검사를시행해야한다 [13]. MRI가초음파보다정확하고복강경에비해비용이저렴하면서덜침습적이므로주로사용하고, 진단적복강경은흔히필요하지않지만, 흔적자궁의자궁근종, 혈자궁, 자궁내막증, 증상이있는탈출증과같은병변이있을시는복강경수술을고려한다. 또한조사과정에는신우촬영, 뼈와귀, 코, 목에대한검사가기형감별을위해필요하다 [11,12]. 또한원발성무월경을주증상으로하는터너증후군과안드로겐무감응증후군 (androgen insensitivity syndrome) 과의감별이필요한데, MRKH증후군은정상적인핵형, 즉 46, XX를갖는반면에터너증후군에서는난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone) 의상승과 45, XO의핵형이특징적이며, 안드로겐무감응증후군에서는 46, XY의핵형과난소, 자궁대신고환이존재하며, 음모와액와모의발달이없거나미미한것이차이점이다. 또한질결손과구분해야할것으로처녀막막힘증 (imperforated hymen), 가로질중격 (transverse vaginal septum) 등이있다. 정상적인성관계를갖지못하는것과관련하여기능적인새로운질을만들어주는수술을한다. 여러기술요법이알려져있고, 그들중질강내부분층피부이식술을이용한 McIndoe 수술법과 Frank 의비수술적요법, William 의질성형술, Creatsas 변형법, Vecchietti 의수술법등들이현재널리시행되고있다. 기능적인질생성수술의성공으로뮬러관형성부전환자들에게정상적인성적생활을가능하게하고이증후군에따른고통을완화시킬수있다. 그러나의사들은이러한환자들이정상적으로발달된난소와나팔관그리고다양한크기의두개의흔적자궁이있을수있다는것과뮬러관형성부전환자들을대할때골반내병적질환의가능성과, 하복부에서발생하는증상에대해부인과적조사가필요하다는것을명심해야한다. 실제로 MRKHs 환자에서다낭성난소증후군이발견된바가여러차례발표되었고 [14] 드물게미분화기형종이나내배엽동종양등악성종양을동반한경우가증례보고된바있다 [15]. 본예에서는환자의나이가발병당시 37세로젊은나이에발생한 난소암이며, 암가족력을가지고있으므로, 유전적원인이발병에주된 영향을미쳤으리라추론할수있다. MRKH 증후군환자에서생긴난소 암은질을통한외부와의공간적차단이이루어진상태에서발생한것 이므로외부인자의영향없이유전자변이만으로도난소암이발생할 수있다는개념의난소암발암기전 (ovarian cancer carcinogenesis) 을 보여주는좋은모델이다. 이증례외에서도 MRKH 증후군환자에서난 소암이병발한경우가드물게보고되고있어 [2], 추가적증례수집을 통하여 MRKH 증후군환자에서난소암이발생하는내인적요인을밝 히고자하는관심이필요하다. References 1. Capraro VJ, Gallego MB. Vaginal agenesis. Am J Obstet Gynecol 1976;124: Ghirardini G, Magnani A. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome and ovarian cancer. Report of a case. Clin Exp Obstet Gynecol 1995;22: Griffin JE, Edwards C, Madden JD, Harrod MJ, Wilson JD. Congenital absence of the vagina. The Mayer-Rokitansky-Kuster- Hauser syndrome. Ann Intern Med 1976;85: Morcel K, Camborieux L; Programme de Recherches sur les Aplasies Müllériennes, Guerrier D. Mayer-Rokitansky-Kuster- Hauser (MRKH) syndrome. Orphanet J Rare Dis 2007;2: Willemsen WN. Combination of the Mayer-Rokitansky-Kuster and Klippel-Feil syndrome: a case report and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1982;13: Strübbe EH, Cremers CW, Dikkers FG, Willemsen WN. Hearing loss and the Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Am J Otol 1994;15: Shokeir MH. Aplasia of the Mullerian system: evidence for probable sex-limited autosomal dominant inheritance. Birth Defects Orig Artic Ser 1978;14: Wottgen M, Brucker S, Renner SP, Strissel PL, Strick R, Kellermann A, et al. Higher incidence of linked malformations in siblings of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser-syndrome patients. Hum Reprod 2008;23: Resendes BL, Sohn SH, Stelling JR, Tineo R, Davis AJ, Gray MR, et al. Role for anti-mullerian hormone in congenital absence of the uterus and vagina. Am J Med Genet 2001;98: Zenteno JC, Carranza-Lira S, Kofman-Alfaro S. Molecular analysis of the anti-mullerian hormone, the anti-mullerian hormone receptor, and galactose-1-phosphate uridyl transferase genes in patients with the Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004;269:

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<30372E20BFF8C0FA2DC3A4C8F1B5BF E E687770> Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 7 July 2010 뮐러관기형환자에대한임상적고찰 : 서울아산병원 20년 (1990~2009년) 간의경험 울산대학교의과대학서울아산병원산부인과 1, 인제대학교의과대학해운대백병원산부인과 2 전균호 1,2 박유란 1 신유정 1 김성훈 1 채희동 1 김정훈 1 강병문