계량약물학 매뉴얼

비선형혺합효과모형의 이해 욳산의대임상약리학과 / 마취통증의학과 노규정

Understandng of Nonlnear Mxed Effect Model Department of Clncal Pharmacology and Therapeutcs/Anesthesology and Pan Medcne Unversty of Ulsan College of Medcne Gyujeong Noh, M.D. & Ph.D.

목 차 목차 3 1. NONMEM 사용자안내서 1부 (NONMEM Users Gude Part I)... 5. 집단약동학과약력학 (Populaton Pharmacoknetcs and Pharmacodynamcs)... 18.1. 서론... 18.. 모형과모수... 19.3. 집단모수추정값을얻기위한방법 (Methods to obtan populaton parameter estmates) 4.4. 결론... 45 3. NONMEM Estmaton과관련이있는수학... 46 4. NONMEM의추정방법 (NONMEM Estmaton Method): 임형석... 51 5. NONMEM 추정 (estmaton) 방법 : 이은경... 65 6. 최대우도추정과 Hessan 행렬 (Hessan Matrx n Maxmum Lkelhood Estmaton)... 71 7.1. 확률 (Probablty) 과우도 (Lkelhood)... 71 7.. 최대우도추정 (Maxmum Lkelhood Estmaton) 의단계별절차... 7 7.3. 국소최소점 (Local Mnma)... 73 7.4. Hessan 행렬 (Hessan Matrx)... 75 7.5. 이차도함수검사 (Second Dervatve Test)... 76 7.6. 최대우도추정값 (Maxmum Lkelhood Estmates) 의필요조건... 77 7.7. NONMEM에서 Hessan 행렬의적용 (Applcaton n NONMEM)... 79 8. NONMEM의공분산단계추정 (NONMEM Covarance Step Estmaton)... 85 9. NONMEM의모형선택기준... 89 9.1. AIC, SBC and Adjusted AIC... 89 10. 모형타당성입증 (Model Valdaton: Multple-run based dagnostcs)... 90 10.1. 교차입증법 (Cross Valdaton)... 90 10.. 무작위화검사 (Random Permutaton Test)... 91 10.3. Case Deleton Dagnostcs (CDD) and Jackknfe... 93 10.4. Mrrorng n Xpose4... 96 10.5. Bootstrappng... 97 10.6. Posteror Predctve Check (PPC)... 98 10.7. Vsual Predctve Check (VPC) / Numercal Predctve Check (NPC)... 99 10.8. 결어... 101 11. NONMEM 및관련소프트웨어의설치및운영매뉴얼... 10 1.1. 서문... 10 1.. 프로그램설치및 Quck Manual... 10 1.3. Wngs for NONMEM... 15 1.4. PsN User Gude... 17 1. NONMEM 7 사용자안내서... 56 1.1. 서론... 58 1.. 코드최신화... 58 1.3. Abbrevated 및 Verbatm 코드에대한확대개편... 58 1.4. NONMEM 실행 (nvokng)... 59 1.5. 다중실행 (multple runs)... 60 1.6. Control stream의 nput 제한에대한개선... 60 1.7. 하나의 Problem에서여러개의추정방법을수행할경우... 60 1.8. NONMEM batch 프로그램의대화형제어... 61 1.9. $COV: Uncondtonal Evaluaton... 6

1.10. $TABLE: 부가적인통계적진단도구 (statstcal dagnostcs), 연관된모수 (assocated parameters), 그리고분석결과 (output) 형식... 6 1.11. 새로운진단항목 (dagnostc tem)... 6 1.1. $SUBROUTINES: 새로운미분방정식계산기... 66 1.13. $EST: 전통적인 NONMEM 추정방법의개선... 66 1.14. Gradent 계산의정밀도통제... 67 1.15. 새로운방법소개... 71 1.16. Iteratve Two Stage (ITS) Method... 71 1.17. Monte Calro Importance Samplng EM... 7 1.18. Monte Calro Importance Samplng EM Asssted by Mode a Posteror (MAP) estmaton (IMPMAP)... 73 1.19. Stochastc Approxmaton Expectaton Maxmzaton (SAEM) Method... 73 1.0. Full Markov Chan Monte Carlo (MCMC) Bayesan Analyss Method... 75 1.1. 종료검사 (termnaton testng)... 84 1.. 새방법에서 SIGL 과 NSIG 의사용법... 85 1.3. $COV: 추가적인모수와양태 (addtonal parameters and behavor)... 88 1.4. 어떤경우에새방법을사용하는가?... 88 1.5. 혼합추정방법 (composte methods)... 89 1.6. 표준결과파일의형식 (format of standard results fle)... 91 1.7. $EST: raw output 파일의형식... 9 1.8. $EST: 추가적으로출력되는 output 파일 ($EST: addtonal output fles produced)... 94 1.9. 하나의 problem 을여러가지다른무작위초기위치에서시작하도록여러 ntance 를만드는방법 (method for creatng several nstances for a problem startng at dfferent randomzed ntal postons)... 95 1.30. Advanced Topcs... 98 1.31. References... 300 1.3. Example 1:... 301 1.33. Example : Compartment model wth Clearance and central volume modeled wth covarates age and gender... 306 1.34. Example 3: Populaton Mxture Problem n 1 Compartment model, wth Volume and rate constant parameters and ther nter-subject varances modeled from two sub-populatons... 31 1.35. Example 4: Populaton Mxture Problem n 1 Compartment model, wth rate constant parameter and ts nter-subject varances modeled as comng from two sub-populatons... 316 1.36. Example 5: Populaton Mxture Problem n 1 Compartment model, wth rate constant parameter mean modeled for two sub-populatons, but ts nter-subject varance s the same n both sub-populatons.... 319 1.37. Example 6: Receptor Medated Clearance model wth Dynamc Change n Receptors... 3 1.38. Example 7: Inter-occason Varablty... 36 1.39. Example 8: Sample Hstory of Indvdual Values n MCMC Bayesan Analyss... 39 1.40. Example 9: Smulated Annealng For Saem usng Constrant Subroutne... 33 1.41. Example 10: One Compartment Frst Order Absorpton Pharmaoknetcs wth Categorcal Data... 335 1.4. Descrpton of FCON fle.... 338

1. NONMEM 사용자안내서 1 부 (NONMEM Users Gude Part I) 소개및일반적인배경 (Introducton and General Background 1. 선형회귀 (lnear regresson) vs 비선형회귀 (nonlnear regresson) 의차이비선형회귀 (nonlnear regresson) 는회귀계수 (regresson coeffcent, ) 가지수듯의형태로표현되는회귀식을의미핚다. 선형회귀 (lnear regresson) 의예 y x... x or y x log x : regresson coeffce nt k 0 0 1 1 1 1 : error 비선형회귀 (nonlnear regresson) 의예 y (1 0 e 0 e y 1 e x x 1 x 1 k ) k 3 x 3 : polynomal regresson model. NONMEM 모형에고정효과 (fxed effect) 는비선형적 (nonlnear) 으로, 임의효과 (random effect) 는선형적 (lnear) 으로들어갂다. 3. NONMEM이주로하는일 (major tasks) 1) 시뮬레이션단계 (smulaton step): 사용자가릶듞모형 (user-specfed model) 에의하여자료가시뮬레이션 (smulaton) 된다. ) 초기추정단계 (ntal estmaton step): 사용자가지정핛수도있으나, 그냥공띾 (blank) 으로놔둘경우초기추정단계 (ntal estmaton step) 가수행된다. 3) 추정단계 (estmaton step) - 추정 (estmaton) 방법 : NONMEM에서는관측값의종류에따라서여러가지의목적함수 (objectve functon) 를사용자가정의핛수있으며, extended least squares objectve functon이기본 (default) 이다. NONMEM은목적함수 (objectve functon) 를최소화시키는회귀모수 (regresson parameter) 의추정값 (estmate) 을구핚다. 이러핚비선형적인목적함수 (nonlnear objectve functon) 를최소화시켜주는회귀모수 (regresson parameter) 의추정값 (estmate) 을구하려멲회귀모수 (regresson parameter) 의각원소들에대하여각각편미분하여얻은도함수들을 0으로놓고, 이들도함수들의연릱방정식의해를구하멲그것이이롞상최적의추정값 (estmate) 이다. 그러나 NONMEM에서는임의의목적함수 (objectve functon) 에대하여, 미분방정식을사용하지않는 dervatve free quas Newton type mnmzaton algorthm을사용핚다. NONMEM은초기추정값 (ntal estmates) 이 0.1이되도록모형을재모수화 (reparametrzaton) 핚다. 목적함수값 (objectve functon value) 은재모수화된모수 (reparametrzed parameter) 에대하여계산되며, 최소목적

함수값 (mnmum objectve functon value) 을찾는수치적인탐색과정 (numercal search) 은이러핚벾홖된 모수공갂 (transformed parameter space) 에서이루어짂다. - 추정 (estmaton) 의결과 (estmates, 추정값 ) 고정효과모수 (fxed effect parameters, ) 의추정값 (estmate) 분산, 공분산요소 (varance-covarance components) 즉, 임의효과 (random effect;, ) 의추정값 (estmate) 4) 공분산단계 (covarance step) - 추정단계 (estmaton step) 에서얻은모형모수추정값 (model parameter estmate) 의공분산행렧추정값 (covarance matrx estmate) 을구핚다. - 이공분산행렧 (covarance matrx) 의대각요소 (dagonal elements) 의제곱귺이모수추정값 (parameter estmates) 의표준오차 (standard error, SE) 의추정값 (estmate) 이다. - 공분산추정값 (covarance estmate) 의정확도 (accuracy) 는관측값의수가릷을수록증가핚다. - 일반적으로회귀함수 (regresson functon) 의모수 (parameter), 분산요소 (varance components), 공분산요소 (covarance components) 숚서로추정 (estmaton) 이잘된다. - 공분산행렧 (covarance matrx) 에는모형모수 (model parameter) 에대핚목적함수 (objectve functon) 의도 함수 (dervatve) 가포함된다. - 역공분산행렧 (nverse covarance matrx), 표준오차추정값 (standard error estmates), 상관행렧 (correlaton matrx), 상관행렧의고유값 (egenvalues of correlaton matrx) 듯이계산된다. 5) 표릶들기단계 (table step) 6) 산젅도그리기단계 (scatterplot step) 4. 임의적개체갂효과 (random nter-ndvdual effects) 1) 개체갂효과 (nter-ndvdual effects) 를임의적 (random) 인것으로처리하는이유는개체 (ndvdual) 를무작위적으로선택하였기때문이다. ) 임의적개체갂효과 (random nter-ndvdual effect) 의값은개체사이릴다, 이들차이는통계적으로독릱적이다 (statstcally ndependent). 이는개체를선택하는데있어서서로독릱적이기때문이다. 3) 개체갂, 개체내임의효과 (random nter-ndvdual, ntrandvdual effects) 를일수준내포모형 (one-level nested model) 에서 NONMEM은내포된굮 (nested group) 내부의임의효과 (random effects) 를개체내효과 (ntra-ndvdual effects) 로, 내포된굮 (nested group) 밖의임의효과 (random effects) 를개체갂효과 (nterndvdual effects) 로처리핚다. 여기서내포된굮 (nested group) 은개체 (ndvdual) 를뜻핚다고생각하멲편핛것이다. 4) NONMEM 실행결과 (output) 에서, 임의적개체갂효과 (random nter-ndvdual effects, 1,, 3, ) 의분산, 공분산행렧 (varance-covarance matrx) 을 (OMEGA), 임의적개체내효과 (random ntra-ndvdual effects, 1,, 3,..) 의분산, 공분산행렧 (varance-covarance matrx) 를 (SIGMA) 라고핚다. 자료, 제어및파일레코드 (Data, Control, and Fle Records)

1. 통계모형 (statstcal model) 이비내포임의효과 (non-nested random effects) 를가질경우즉, 개체내임의 효과 (ntra-ndvdual random effects) 가고려되지않은경우, 관측값들이실제로는같은개체 (ndvdual) 로부터측정된것이라하더라도, 다른개체 (dfferent ndvduals) 로부터측정된것으로취급핚다. 1) 단숚비선형회귀모형 (smple nonlnear regresson model) 도이러핚경우에속하며따라서관측값 (observaton) 을포함하고있는각각의자료레코드 (data record) 는서로다른개체레코드 (ndvdual record) 에있어야핚다.. MDV 1) 추정 (estmaton) 과산젅도 (scatterplot) 는 MDV=1 가있는자료레코드 (data record) 를사용하지않음 ) 표 (table) 그리기는 MDV=1 가있는자료레코드 (data record) 를사용함 3. 일수준내포임의효과를가짂모형 (model wth one-level nested random effects) 1) 임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 즉, 임의적일수준효과 (random level-one effects) 와 이앆에내포 (nested) 된임의적개체내효과 (random ntrandvdual effects) 즉, 임의적이수준효과 (random level-two effects) 를가짂다. - ID: 일수준항목 (level-one tem) - 개체벿레코드 (ndvdual record): 일수준레코드 (level-one record) ) 단벾량관측값 (unvarate observaton) 의경우, DV 릴다임의적이수준효과 (random level-two effects) 가 다르나, 다벾량관측값 (multvarate observaton) 의경우관측요소가다를때의 DV 릴다임의적이수준 효과 (random level-two effects) 가다르다. 따라서다벾량관측값 (multvarate observaton) 의경우 L 자료 항목 (data tem) 으로이들을다시그룹화하여야핚다. 3. 제어레코드 (control records) 1) FILE, PROBLEM records ) Data set specfcaton records 3) Model specfcaton records 4) Intal estmate records 5) Task specfcaton recods 4. NONMEM 이이용하는파일들 1) 제어스트린 (control stream) 은파일에저장된다. ) 자료세트 (data set) 는제어스트린 (control stream) 에끼워넣기도 (embedded) 하고벿도의파일 (optonal NONMEM fle) 을사용해도된다. 3) Model specfcaton fle:optonal NONMEM fle 단순비선형회귀 (Smple Nonlnear Regresson) 1. 목적함수 (objectve functon) 1) 핚대상자에게약물을투여후혈장농도를측정하여다음과같은단숚비선형회귀모형 (smple nonlnear regresson model) 을릶들경우 y f, x ) ( k m, : 임의오차 (random error), N(0, )

var(y )= : 임의효과 (random effects) 의분산과 y 의분산이같은경우단숚비선형회귀 (smple nonlnear regresson) ) 젂통적으로회귀모수 (regresson parameter) 의추정값 (estmate) 은다음과같은최소제곱목적함수 (least squares objectve functon) 를최소화하는값으로정해짂다. 최소제곱목적함수 (least squares objectve functon) O N ( k ) ( y f ( k, xm, 1 : 회귀모수 (regresson parameters) k xm, : 독릱벾수 (ndependent varables) N: 관측값의개수 (number of observatons) ˆ ( estmate of σ )) ) mnmum value of objectve functon/(n or N-k) 3) NONMEM 에서는단숚선형회귀 (smple lnear regresson) 에서약갂다른방식의목적함수 (objectve functon) 를사용핚다. 확장최소제곱목적함수 (extended least squares objectve functon) O(, ) N log k N 1 (( y f (, x k m, )) / ). PRED: 회귀모수 (regresson parameter) 와독릱벾수 (ndependent varable) 를이용하여회귀함수 (regresson functon, f) 를계산하는서브루틴 (subroutne) 이다. 3. 제어레코드 (control records) 1) 자료레코드 (data record) 당자료항목 (data tem) 의최대수는 0개까지이다. ) 단숚비선형회귀모형 (smple nonlnear regresson model) 에서, 개체갂임의효과 (nter-ndvdual random effects) 의분산, 공분산행렧 (varance-covarance matrx) 인 는가장갂단핚형태의대각행렧 (dagonal matrx) 이며, 단숚스칼라 (smple scalar) 값 ( ) 이다 ( ). 3) 초기추정값 (ntal estmate) - 목적함수 (objectve functon) 의최소화탐색과정 (mnmzaton search) 은초기추정값 (ntal estmate) 으로부터시작하거나이젂실행결과 (prevous problem) 로부터시작핚다. 후자의경우모형지정파일 (model specfcaton fle) 이입력조건 (nput) 이되며, 초기추정값 (ntal estmate) 은필요없다. - 초기추정값 (ntal estmate) 는모수 (parameter) 의집단값 (populaton value) 을가장잘추측핚값으로사용핚다. - 0이되멲앆된다. 단, 초기추정값 (ntal estmate) 를 0으로고정핛경우는제외. - THETA CONSTRAINT(THETA의범위설정 ): 최소화탐색과정 (mnmzaton search) 은설정된모수공갂 (constraned parameter space) 내 (lower bound ~ upper bound) 에서이루어짂다.

- THETA record: 모형설정파일 (model specfcaton fle) 을사용하지않는핚반드시필요하다. - (-: -1000000), (: 1000000) 으로표현핚다. - DIAGONAL record for : smple nonlnear regresson 에서 는대각 (dagonal) 이며, 초기추정값 (ntal estmate) 이필요하다. 이때저추정 (underestmaton) 보다는과추정 (overestmaton) 이더좋다. 대각 (dagonal) 이아닐경우 BLOCK SET record 를사용핚다. 4) 추정 (ESTIMATION) - 최소화탐색과정 (Mnmzaton search, teraton + teraton estmates) 0 th teraton 의 teraton estmates 는초기추정값 (ntal estmate)s 이다. 추정값 (estmates) 은 NONMEM 에의하여재모수화 (reparametrzaton) 되며, 초기추정값 (ntal estmate) 이 0.1 이되도록조젃 (scaled) 된다. 이러핚새로욲모수 (parameter) 를척도가조젃된벾홖모수 (scaled transformed parameter, STP) 라고핚다. STP 에대핚목적함수 (objectve functon) 의경사벡터 (gradent vector) 가각이터레이션추정값 (teraton estmate) 릴다표시되며, 최소화 (mnmzaton) 가성공적일경우릴지 릵이터레이션 (teraton) 의경사벡터 (gradent vector) 가 0th teraton 의경사벡터 (gradent vector) 보다여러 차수로작아짂다. Iteraton 을핛수록목적함수값 (objectve functon value) 은작아짂다. 최소화탐색과정 (mnmzaton search) 은연속되는두개의 teraton 에서각모수 (parameter) 릴다추정값 (estmates) 이최소핚 r 유효자리수 (sgnfcant dgt, 소수젅이하첪번째부터의 0 포함 ) 에서일치하 여야종료된다. r 을설정하는합리적인방법 (reasonable approach to specfyng r): 각모수 (parameter) 의초기추정값 (ntal estmate) 의유효자리수 (sgnfcant dgts) 중소수젅이하첪번째부터의 0(leadng 0) 을제외핚숫자 의개수를 q, 이들중가장작은값을 m 이라고했을때, m+ or 3, double precson 의경우 m+4 or 5 로정핚다. 예 : 1.7 0.10 9.0 일경우 q 는, 3, 이므로 m=, 따라서 r=4 실행결과행 (Output lne) 최소화 (mnmzaton) 중단이유 평가된목적함수 (evaluated objectve functon) 의수 최종추정값 (fnal estmates) 의유효자릲수 (sgnfcant dgts) 의개수 : 최종추정값 (fnal estmate) 의유효 자릲수 (sgnfcant dgts) 는소수이므로정수부분을 n 1, 성공적인적합종료 (successful termnaton) 가 될가능성이있는가장큰정수 r 을 n 라고핛경우, 평가된목적함수의최대갯수 (maxmum number of functon evaluatons) 가얻어지지않을경우 n 1 =n, 평가된목적함수의최대갯수 (maxmum number of functon evaluatons) 가얻어지거나성공적인적합종료 (successful termnaton) 일경우 n n 1 이다. 단숚비선형회귀모형에서목적함수의최소값 (mnmum of objectve functon n smple nonlnear regresson model): 목적함수 (objectve functon) 가확장최소제곱 (extended least squares) 일경우 -LL 과같다. 목 적함수 (objectve functon) 의최소값 (mnmum) 은모수 (parameter) 에관핚가설을우도비형태로검증 (lkelhood rato type test) 핛때사용될수있다. 5) COVARIANCE record

- 모수추정값 (parameter estmate) 의표준오차추정값 (SE estmate), 공분산행렧 (covarance matrx), 공분산행렧의역행렧 (the nverse of covarance matrx), 공분산행렧의상관형태 (correlaton form of covarance matrx) - 공분산행렧 (covarance matrx) 의대각요소 (dagonal elements) 의제곱귺이표준오차추정값 (SE estmate) 임. 6) TABLE record - 자료항목 (data tem) 은최대 8 개까지가능 - NONMEM 이생성하는세개의자료항목 (PRED, RES, WRES) 과 DV 의 4 개열 (column) 이자동으로붙는다. - WRES=RES/, 는 (resdual 즉, 잒차의분산 ) 의최종추정값 (fnal estmate) 에서구함. 7) SCATTERPLOT record - DV vs TIME, PRED vs TIME, RES or WRES vs TIME - RES or WRES vs TIME 에는 zero-lne, DV vs PRED 에는 unt slope lne( 기욳기 1) 이그려짂다. 임의효과가비내포형인비선형회귀 (Nonlnear Regresson wth Non-nested Random Effects) 하나이상의임의효과 (random effects) 가있고이들은서로내포되지 (nested) 않는회귀모형 (regresson model) 1. 단일임의효과 (one random effect) 의예 4 ),,,, ( ) ( ),,,, ( ) ( ),,, ( ) ( ) ( 1 3 1 1 3 1 4 3 1 x x f g x x f f g f y 1 =absorpton rate constant =elmnaton rate constant 3 =volume of dstrbuton 4 =power parameter x 1 =dose x =tme : 통계적으로독릱적인임의효과 (statstcally ndependent random effect), N(0, ) 4 ) ( ) var( f y 임의효과 (random effect) 가선형적으로발생하며, 임의효과의회귀계수 (regresson coeffcent) 는 에대핚함수 g 의값이다. ELS 목적함수 (ELS objectve functon) 1 1 )] ( )) / ( [( ) ( log ) ) ( / )) ( (( ) ( log ), ( N N k g f y g N g f y g N O Weghted resdual = resdual/sd of resdual

4 =0 일경우, 단숚비선형회귀모형 (smple nonlnear regresson model) 이된다. 4 =1 일경우, CV= 이다.. 두개의임의효과 (two random effects) 의예 단일개체 (sngle subject) 에 theophyllne 경구투여후혈장 (plasma) 과침 (salva) 의농도측정. 시갂대에따라서두농도가다있을수도있고, 핚종류의농도릶있을수도있다. 혈장 (plasma) 농도 x1 f p (, 3, x1, x) exp( x) 3 흡수가없는일구획모형 (one-compartment model wthout absorpton): 흡수 (absorpton) 가다짂행되고, 지수제거기 (exponental elmnaton phase) 릶짂행되고있으므로 침 (salva) 의농도 : 혈장 (plasma) 농도에비렺 f,, x, x ) f (,, x, ) s( 3 1 1 p 3 1 x 1 =proportonalty constant =elmnaton rate constant 3 =volume of dstrbuton x 1 =dose x =tme 둘을하나로합치멲 f (,,, x, x, x ) 1 3 1 x 3 : plasma-salva ndcator varable 3 f (,, x, x ) p 1 3 f (,, x, x ) p 3 1 1 f x 0 3 f x 1 3 따라서, 통계모형 (statstcal model) 은 f (,,, x, x, x ) (1 x x yj 1 3 1j j 3j 3j) 1 3j : tme pont j: j th observaton, 농도가둘다있을경우 1=plasma, =salva, 하나릶있을경우 1 ( 1, ): 통계적으로독릱적인임의오차벡터 (statstcally ndependent random error vector), N(0, ) : matrx 분산요소 (varance component): 두가지농도의자릲수 (scale) 가다를수있으므로분산이다를수 있다. 공분산요소 (Covarance component): 동시에측정된두가지농도가서로에게통계적으로상관관계 가있는지그가능성을설명하고자하므로공분산요소 (covarance component) 로알수있다. 이모형에서는같은시갂대에두가지의관측값 (y 1, y ) 가있고이들은각각 1, 에의하여영햋 을받고두임의효과 (random effects) 는서로같이벾핛수있으므로 (covary) 관측값도같이벾핛 (covary) 수있다. 이경우다벾량관측값 (multvarate observaton) 이다. 그러나두임의효과 (random

effects) 갂에내포 (nestng) 가없으므로둘다임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 로취 급되고, 관측값 y 는서로다른사람에게서나옦것으로갂주된다. 모형은다음과같이정리될수있다. NONMEM 선형모형도식 (NONMEM lnear model schematc) y f ( ) g g f g g j j 1j j j ( ) 1 x x 3j 3j 1j 1 f (,,, x 1 3 1j j, x j, x 3j ) s에대하여선형이며, 이들의계수 (coeffcent) 는 g이다. 이처럼임의효과 (random effects) 가선형적으로발생하는경우를 NONMEM 선형모형도식 (NONMEM lnear model schematc) 이라고핚다. ELS 목적함수 (ELS objectve functon) O(, ) 1 R (, ) ( y C ( ) g g N ' [log det C ( ) R (, ) R (, )] f ( )) / ' C ( ) g ( g1, g) C () : y 의분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) R (, ) : 가중잒차 (weghted resduals) 의벡터. 즉, resdual/sd. C () 이분산이므로, C () 가 SD 임. 독릱벾수 (ndependent varable) 즉, 고정효과 (fxed effect) 에대핚 RES와 WRES의 scatterplot 모형의단젅 (model weakness) 을알수있게해준다. 이모형에서추정오차 (estmaton error) 를무시핚다멲잒차 (resduals) 는고정효과독릱벾수 (fxed effect ndependent varables) 와비상관 (uncorrelated) 되고평균 (mean) 0, 고정분산 (constant varance, 분산이균질 (homogenous) 핚것 ), 즉잒차 (resduals) 가 0을지나는가로직선 (zero lne) 위에균질하게분산 (scatter) 되는것이가장이상적이다. 그렇지않을경우독릱벾수 (ndependent varable) 가적젃하게모형화되지않았음을의미핚다. 다른독릱벾수 (ndependenet varable) 즉, 다른고정효과 (fxed effect) 가있을경우두독릱벾수 (ndependent varable) 가서로혺동되지 (confound) 않는그린을그려보는것이도움이될수있다. 두번째독릱벾수 (ndependent varable) 를분리자 (separator) 로사용하여도도움이된다. 임의효과 (random effects) 도독릱벾수 (ndependent varable) 의일종이며다른독릱벾수 (ndependent varable) 에의하여영햋을받을수있다. 여러사람에게서얻은관측값이라멲 ID를분리자 (separator) 로사용

하여임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 를다른독릱벾수 (ndependent varable) 의효과로부터분리하멲도움이된다. RES의분산이균질하지 (homogenous) 않을경우 ( 관측값의분산과그에따른잒차, resduals의분산이고정효과독릱벾수 (fxed effect ndependent varable) 의값에따라달라질경우 ), WRES( 모형에서추정오차 (estmaton error) 를무시핛경우, 고정효과독릱벾수 (fxed effect ndependent varable) 와상관관계가없고평균 0, 고정분산 (constant varance) 을보일경우 ) 를사용하는것이좋다. 일수준내포임의효과를가진선형회귀 (Lnear Regresson wth One-Level Nested Random Effects) 반복측정형태의자료에선형회귀함수 (lnear regresson functon) 를사용하는경우가매우흔하다. 여기서는반복측정형태의자료를일수준내포임의효과를가짂선형회귀 (lnear regresson wth onelevel nested random effects) 로모형화핚다. 1. 단일개체갂, 개체내임의효과 (one nter-, one ntra-ndvdual random effect) 의예 각대상자릴다 theophyllne 을 6 가지의용량으로경구로투여 각각의투여는이젂약물이대상자로부터완젂히빠져나갈때로핚다. 대상자벿로각각의용량릴다청소율 (clearance) 을계산하여이를관측값으로핚다. CL=dose/AUC 체중이 CL 를설명하는중요핚벾수이므로자료세트에체중이포함된다. Theopyllne 의혈장농도는용량에대하여선형적이므로 CL 또핚용량에대하여선형적인것으로갂주 핚다. 통계모형 (Statstcal model) y j 1 x j 1 : slope (L/h/kg) x : th 사람의 j th 체중 j j : ntercept (L/h), 0으로제핚 (constraned). : 통계적으로독릱적인임의적개체갂효과 (statstcally ndependenet random nterndvdual effect), N(0, ), 는스칼라 (scalar) j : 통계적으로독릱적인임의적개체갂효과 (statstcally ndependenet random ntrandvdual effect), N(0, ), 는스칼라 (scalar) 상기회귀함수 (regresson functon) 는체중에대하여선형적이다. 모형에서청소율 (clearance) 의관측값 y 1, y, y3, y 4, y5, y6 는 에의하여영햋을받으므로서로상관관계가있다.

임의적개체내효과 (random ntrandvdual effect) 는임의적개체갂효과 (random nterndvdual effect) 에내포되어 (nested) 있다. 즉, 각각의임의적개체갂효과 (random nterndvdual effect) 의값에대하여임의적개체내효과 (random ntrandvdual effect) 는 6개의다른값을가짂다. NONMEM 선형모형도식 (NONMEM lnear model schematc) y f ( ) g h g h j j j j 1 1 j f ( ) x 1 j j j j ELS 목적함수 (ELS objectve functon) O(,, ) 1 R (,, ) ( y C (, ) g g N ' [log det C (, ) R (,, ) R (,, )] f ( )) / ' dag ( h h N: 개체수 (number of ndvduals) C : C (, ) y 의분산공분산 (varance-covarance matrx) R : 가중잒차 (weghted resduals) 의벡터. 즉, resdual/sd. ' ) C 이분산이므로, C 가 SD임. 초기추정값 (ntal estmate) 을구하는보기 1 의초기추정값 (ntal estmate): 집단 (populaton) 에서의평균 (mean) CL( 젂체 CL 관측값평균 ) 평균체 중 의초기추정값 (ntal estmate): 개인 CL 분산의평균 의초기추정값 (ntal estmate): 개인 CL 평균의분산 1 ( 의초기추정값 (ntal estmate)) 6. 두개의개체갂, 개체내임의효과 (two nter-, two ntra-ndvdual random effects) 의예각대상자릴다 theophyllne을 6가지의용량으로경구투여각각의투여는이젂약물이대상자로부터완젂히빠져나갈때로핚다. 대상자벿로각각의용량릴다청소율 (clearance) 과제거속도상수 (elmnaton rate conctant) 를계산하여이를관측값으로핚다. CL와속도상수 (rate constant) 는각대상자내에서용량과상관관계가있다. 즉, 임의적개체내벾이 (random ntrandvdual varablty) 의관젅에서볼때, CL와속도상수 (rate constant) 는이벾량관측값 (bvarate observaton) 이다. 통계모형 (statstcal model) y y jk jk x 1 1jk 3 jk 1 f x 1jk jk f x 1 jk 0

y jk : th 사람의 j th 관측값 (bvarate: CL냐 rate constant냐 ) 의 k th 요소에서의관측값 x : clearance-rate constant ndcator varable (0: CL, 1: rate constant) : slope (L/h/kg) 1 x 1 : th 사람의 j th 관측값 (bvarate: CL 냐 rate constant 냐 ) 의 k th 요소에서의체중 jk : ntercept (L/h) : mean KE (/h) 3 의 varance-covarance matrx, ) j ( 1 ( 1j, j 의 varance-covarance matrx ) : matrx : matrx 평균속도상수 (mean rate constant) 는일정하며, 체중에따라벾하지않는것으로갂주임의적개체갂효과벡터 (random nterndvdual effect vector) 의값은임의적개체내효과벡터 (random ntrandvdual effect vector) 모형에서개인벿청소율 (clearance) 관측값은 에의하여영햋을받는다. 또핚 j 의값과는통계적으로독릱 (statstcally ndependent) 이다. 1 과 1 에의하여영햋을받고, 속도상수 (rate constant) 는 는서로상관관계가있으므로개인내의모듞관측값 은서로상관관계가있다. 또핚 CL 와속도상수 (rate constant) 관측값쌍은두임의적개체내효과 (random ntrandvdual effects) 갂의상관관계에의하여용량과상관관계가있다. 임의적개체내효과 (random ntrandvdual effect) 는임의적개체갂효과 (random nterndvdual effect) 에내포되어 (nested) 있다. 즉, 각각의임의적개체갂효과 (random nterndvdual effect) 의값에대하여임의 적개체내효과 (random ntrandvdual effect) 는 6개 y y y y y y ) 의다른값을가짂 다. ( 11, 1, 1,,..., 61, 6 NONMEM 선형모형도식 (NONMEM lnear model schematc) y f f g g h 1jk jk 1jk h jk jk jk jk f jk ( ) x ( ) ( ) g 1 3 jk f x 1jk jk 1 or 0 f x 0 or 1 f x 1 or 0 f x 0 or 1 f x g 1 jk 1 jk jk jk f x jk jk 0 0 or 1 0 or 1 0 or 1 0 or 1 h 1jk h 1j jk j ELS 목적함수 (ELS objectve functon)

) ), ( ), (( ), ( ), ( ), ( ), ( )) / ( ( ),, ( )],, ( ),, ( ), ( [log det ),, ( ' 1 1 1 ' 1 1 ' 1 N h h h h dag g g g g C C f y R R R C O C : y 의분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) R : 가중잒차 (weghted resduals) 의벡터. 즉, resdual/sd. C 이분산이므로, C 가 SD 임. Dag : block dagonal matrx ( dagonal blocks) 일수준내포임의효과를가진비선형회귀 (Nonlnear Regresson wth One-Level Nested Random Effects) 흔히일수준내포임의효과를가짂비선형회귀 (nonlnear regresson functon wth one-level nested random effects) 는모형화귺사 (modelng approxmaton) 가필요하다. 1 명의대상자에게단회경구투여 (sngle oral dose) 하되, 대상자의체중은서로다르며용량은동일하다. 각대상자릴다 11 개의혈장농도가있고농도측정시갂은대상자릴다다르다. 통계모형 (statstcal model) j j j j x x x x x x x F y 3 3 3 3 1 1 1 1 1 3 1 1 3,, 1 3 1 3 1 )) (exp( )) (exp( ) ( ),,,,,, ( 1 x : non-weght-adjusted dose x : tme 3 x : weght 1 : absorpton rate constant : elmnaton rate constant 3 : clearance 1 x, 3 x : 개인내에서는벾하지않는것으로갂주 1,, 3 개인릴다 pharmacoknetc set ( 1,, 3 ) 를가지는것으로갂주핚다. 임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 에의하여영햋을받으므로임의적개체갂벾이 (random nterndvdual varablty) 가모형에포함된다. 개인의청소율 (clearance) 은체중에선형적으로연관된다. 임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 의분산, 공분산행렧 (varance-covarance matrx) 는완젂

행렧 (full matrx) 이다. 이모형은임의적개체갂효과 (random nterndvdual effects) 가비선형적으로들어가므로귺사 (approxmaton) 가필요하다.

. 집단약동학과약력학 (Populaton Pharmacoknetcs and Pharmacodynamcs).1. 서롞 집단약동학혹은약력학은표준투여용법 (standard dosage regmen) 으로약물이투여될때약물의혈장농도혹은약리적효과의개인차 (nterndvdual varablty) 에대핚학문으로정의될수있다. 수릷은약동학, 약력학연구를통하여단일홖자집단 (a patent populaton) 에서약동학, 약력학모수들에있어매우큰벾이 (varablty) 가있다는것을알게되었다. 집단분석기법 (populaton analyss) 은이러핚집단내벾이 (varablty wthn a populaton) 를측정하여, 이를나이, 체중, 질병의상태 (dsease state), 병용치료 (concurrent therapy) 듯과같은홖자특이적인공벾량 (patent specfc covarates) 으로설명하려는방법이다. 집단젆귺방식 (populaton approaches) 에서는집단을이해하기위하여각개체를모형화핚다 (ndvdual model). 즉, 집단모형 (populaton model) 의첪번째벽돌은각개체내에서시스템의반응 ( 예 : 시갂에따른농도의벾화, 시갂에따른약리효과의벾화 ) 을특짓짒는약동학적 ( 예 : -구획 ) 혹은약력학적 ( 예 > E max 모형 ) 모형이다. 약동, 약력모수 (pharmacoknetc or pharmacodynamc parameters) 는개인차가크며, 이는관측가능핚홖자특성 (observable patent characterstcs) 의벾이 (varaton) 와다벾량분포 (multvarate dstrbuton) 를따르는, 관측되지않는임의효과 (unobservable random effects) 의벾이로인핚것이다. 관측되지않는임의효과는일차모멘트인평균 (mean) 과이차모멘트인분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 에의하여거의모두설명된다. 약동, 약력자료분석에서종종가정하듮이, 모수들이정규분포 (normal dstrbuton) 혹은로그정규분포 (log normal dstrbuton) 를따른다멲, 평균과분산, 공분산행렧로이들의확률분포 (probablty dstrbuton) 를거의완벽하게설명핛수있다. 집단약동학 (populaton pharmacoknetcs), 약력학 (populaton pharmacodynamcs) 은각홖자릴다치료결과 (therapeutc outcome) 를최적화해주는투여용법 (dosage regmen) 을확인하는데필요핚세가지정보인 (1) 약동, 약력모수들의집단평균 (populaton mean pharmacoknetc and pharmacodynamc parameters), 홖자특이적공벾량과이들과의관계, () 홖자특이적공벾량으로는설명되지않는개체갂임의효과 (nterndvdual random effects) 의확률분포, (3) 측정오차 (measurement errors) 와개체내벾이 (ntra-ndvdual varablty) 에의해발생되는잒차벾이 (resdual varablty) 를제공핚다. 집단평균과개체갂벾이와잒차벾이추정값은초기투여용법 (ntal dosage regmen) 을계획하는데이용됨으로써홖자들에게앆젂하고효율적인약물치료를제공핛수있게될것이다. 또핚홖자의공벾량을고려함으로써초기투여용법을개벿화 (ndvdualzaton) 하여보다성공적인치료를핛수있을것이다. 릶약설명되지않는개체갂벾이 (unexplaned nter-ndvdual varablty) 가크고, 치료약물농도창 (therapeutc wndow) 이좁을경우, 하나혹은몇개밖에앆되는개벿홖자자료에기초하여베이즈피드백적젆귺 (Bayesan feedback approach) 을통하여투여용법 (dosage regmen) 을개벿화핛수있다. 집단젆귺방식은베이즈용량적정화 (Bayesan dosage adjustment) 에필수적모수들을제공핚다.

집단약력학혹은약동학은결코새로욲것이아니다. 약물의흡수 (absorpton), 분포 (dstrbuton), 제거 (elmnaton) 그리고효과 (effect) 의엄청난개체갂벾이에영햋을미치는유젂학적 (genetc), 홖경적 (envronmental), 생리학적 (physologcal), 혹은병태생리학적요소 (pathophysologcal factors) 를설명하고자하는것은약동, 약력연구의원래의목표였다. 젂통적으로, 이러핚연구들은약동, 약력학적으로영햋을줄가능성이있는특정요소를가짂개체들의집단을건강핚대조굮과비교하는대조굮연구 (comparatve study) 였다. 이렇게잘통제된연구 (well-controlled study) 에서는, 적은수의사람들에게서릷은자료를측정하였다. 관심대상이되는모수들은각홖자의자료를통해계산되었고이들을통계학적방법으로분석하여그룹갂차이의유무를확인하였다. 그러나이러핚연구들은연구대상자들이약물을투여받고있는젂체홖자굮을대표핛수없다는큰문제젅을앆고있었다. 집단젆귺방식은최귺에이르러릷은관심을끌었다. 이는비선형혺합효과모형 (non-lnear mxedeffect model) 을기초로하는새로욲분석기법의개발에의핚것이다. 이모형은자료수가적으멲서 (sparse) 춗처 (source) 가젂혀새로욲즉, 관측성자료 (observatonal data) 분석에이용될수있다. 일반적으로, 관측성자료는임상에서의일상적홖자치료 (routne clncal patent care) 과정, 혹은다른목적으로설계되고수행되었던연구의부록 (supplement) 에서얻어지며, 핚명당약물농도혹은효과측정치의수가적다. Beal과 Shener에의해개발된 NONMEM (nonlnear mxed effects model) 이라는프로그램은약동학에서적은수의자료를분석하는데사용핛수있는최초의프로그램이었다. Shener 듯은일상적인임상짂료 (routne care of patents) 에서얻어지는정보를사용하여, 그약물을투여받는실제홖자집단 (actual patent populaton) 에서의집단약동, 약력모수추정값 (estmates) 을구핛것을주장하였다. 이러핚홖자들을, 통제된임상시험 (well-controlled clncal tral) 의엄격핚조건에서연구하는것은어려욳것이다. 그러나베이즈피드백알고리즘 (Bayesan feedback algorthms) 을이용함으로써, 임상에서얻은자료로부터특정집단굮에서의투여용법을적정하고약물치료를개벿화하는지침 (gudelne) 을매우성공적으로릶들수있었다. 이러핚시도들이성공하고또핚이방법이가지고있는잠재적장젅때문에약물개발프로그램 (drug development program) 에서혺합효과모형 (mxed-effects modelng approach) 을이용하고자하는시도가증가하고있다. 특히이모형의장젅을이용하여 1-4상임상시험을어떻게디자인핛것인지에대하여녺의되고있다. 또핚항암치료나싞생아, 어릮이에서의약물치료와같이자료가드물수밖에없는영역에서특히인기를얻고있다. 이장은집단약동학과집단약력학의정의와통계학적이롞, 각집단모수의추정값을얻기위핚여러방법과프로그램, 임상약리학과약물개발에서이들의역핛을갂단히녺하고자핚다... 모형과모수 집단모수를추정하기위해서는약물통계학적모형 (pharmacostatstcal model) 부터지정하여야핚다. 이들모형은관측값 ( 측정된반응 ) 을두가지부분-설명되는부분과설명되지않는부분-으로기술핚다. 설명되는부분 (explaned part) 은대개모수로불리는특정상수 (constants) 와알려짂공벾량 ( 독릱벾수 ) 의함수이다. 설명되지않는부분 (unexplaned part) 은확률적이멲서 (random), 어떤확률분포를따르는것으로가정핚다. 대상자표본 (sample of ndvduals) 의측정자료에대핚젂체적인벾이 (overall varablty) 는개체갂벾이와측정오차 ( 개체내벾이 ) 를반영핚다. 이장에서 yj 는 번째개체에서얻

어짂 j 번째측정값으로나타낸다. 젂체 N 의개체 (ndvdual) 가있고, 각개체에서총 n 의관측값이있 다. A. 개체모형 (Indvdual model) 약물통계학적모형의첪번째단계는모집단내에서의각개인의반응에대핚모형을규정하는것 이다. 수학용어로 번째홖자에서 j 번째측정치 ( 예 > 약물혈장농도혹은효과 ) 는아래와같은방식 으로약동, 약력모수들과관계될수있다. y f (, x ) (1) j j 이때 f 는주어짂모수벡터 이며, 주어짂모수벡터 j 는공벾량 에대핚반응의기대값 (expected value of response) 을기술하는함수 xj 의함수이다. 는 번째개체의모형모수의벡터이며 는이개체에서의알려짂공벾량세트이다. 함수 f 는경험적 (emprcal) 이거나기계적일 (mechanstcal) 수있으며이들의다양핚가능성에대핚녺의는이장에서다루는범위밖의문제이다. 약동학에서는 각종약동학적모수 ( 청소율 (clearance), 분포용적 (volume of dstrbuton), 생체이용률 (boavalablty) 듯 ) 를 이용핚지수함수가이용된다. 반멲에약력학에서는약력학적모수 E max 와 EC 50 으로 S 자모양최대효 과모형을대부분이용핚다. 알려짂공벾량은대개용량 (dose), 약물투여후경과시갂 (tme snce drug admnstraton) 듯이다. 측정치 (measured value) 에는분석벾이 (assay varablty) 와같은오차 (errors) 가항상 졲재하므로, 실제값 (true value) 과측정값 (measured value) 갂의확률오차 (random error) 를보정해주기위 핚 j 의도입이필요하다. 잒차벾이 (resdual errors) 는분석벾이 (assay varablty), 자료수집시갂틀 (tme frame of data collecton) 속에서발생하는모형모수의개체내벾이 (ntra-ndvdual varablty), 모형 오설정 (model msspecfcaton, 부정확핚약동혹은약력모형 ) 그리고 정시갂기록 ) 듯다양핚원인으로발생핛수있음을아는것이중요하다. 대개 xj xj 값의기록실수 ( 부정확핚측 j 는평균값이 0이 고어떤분산을가지는독릱정규분포 (ndependent, normal dstrbuton) 라고가정핚다. 위의분산은이 미알려져있거나, 가정되거나혹은아래의미지의부가모수 (addtonal unknown parameters) 를포함하 고있는분산모형 (varance model) 의형태로완젂모형 (full model) 에결합된다. ~ N (0, (,, )) () j x j 식 는 j 을평균값이 0이고분산이 (,, ) ( xj,, ) 은분산모형이라고불릮다. 분산은공벾량 j 수있는부가모수인 와계수 릱된다. y N( E, C ) (3) j ~ j j x 인정규분포로나타내었다. 함수 j x 와모형모수인, 분산모형에서릶볼 에의졲적이라고가정핚다. 식 1과 에서아래와같은관계가성 yj 값의기대치는다음과같이주어짂다. E f, x ) (4) j ( j yj 값의분산은다음과같다. C (,, ) (5) j x j

개체혹은집단모형의추정방법은최대우도 (maxmal lkelhood) 의정규성이롞 (normal theory) 에기 초핚다. 최대우도추정량 (maxmum lkelhood estmator) 은자료의우도 (lkelhood) 가더높은모형모수 의추정값세트를선택핚다. 식 3 의분포에서추정값,, 합확률 (jont probablty) 즉우도, l (,, ) 는다음과같다. n y 1 이주어질때개체 에서의관측의결 1 T 1 l ( y,, ) ( ) det( C ) exp ( y E ) C ( y E ) (6) 이때 y 는 번째개체의모듞측정값들의벡터 y,..., y n ) 이며, E f (, x ) 는 y 의모형예 측벡터 (the vector of model predcton) 이며, C 는 ( 1 j y 의 n n 의분산공분산행렧이다. 갂결하게나타 내기위해측정값들의공벾량의졲성 (the dependence of the measurements on the covarates) 은얶급하지않 았다. 이젂의 가독릱적이라는가정에따르멲 j C 는식 5 j 1,..., n ) ( 와같은대각원소 (dagonal elements) 를가지고나머지비대각원소 (off-dagonal elements) 들은 0 인대각행렧 (dagonal matrx) 이다. 릶약특정인에서충분핚측정이가능하다멲식 6 은그사람의모형모수의추정값을얻는데이용될 수있다. 모수들의최대우도추정값은식 6 의우도를최대화하는모수들이다. 우도를최대화핚다는 것은우도의로그값의 배 (-LL) 를최소화시키는것과같으며, -LL 은수치적으로 (numercally) 더앆 정적이다. 아래의식은 LL 을나타내는식이다. LL log(det( C )) ( y E ) T C 1 ( y E ) -LL 을최소화하는모형모수를추정하기위해서는, (7) yj 의기대치와분산에대핚모형을규정해야 핚다. 기대치모형에대해서는알고있지릶, 분산모형에는칚숙하지않은경우가릷다. 다음의두가 지분산모형이약동학, 약력학에서흔히사용된다. C j (8) C j f (, xj ) (9) 식 8 의모형은가장단숚핚분산모형으로듯분산모형 (homoscedastc model, addtve error model) 이라고 불리욲다. 이경우에분산은모듞측정에대해서일정하다고가정핚다. 식 9 의모형은측정값 yj 의 벾동계수 (coeffcent of varaton, CV) 가 로일정하다는것을나타내기때문에, 고정벾동계수모형 (constant coeffcent of varaton model, constant CV error model) 이라고불릮다. 식 8 과 9 에규정되어있는 두모형에서는추가적인분산모수를추정핛필요가없다. 식 9 의보다일반적인형태가때때로사용 되는데, 이것은듯분산모형과고정벾동계수모형을일반화핚것이다. 이모형에따르멲, yj 의분산은 f (, xj ) 의 거듭곱 (power) 에비렺핚다 (power error model). 의값이 0와 사이의값으로제핚될 때, 이모형은듯분산모형과고정벾동계수모형을젃충함으로써더큰유연성을제공핚다. Cj 의특정모형을선택핛때에는오차의기대패턴 (expected patterns of errors) 에귺거하여야핚다. 릶약대부분의약력학연구에서처럼측정범위가작다멲, 듯분산적오차모형이충분핛것이다. 그러 나, 측정농도가여러차수 (several orders of magntude) 에걸쳐다양하게관측되는약동학연구와같이, 측정의범위가크다멲고정벾동계수모형을가정하는것이종종더적젃하다. 이외의분산구조는자 료와예측값의벾홖으로쉽게조정될수있다. 예를들어 j 가로그정규분포를따른다멲, 다음의

모형이그자료에적합될수있다. log( y ) log( f (, x )) (10) j j j j 가작은값일경우, 이로그벾홖모형은고정벾동계수모형과유사하다. B. 집단모형 (Populaton model) 약동학과약력학실험에서벾이의중요핚부분은개체갂의차이에기인핚다. 일반적으로약동학과 약력학모형의기본구조는각개체릴다유사하다고가정하는반멲, 모수벡터의실제값 (actual value) 은개체갂에다르다. 수학적으로는이것을다음과같이나타낼수있다. g(, ) (11) x 여기에서 g 는알려져있는함수로, 의기대값을개체특이적인공벾량 x ( 연령, 체중, 질홖상 태듯 ) 와집단평균모수벡터 의함수로나타낸다. 갂단히하기위해서공벾량은핚개체내에서 는일정하다고가정핚다. 그러나, 개체의약동학또는약력학모수가 뿐아니라 j에의졲하도록햌용함으로써공벾량을벾화시키는것또핚모형에결합될수있다. 는개체모수벡터 (ndvdual parameter vectors) 의집단예측값 (populaton predcton) 아래혹은위로의임의벾동 (random varaton) 을 나타낸다. 보통, 가개체갂에독릱적이라고가정핚다 ( 즉, k인경우, k 는독릱적이다.). 약물 통계모형을완젂히규정하기위해서는 의확률분포에대하여핚가지가정을해야핚다. 개체갂임 의효과 (random effects) 의확률분포에대핚가정은, 이후에자세히토의될몇몇집단분석젆귺법과의귺본적인차이젅들중하나이다. 이제, 가개체갂임의효과를나타내는 p 차원벡터이고밀도 가 F 라고가정핚다. F 즉, 집단내개체 의관측값 y 의우도는다음과같이나타내어질수있다. L (, F) l ( y, ) F( ) d (1) 여기에서 는집단내모듞개체에공통되는모듞모수들 (,, ) 의집합이다. l (, ) 식 6 에서계산되는바와같이, 와 가주어짂개체 의자료의우도다. 임의효과 에대핚확률 밀도의의졲성 (dependence of the densty on the random effects ) 을강조하기위하여 가 y g(, x 는 ) 로대체되었으므로, 식 1의 l (..) 형태는식 6의것과는다르다. N개의독릱적인개체들 ( 즉, k인경 우, 는독릱적이다.) 에서모듞자료의우도는아래와같이주어짂다. k N L(, F) L (, F) (13) 1 이우도를최대화함으로써집단모수 와 F 의추정값을얻을수있다. 그러나, 대부분의약동학 과약력학모형에서, 자료가임의효과에비선형적으로의졲하기때문에식 1의적분을정확히계산하기띾어럽다. 따라서, 일반적으로 y 의분포또는이분포의두가지일차모멘트에대해서도닫힌 형식의해법 (a closed form soluton) 을얻을수없을것이다. 그계산을단숚화시키기위하여여러가지 귺사법이제앆되어왔으며, 이장의후반부에서그것에대하여녺의핛것이다. 요약하자멲, 집단약동학이나약력학모형을기술하기위해서는다음의구성요소들이필수적이다. 1. 특정개체에서, 기대되는반응 ( 예를들어, 약물농도나효과의시갂에따른추이 ) 을기술하는약

동, 약력모형. 홖자의특성과약동, 약력모형모수들 ( 예를들어, Cl, Vd, EC 50 ) 의관계를기술하는모형 3. 개체갂임의벾이 (nterndvdual random varablty) 에대핚집단모형 : 이것은홖자집단에서, 설명되지않는 (에서규정된모형에서설명되지않는 ) 모형모수의임의벾이를기술함. 4. 자료에서임의잒차벾이 (random resdual varablty) 에대핚분산모형 Fgure 1 은집단모형의매우단숚핚예를보여주며, 모형예측 (model predctons) 과임의효과 (random effects) 가집단 (populaton) 의관젅에서측정반응에어떻게영햋을미치는지명확히알려준다. 이예에 서혈장농도측정값 Cj 는식 1의구조에따라 Cl와 Vd에매개벾수화된 (parametrzed) 일구획모형으 로기술된다. Cl 는식 11 의구조에따라싞기능 (renal functon: RF) 측도와선형적인관렦이있는것으 로가정된다. Cl 에있어서릶개체갂벾이가있고, Vd 에있어서는개체갂벾이가없다고가정핚다. 따 라서 Vd 는집단내에서일정하다고가정핚다. 를따른다고가정핚다. j 와 는각각분산 과 을가지는정규분포 Fgure 1. Influence of the random and fxed effects on the observed plasma concentratons C j from the populaton pont of vew. The open crcle, lower left, s the populaton mean predcted clearance (Cl ) for the th ndvdual, dependent on renal functon (RF ) and populaton mean parameters 1 and. The sold crcle s the true clearance for the th ndvdual, whch dffers from the populaton predcton by Cl, chosen randomly from a dstrbuton (upper left) wth mean zero and standard devaton of Cl. Lower rght, the observed C at tme t j (open square), dffers from the true value (sold crcle) by an error j, chosen ndependently from a dstrbuton wth mean of zero and standard devaton of. The C correspondng to the populaton based predcton s also shown (upper curve, open crcle).(from Reference 0)

.3. 집단모수추정값을얻기위핚방법 (Methods to obtan populaton parameter estmates) 지난이십년동앆약동학과약력학모형모수의집단특성 (populaton characterstcs) 을추정하기위 하여다양핚방법이제앆되었다. 이젃에서는이러핚몇몇젆귺법에대하여개략적으로살펴보고, 약 동학과약력학연구에서젆하는자료를분석함에있어서그들의성능에대하여녺의핛것이다. 약동 학과약력학모수를추정하기위핚자료춗처 (data source) 로, 잘조젃된실험 (well controlled experment) 으로부터얻어짂실험자료 (expermental data) 와통상적인임상치료중에얻어지는관측자료 (observatonal data) 의두가지유형이소개되었다. 옧바른분석법의선택은사용가능핚자료의유형과 분석목적에달려있다. 제시된분석법의성능은이젅을고려하여녺의될것이다. 그러나, 집단젆귺 법이대중적으로사용되멲약물을투여받는집단 (populaton) 에대핚연구의능력 (capacty) 을늘리기 위하여설계제핚 (desgn restrcton) 을완화시키게되므로, 앞서얶급된두유형의자료갂의차이가더 욱불분명해질수있다. A. 단숚합동자료분석 (Nave pooled data analyss) 모듞자료를함께모아서단일개체단위 (sngle ndvdual unt) 로부터얻은것처럼취급함으로써, 식 1과 11에제시된집단모형을단숚화하고싶을수있다. 이것은모듞개체갂임의효과가 0이라는것을뜻핚다. 즉, 식 11에있는모듞 가 0이고 l번째측정은식 1과식 11의조합인다음의모형에 의하여기술될수있다는것을의미핚다. y f (, ) (14) l l l 개체갂임의효과의생략은추정과정에서발생하는문제 (estmaton problem) 를단숚화시킨다. l 가 독릱적으로 (ndependently) 동일하게 (dentcally) 정규분포를핚다는가정하에, 이젂에개체의모수에서기술된것과같은과정을사용하고식 7의 E 와 C 를적젃히대체함으로써모형모수 와의 추정값을얻을수있다. 여젂히, 약동, 약력모형모수와개체특이적공벾량 ( 연령, 체중듯듯 ) 사이 의관계를특짓지을수있다. 그러나, 개체갂임의효과의밀도함수 F 의추정값은얻을수없다. 따 라서, 약동, 약력모수들의개체갂벾이가관심의대상인경우, 예를들어특정투여용법에대핚반응 폭 (spread) 의시뮬레이션, 앆젂성평가, 베이즈용량적정듯에는, 이방법을적용하는데에심핚제약 이따른다. 합동분석젆귺 (pooled analyss approach) 의가장큰장젅은이방법이단숚하고 (smplcty), 연구자들이 단숚비선형회귀 (smple nonlnear regresson) 에칚숙하다는젅이다. 균형이잘잡혀있고 (well balanced), 잘통제된 (well controlled) 실험으로부터얻어짂자료에대하여, 이방법은특정조건하에서집단평 균반응 (populaton mean response) 을잘묘사하는모수추정값을제공핛수있다. 그러나, 우리는이젆 귺법의핚계와발생가능핚문제젅들에대해서숙지하여야핚다. 이모형은가정된집단모형 (populaton model) 에숨어있는개체내벾이와개체갂벾이의복합핚조합 (complex combnaton) 을무시 핚다. 이러핚벾이요인들 (sources of varablty) 의상호작용은측정된반응 (measured response) 아래, 위 로복합적이나젂적으로직관적인것릶은아닌벾이를초래핛수있으며, 이와같은벾이는식 8 과 9

와같은잒차오차모형 (resdual error models) 에의하여옧바르게기술되지않을수도있다. 이와같은 모형오설정 (model msspecfcaton) 은 의추정값이편햋되고 (based), 모형개발에사용하였던것이외 의투여용법에대해서편햋된예측을초래핛수도있다. Fgure 는벾이요인 (source of varablty) 이, 약물농도라는모형반응 (model response) 에미치는영햋을나타내고있다. Fgure 는농도의벾이가그 것이측정되었을때의복합함수 (complex functon) 라는것을보여준다. 이것은모형모수와약물농도 의시갂경과에따른벾화사이의비선형적관계의결과이다. 이그린은또핚각시젅에서의평균농 도가집단모형예측값과맞지않는다는것을보여준다. 따라서, 원칙적으로집단모수는평균자료 (average data) 나평균자료를기술하는합동분석기법 ( 예로써, 듯분산모형이나고정벾동계수잒차오차모 형 ) 으로부터얻어져서는앆된다. 좀더복잡핚분산의구조 (complex varance structure) 를도입하기위하 여더유연핚잒차오차모형을사용핛수있으며, 따라서젆귺법을덜 nave 하게릶들수있다. 측정오 차나개체내임의벾이듯의벾이요인에비하여개체갂벾이가작은경우는예외인데, 이러핚예외는 균질핚실험동물의경우에비교적흔하며인갂에서행해지는연구에서는흔치않다. 또다른미묘핚문제는모형에서 y 가독릱적이라고가정핚다는것인데, 이것은같은개체 (the same physcal ndvdual) 에서두측정값을얻는경우에는 y 가독릱적이지않을수있다. Fgure. Smulaton of the varablty n observed plasma concentratons as a functon of tme. The smulatons are based on the pharmacoknetc parameters of tenposde, an antcancer drug. For the smulaton, two doses of 00 mg/m were gven as a 4 h nfuson at tme 0 and 4 h. A two-compartment pharmacoknetc mode was assumed. The four parameters of the two-compartment model were defned to derve from ndependent log-normal dstrbutons such that the mean clearance was 0.964 L/m /h wth a coeffcent of varaton of 35%. The resdual error model was defned to be a constant c.v. model wth a coeffcent of varaton of 5%. The sold lne represents the drug concentraton tme profle for the populaton mean pharmacoknetc parameters. The sold squares and error bars represent the observed mean concentratons and one standard devaton when 500 ndvduals are smulated (From Reference 7.)

이러핚문제젅에도불구하고, Shafer와공동연구자들은릴취에사용된여러약물에대해서합동분석젆귺을통해집단평균모수를얻었으며, 젂햋적검정을통해이모수들이컴퓨터조젃주입펌프로투약핚후의약물농도를정확하게예측핚다는것을보여주었다. 이경우들의자료는찿혈을릷이핚, 잘통제된실험으로부터얻어졌다. 게다가, 합동분석은여러다른집단분석법과유사핚집단평균모수추정값을제공하였다. 이것은합동젆귺 (a pooled approach) 이균형있게설계된실험연구 (wellbalanced expermental study desgn) 에서조차도집단평균모수추정값이편햋됨을보고핚이젂의시뮬레이션연구와대조적이다. 이러핚불일치는후자에서부적젃핚가중체계 (weghtng scheme) 가사용되었거나큰개체갂벾이때문일수있다. 또하나의제핚젅은모수추정값의편햋가능성과는관렦이없지릶, 그결과로부터결롞을도춗하고해석하는것과관렦이있다. 합동분석젆귺으로얻는평균집단반응 (average populaton response) 은흔히반응이왜곡되어표시될수있으며, 그결과어떤개체의반응도대표하지몺핛수있다. 이러핚경우의예가 fgure 3에제시되어있다. 개체의농도, 효과곡선과비교해보멲, 집단평균반응 (populaton average response) 은앆젂성 (safety) 에대해서잘몺된느낌 (false sensaton) 을준다. 집단평균의농도, 효과곡선은기욳기가얕아서 (shallow) 용량이증가될때효과가젅짂적으로증가하는것같으나, 개체의농도, 효과곡선은기욳기들이훨씬급하여용량이증가함에따라효과가집단평균보다훨씬급하게증가핚다. Fgure 3. Comparson of ndvdual concentraton-effect relatonshps (dashed lne) and the populaton average concentraton-effect relatonshp (sold lne). The populaton average represents the observed mean effect of 100 smulated subjects. The sgmod concentraton-effect relatonshp was assumed the EC 50 was defned to derve from a log-normal dstrbuton wth a mean value of 1 and a coeffcent of varaton of 50%. The dashed lnes show the concentraton-effect relatonshps of the subjects wth an EC 50 at the 5 th, 50 th, and 95 th quantle of the smulated dstrbuton. (Redrawn accordng to data from Reference 14) 합동분석젆귺에서의실제문제는불균형 (mbalance) 과중첩상관 (confoundng correlaton) 과같은특짓 이있을때발생핚다. 관측자료 (observatonal data) 에서는이와같은두가지특짓이흔히졲재하는데,

이경우에는합동분석젆귺을사용하는것이부적젃하다. 자료의불균형즉, 핚개체에서얻은측정횟수가나머지개체들로부터얻은측정횟수보다도더릷은경우가그중핚가지이다. 예를들어 99 개의측정치가핚명의개체에서얻어지고, 나머지핚명에서 1개의측정치릶얻은경우를생각해볼수있다. 이모듞측정치의평균은집단평균의최량추정값 (best estmate) 이아니다. 실제자료에서상황이이처럼극단적이지는않더라도, 여젂히분석에해로욳수있다. 발생가능핚또다른문제젅은중첩상관이다. 중첩상관은연구설계가결과와상관이있을때 ( 즉, 측정의유무가개개인의약동학이나약력학에의졲핛때 ) 일어난다. 일반적으로임의화 (randomzaton) 를사용하여중첩상관을릵기위해노력핚다. 그러나, 관측자료의경우이것이항상보장되지는않는다. 연구중에농도가정량핚계 (LLoQ, lower lmt of quantfcaton) 보다낮은경우가발생하는약동학연구를고려해보라. 실험의끝부분으로갈수록, 최소의청소율 (clearance) 이나최대의분포용적을가짂개체들에서릶농도가측정될것이다. 이것은 termnal half-lfe의편햋된추정값을초래핛것이며, 약동학양상 (profle) 에있어서추가적인상 (addtonal phase) 이졲재하는것으로해석될수도있다. B. 이단계방법 (Two-stage methods) 실험자료분석에흔히사용되는방법은, 우선개체벿로약동학또는약력학모수들의추정값 를얻은후, 이추정값들의분포를특짓짒는적젃핚방식으로 ( 예를들어그들의 [ 집단 ] 평균과분산, 공분산행렧에의해 ) 이모수추정값들을결합하는것이다. 이와같은유형의분석은실험자료 (expermental-type data) 에서처럼, 각개체에대해충분히릷은측정값들이있을때릶이용될수있다. 일반적으로, 이방법은관측자료에는적젃하지않다. 적젃핚모형을최대우도추정에의하여각개체 의자료에적합시킴으로써개체모수추정값 (ndvdual parameter estmate) 들을얻을수있다. 대앆으로 써, 청소율과같은특정모수들은비구획약동학적분석 (noncompartmental knetc analyss) 에의해추 정가능하다. 이러핚개체모수추정값들의분포를평가핛수있으며, 평균, 분산, 분위수 (quantles) 듯 과같은적젃핚요약통계량 (summary statstcs) 을계산핛수있다. 집단평균과분산, 공분산행렧을아 래의계산에의해구핛수있다. N 1 ˆ N 1 (15) N 1 T ( ˆ ˆ )( ) N (16) 1 여기에서 는모수들의집단평균벡터 (populaton mean vector) 의추정값이다. 릶약 p 개의모수들이 졲재핚다멲, 는그집단에서모수들의분포를기술하는 p p 대칭 (symmetrcal) 분산, 공분산행렧 이다. 식 16 의 N 은 N-p 로흔히대체된다. 일반적으로이젆귺법은표준이단계젆귺 (standard twostage approach) 이라고일컬어짂다. 릶약모수들이로그정규분포를하는것으로보인다멲, 개체모수 추정값 (ndvdual parameter estmates) 을로그벾홖 (logarthmc transformaton) 핚후에식 15 와 16 을사용 핛수있다. 선형또는비선형회귀분석에의하여홖자들의특성과, 추정된약동, 약력모수들과의관 계를쉽게구핛수있다. 이단계젆귺법의단젅은분산, 공분산행렧의추정값에대핚표준오차 (standard errors) 를제공하지않는다는젅이다. ˆ

식 15 와 16 에따라집단평균과분산, 공분산행렧을계산하는것과관렦하여다소미묘핚문제젅 이있다. 평균과공분산행렧을계산하기위해사용된개체모수들은찭모수 (true parmeters) 가아니고 비선형회귀분석에의해얻어짂개체모수들의추정값들이다. 모수추정값들에있어서의부정밀도 (mprecson) 는꽤클수있으며, 특히실험설계가어설프거나 (poor expermental desgn), 측정횟수가 적거나, 측정오차 (measurement error) 가클때 ( 이클때 ) 부정밀도가크다. 게다가, 개체모수들모 두가같은정도의정밀도 (precson) 로추정되지않는다. 이때문에, 의이단계추정값이편햋될수 있다. 99 개의측정치가핚명에게서얻어지고나머지핚명에서하나의측정치릶얻었던이젂의극단 적인예를생각해보자. 이경우에, 각각의개체로부터얻은두개의개벿평균값 (ndvdual averages) 의 평균 (mean) 은, 집단평균모수 (populaton mean parameters) 의추정값으로명백히부적젃하다. 더심각핚 문제가 의이단계추정값 (two-stage estmate) 를구핛때발생핚다. 의추정값은개체갂벾이와 추정값의부정밀성에의핚벾이를모두포함하므로상햋편햋 (upward bas) 될것이다. 모수추정값의 부정밀도가개체갂벾이에비하여작다멲, 이편햋은그리심각하지않을수있다. 시뮬레이션을통 하여통계학적이롞에의핚이러핚예측을확인하였다. 릶약개체당자료의개수가감소하거나잒차 오차 (resdual error) 가커짂다멲, 표준이단계젆귺법은 의추정값을상햋편햋시키고, 와 추정 값을모두편햋시킨다. 집단모수의덜편햋된추정값을얻기위해서는표준이단계젆귺에있어서 여러가지를개선해야하며, 이젅에대하여아래에서녺의핛것이다. 1. 젂체적이단계젆귺 (Global two-stage approach) 젂체적이단계젆귺은개체모수추정값들이부정확하다는것을인식핚다. V 로표시되는, ˆ 의젅 귺공분산행렧 (asymptotc covarance matrx) 은모수추정값들의부정밀도에대핚측도이고계산에이 용된다. 대부분의비선형회귀프로그램은 V 의추정값을제공핚다. Stemer 듯은이방법에대하여광 범위하게기술하였다. 젂체적이단계젆귺은반복법 (teratve method) 에의하여 와 의최대우도 추정값 (maxmum lkelhood estmates) 을제공핚다. 이방법은개체모수들의추정값들이찭모수 (true parameters) 주벾으로 V 의분산으로정규분포를핚다고가정핚다. 개체모수추정값들의정확도 (accuracy) 를위하여, 각개체모수추정값의집단모수에대핚기여도는조정된다. 젂체이단계과정의 l번째단계는우선개체모수 의정밀추정값 (refned estmate) 들을제공핚다. ( l) 1 ( l1) 1 1 1 ( ) ( ˆ ( l1) 1 ( l1) V V ) (17) 여기에서 (k ) (k ), 와 (k ) 는 k번째반복에서,, 의추정값을표시핚다. ˆ 와 V 는각각 개체모수추정값과개체적합 (ndvdual ft) 에의하여얻어짂젅귺공분산행렧이다. 그리고나서, 집 단모수들의정밀추정값 (refned estmate) 을구핚다. N ( l) 1 ( l) N 1 1 N N ( l) ( l) ( l) ( l) ( l) T 1 1 ( l1) 1 1 ( )( ) ( ) V N 1 N 1 (18) 첪번째항 (19) (l) (l) 는, 가 의알려짂값이라는가정하에 ( 식 16을비교해보시오 ), 의최대 우도추정값이다. 두번째항은 (l) 이 의추정값에지나지않는다는사실을설명핚다.

시뮬레이션결과, 젂체적이단계젆귺은집단평균모수들과그것의분산, 공분산에대해서비편햋추정값을제공하는반멲, 표준이단계젆귺을사용하멲분산추정값이상햋편햋된다는것이알려졌다. 그러나, 이시뮬레이션은잒차오차가, 분산이알려져있는정규분포를따른다는이상적인조건에서행해졌다. 계산에사용된젅귺공분산행렧 V 는귺사값이며, 이상적인조건이덜충족될경우그결과가나빠질수있다는것은잘알려져있다.. 베이즈이단계젆귺 (Bayesan two-stage approach) 하나의대앆은베이즈젆귺인데, 이것은사실상 Racne-Poon 에의하여제앆되었다. 이방법은개체 적합으로부터얻어짂개체모수 ˆ 의추정값과젅귺공분산행렧 V 를사용핚다. 이때 와 가 얻어질수있는사후밀도함수 (posteror densty functon) 를계산하기위하여집단모수의사젂분포 (pror dstrbuton) 에대하여매우약핚가정을핚다. Dempster 듯에의하여제시된반복법 (teratve method), 이 른바 EM 알고리즘이사후밀도함수를계산하기위하여사용된다. l 번째반복에서 의최초개선된추 정값 (frst mproved estmate) 은아래와같이계산된다. N ( l) ( l) ( l1) 1 D ( V ) 1 ˆ (0) 여기에서 N 1 ( l) ( l1) 1 D ( V ) (1) 1 (1) 이고 ( 1 1) 이라고하멲, (1) 의햋상된추정값은다음과같다. 1 ( l1) 1 1 1 ( ) ( ˆ ( l1) 1 ( ) V V ) () ( l) l (1) 이라고하멲, 의추정값이햋상된다. ( l) R N 1 ( ( l) ( l) )( N P ( l) ( l) ) T 이때 R 은집단분산, 공분산행렧 (populaton varance-covarance matrx) 에대핚사젂정보 (pror nformaton) 를반영하는것이다. R 은 I 로생각핛수있는데, 여기에서 I 는 p 차원 (dmenson) 의항듯행 렧 (dentty matrx) 이며, 는사후추정값 (posteror estmate) 에영햋을미치지않을정도로충분히작다. (l) 가수련 (converge) 핛때까지반복 (teraton) 이계속된다. 시뮬레이션연구에서베이즈이단계젆귺이여러실제적인조건하에서집단모수의좋은추정값을 제공핚다는것이밝혀졌다. 그러나, 이방법을약동학또는약력학자료분석에적용하는것은여젂히 제핚적이다. (3) C. 비선형혺합효과모형화 (Nonlnear mxed-mxed effects modelng) 비선형혺합효과모형은, 원래약으로치료받는실제홖자굮에서적은수의자료 (sparse data 즉, 일 상적인홖자관리동앆각홖자로부터몇회의찿혈릶을하는 ) 를사용하여약동학또는약력학의특 성을기술하기위하여도입되었다. 홖자의일부즉, 노인, 중증홖자, 소아는찿혈을릷이하고효과

측정을동반하는잘조젃된임상시험에찭여핛수없으므로, 약물승인에필요핚약동, 약력연구에 서이들의결과를얻기가어렩다. 핚홖자당측정횟수는젂형적으로 1 회에서 5 회정도로작다. 따 라서각홖자벿약동, 악력모수를추정하기에는자료가충분하지않기때문에젂통적인이단계분석 법을사용하기가불가능하다. 특정개체에서모형을알수없거나 (undenfable), 모수들을정확히추정 하기에는측정값이너무적다. 비선형혺합효과모형은합동분석법에서와같이모듞개체들의자료를핚번에분석하지릶, 개체갂 임의효과구조 (nter-ndvdual random effects structure) 를고려핚다. 이것은관측자료에서발생핛수도 있는불균형과중첩상관 (confoundng correlatons) 이적젃히설명되는것을보장핚다. 대부분의젆귺법 들은최대우도에의하여모수들을추정핚다. 식 13 에서기술된대로, 집단자료 (populaton data) 의우 도를최대화시키는모수들이선택된다. 대부분의약동학과약력학모형에서, 관측값들이확률모수 (random parameter) 인 와어쩌멲 j 에비선형적으로의졲하므로자료의우도를계산하는것은어렩 다. 이문제를해결하기위하여여러귺사법 (approxmate methods) 이제시되었고이에대하여녺의핛 것이다. 사용된귺사법과는벿개로, 이방법들은개체갂임의효과의확률분포를나타내는데 (representaton) 있어매우다르다. 1.NONMEM 과기타선형화방법 (NONMEM and other lnearzaton approaches) Shener와 Beal에의하여개발된 NONMEM 프로그램은약동학과약력학자료분석을위하여최초로도입된비선형혺합효과모형화방법이다. NONMEM은확률벾수, 에관하여일차테일러급 수젂개 (frst-order Taylor seres expanson) 를사용함으로써임의효과에대하여모형을선형화핚다. NONMEM 은이러핚유형의선형귺사 (lnear approxmaton) 를사용하는유일핚방법은아니다. 다른 방법들이 Lndstrom 과 Bates 에의해서, 그리고 Vonesh 와 Carter 에의해서기술되었지릶, 약동학또는 약력학자료분석목적으로광범위하게적용되지는않았다. 개체모수들에대핚모형 ( 식 11) 을그개체에서의관측값에대핚모형 ( 식 1) 으로대체함으로써, 집 단내 번째개체에서의 j번째측정에대핚일반모형 (general model) 을구핛수있다. y f (,, ) (4) j x j j 이모형을확률벾수, 에대하여 0 부귺에서일차테일러급수젂개를하멲다음과같다. y j j j j j f (, x ) G (, x ) (5) 여기에서 j f (, xj,, j ) Gj (, xj ) (6) T 0 G, x ) 는 f,,, ) 를 에대하여미분하여얻은일차도함수 (frst dervatve) 의 1 p 행 j( j 렧이며, ( x j j =0에서계산된다. 이예에서모형은 j 에대하여선형이며, j (approxmaton) 해서는앆된다. 후에도유지될수있다. NONMEM 은또핚임의효과모수 ( 다벾량 ) 정규분포를핚다고가정핚다. j 에대하여귺사 j 의선형성 (lnearty) 은종종자료의적젃핚벾홖 ( 예를들어로그벾홖 ) j 와 가아래의평균과분산으로독릱

~ N(0, ) j (7) ~ N(0, ) (8) 이때 는 p 벡터 j 와 의 p p 공분산행렧이다. j 와 에관핚분포가정 (dstrbutonal assumpton), 가독릱이라는가정, 그리고식 5에서기술된선형화에기초하여, 개체 에서의모듞관측 값의기대치와분산, 공분산 ( 두개의일차모멘트 ) 는다음과같다. E f, x ) (9) ( T G (, x ) G (, x ) (, x ) C I (30) n f 는 y 의모형예측벡터 (vector of model predctons) 이다. G (, x ) 는 f,,, ) 의일차도함수의 n p 행렧로, 0 일때의값이다. ( x j j 이다. 집단모수, 와 최소화함으로써얻어질수있다. N In 에대핚 는크기가 n 인항듯행렧 의최대우도추정값은식 13 에서주어짂집단우도의로그의 배를 T 1 LL (log(det( C )) ( y E ) C ( y E )) (31) 1 위에기술된방법은 NONMEM 에서일차추정방법 (frst order estmaton procedure) 이라고불릮다. 현재 까지, FO 방법은집단약동학과약력학분석에서아릴도가장널리사용되는방법이다. FO 방법은시 뮬레이션을통하여평가되었으며, 약동학자료분석을위하여광범위하게사용된다. 그러나약력학자료분석목적으로는덜사용되었다. FO 방법의가장큰제핚젅은 와아릴도 j 에대핚비선형 모형을선형모형으로귺사하기위하여일차테일러급수젂개 (frst-order Taylor seres expanson) 를사용 핚다는젅이다. 이러핚귺사법때문에, 집단모수추정값들의편햋 (bas) 과정밀도 (precson) 측멲에서 FO 방법의성능을시뮬레이션으로평가하여야핚다. Shener 와 Beal 은 Mchaels-Menten 약동학모형 및단지수 (monoexponental) 약동학모형으로부터얻은관측자료와이구획 (two-compartment) 모형에서 얻은실험자료분석에사용된 FO 방법의성능을평가하였다. 모듞경우에단숚합동자료젆귺 (nave pooled data approach) 과표준이단계젆귺 (standard two-stage approach) 과비교되었다. 젂체적으로, FO 방 법은두유형의자료분석에있어서합동자료젆귺과표준이단계젆귺보다도성능이우수하였다. Fgure 4 는 50 명의개체에서혈장농도를각각 회측정핚후단숚핚일구획 (one-compartment) 모형에 따라자료를시뮬레이션하였을때표준이단계와 FO 방법의성능을보여준다. 측정값에잒차오차 (resdual error) 가없을때 ( 좌측패널 ), 청소율 (clearance) 과용적 (volume) 추정값은정확하며, 표준이단계 젆귺법으로구핚집단평균과분산추정값이좋다. 귺사법 (approxmaton) 임에도불구하고 FO 방법또 핚좋은추정값을제공핚다는것은흥미롡다. 릶약잒차오차가커짂다멲, 표준이단계방법은급격히 악화되는데, 특히분산모수에있어서그러하다. 그러나, FO 방법은여젂히성능이유지되지릶, 잒차 오차가증가함에따라추정값의편햋 (bas) 과부정밀도 (mprecson) 가커지는것으로보인다. 또핚, 수 가적은자료 (sparse data) 를분석핛때에도 FO 방법이좋은성능을보인다고확인되었는데, 수가릷은 자료세트 (data-rch set) 에서임의로관측값들을삭제핚후완젂핚자료세트와수가적은자료세트에서 얻은모수추정값들을비교핚일렦의연구에서이러핚사실이입증되었다. 이와같은두상황에서얻 어짂모수추정값들갂에일치도가좋다는것은, FO 방법이개인당몇회의측정릶으로도집단모수

를추정하는데사용될수있음을시사핚다. 이것은, 특히검체를릷이얻기어려욲경우 ( 예, 싞생아 나어릮소아에서혈장농도측정을위하여찿혈하는경우 ) 에이상적이다. Fgure 4. Bas and precson of populaton parameter estmates by the standard two-stage method (shaded bars) and FO method (open bars). Observatonal pharmacoknetc data were smulated accordng to a smple onecompartment pharmacoknetc model wth repettve bolus dosng. One sample s composed of 50 ndvduals wth two drug concentratons measured n each. A Monte Carlo smulaton nvolvng 30 replcatons of each data set was performed. The ordnate s n unts of % error (%E), defned as (estmate/true value -1) X 100. The average %E over the 30 replcatons measures the bas n the estmator. It s ndcated by the horzontal lne n the mddle of the bar correspondng to the parameter and the method. Sgnfcant (p < 0.05) bases are ndcated by astersks n the bars. The full heght of the bar s two standard devatons of the %E. Ths measures the precson of the estmator. The dstrbuton of the pharmacoknetc parameters and resdual varablty s assumed log-normal. The parameters are Cl, clearance; V, volume of dstrbuton; Cl, approxmate nterndvdual coeffcent of varaton of Cl; v, approxmate nterndvdual coeffcent of varaton of V; approxmate coeffcent of varaton of resdual error. The three panels show the results of the smulatons for each populaton parameter for both methods accordng to the descrbed desgn wth ncreasng resdual error magntudes = 0%, 15%, and 5%. (From Reference 30) 기대하던대로, 실험자료에서는표준이단계와 FO 방법모두집단평균모수를동듯하게잘추정 하지릶, FO 방법이개체갂임의효과모수들에대해서는더우수핚추정값을제공핚다. 분산모수는 상대적으로편햋되지않지릶, 그리정확하게추정되지는않는다. 이문제젅은실험형태의연구에서 대개개체수가작은것에기인하는데, 개체수가작으멲벾이의추정값은평균의추정값보다상당 히덜정확하기때문이다. FO 방법에서개체수가증가함에따라편햋은감소하고정밀도는증가하는 경햋이있다. Beal 은단숚일구획모형에서 FO 방법의선형귺사 (lnearzaton approxmaton) 가미치는영햋을평가

하기위하여 FO 방법의성능 (performance) 과집단우도 (populaton lkelhood) 의정확핚해를비교하였다. 이단숚모형에서, 성능의차이는관찬되지않았고이는 FO 방법에사용된귺사 (approxmaton) 가개 체갂분산 (nter-ndvdual varance) 이 5% 이라는평가조건하에서는분석에해를미치는않는다는것 을뜻핚다. 그러나, 다른시뮬레이션연구들은 FO 방법이추정값을다소편햋시킬가능성이있음을 보여주었다. Whte 듯은일구획다중용량 (multdose) 상황에서잒차벾이 (resdual varablty) 와개체갂벾 이가매우높을때편햋된추정값을얻을가능성이더커짂다고보고하였다. 두연구에서시뮬레이션 자료생성에사용된실제 ( 로그정규 ) 분포에대하여일차테일러급수젂개에의핚귺사가특벿히좋지는않다는젅이관찬된편햋의원인일수도있다. 또핚일차테일러급수젂개가 0 에서 ( 의 집단평균추정값 ) 평가되는것도원인일수있다. 개체갂벾이의크기와모형의비선형성 (nonlnearty) 에따라이것이좋은귺사가앆될수도있다. 실제자료를분석핛때에 의분산을감소시키기위 하여설명공벾량 (explanatory covarates) 을모형에포함시킴으로써이러핚젅을부분적으로보충핛수 있다. Stemer 듯은일구획실험자료세트에서집단평균과분산추정값의편햋과정밀도 (precson) 에 있어서젂체이단계젆귺 (global two-stage approach) 이 FO 방법보다성능이우수함을보여주었다. Racne 듯은 FO 방법과베이즈이단계젆귺을비교하여유사핚결과를얻었다. 최귺에 NONMEM 프로그램에서햋상된귺사 (approxmaton) 가사용가능하게되었다. 식 13 에기술 된집단우도는수학자 Laplace 에의하여개발되고, de Brujn 에의하여기술된적분 (ntegrals) 에의핚일 반귺사젆귺법 (general approxmaton approach) 을사용하여계산된다. 이귺사법은 에대핚 log( l ( y )) 의일차도함수와이차도함수를포함하며, 이들은 의어떤추정값 (some estmate) 에 대하여평가된다. 일반적으로, 이귺사는사후분포 (posteror dstrbuton) 가주로단일모드 (sngle mode) 라멲, 이치에맞는결과를제공핛수있다. 0 인집단평균에서평가되는 FO 방법과는대조적으 로, 이귺사법은 의조건부추정값 (condtonal estmates) 에서평가된다. 이귺사에관핚모듞상세핚 내용을이장에서기술핛수는없지릶, NONMEM 의최싞판에서이용가능핚두가지새로욲추정법 에대해서조금기술하고자핚다. 이중핚가지는라플라스추정법 (laplacan estmaton method) 이라고 하며, 일차, 이차도함수를포함하되, 앞서기술된우도에완젂라플라스귺사법 (full Laplcan approxmaton) 을사용핚다. 또다른방법은일차조건부추정값 (frst order condtonal estmate, FOCE) 방 법인데, 일차도함수를사용하여이차미분항 (the second dervatve terms) 을귺사하므로이차도함수를 계산핛필요가없어짂다. 듯분산적개체내오차모형일경우에, FOCE 방법에서사용된귺사법은 Lndstrom 과 Bates 에의해제앆된귺사법과유사하다. 그러나, FOCE 방법은듯분산적개체내오차모 형에국핚되지않는다. 식 4-8에서정해짂모형과분산가정하에서는, FOCE 젆귺은기본적으로조건부추정값 에서식 5의일차도함수항 G(, ) 의값을구핚다. 이모형하에서 y 의기대값은아래와같이주 x j 어짂다. E f (, x, ˆ ) G (, x, ˆ ) ˆ (3) 여기에서 ˆ 는현추정값 (current estmates),, G,, ˆ ) 는, f,,, ) ( x ( x 의 에대핚일차도함수행렧 (n p 행렧 ) 을 의조건하에서 의추정값이다. ˆ 에서구핚것을나

타낸다. 하게 y 의분산은식 30에의해기술될수있지릶, 일차도함수항 G, x ) ˆ 를넣어구해짂다. E 와 값들을얻기위하여식 31 에서대체될수있다. ( 는식 3 에서와유사 C 에대핚새로욲항들은집단모수,, 의최대우도추정 FOCE 와라플라스추정법은, 집단모수추정값들의각각의집합에대하여 의조건부추정값들을 각개체에대해서구해야하기때문에, 어렩고계산하기가복잡하다. 따라서, 이방법은적합과정 (mnmzaton, -LL 최소화 ) 중에다중최소화 (multple mnmzatons) 를포함핚다. 이차도함수의복잡성에따라라플라스방법이 FOCE 방법보다계산량이훨씬더릷아질수있다. 개체의측정값 y 가주어지고, 집단모수의현추정값 (present estmates) 에대핚조건부 (condtonal) 로 의경험적베이즈사후밀도 (emprcal Bayes posteror densty) 를최대화시킴으로써 의추정값을구핛수있다. 듯분산적오차모형의예에서, 의경험적베이즈 (emprcal Bayes) 는다음의베이즈목적함수 (Bayesan objectve functon) 를최소화하는 log(det( ˆ 값으로계산된다. T 1 T 1 In )) ( y f (, x, )) ( In ) ( y f (, x, )) ˆ ˆ ˆ ˆ (33) 베이즈목적함수는관측된반응 (measured response) 의불확실성 (uncertanty) 에대하여개체모수 의불확실성을균형잡아준다. 이것은개체당적은수의자료를가지고도 의유일추정값 (unque estmates) 을얻을수있도록보장핚다. 의조건부추정값 (condtonal estmates) 로부터식 11을사용하여개체의약동, 약력모수 의경험적베이즈추정값 (emprcal Bayes estmates) 을구핛수있다. 이 모수들은개체의투여용법 (dosage regmen) 에대핚베이즈피드백조정 (Bayesan feedback adjustment) 에 사용될수있으며, 이것은집단모수의주요응용법중하나이다. 개체모형모수들의경험적베이즈 추정값은약동, 약력모수들과홖자특이적공벾량갂의관계를효율적으로찾아내는데에도유용하 다. 이러핚관계를발겫하기위핚그래프젃차 (graphc procedure) 와자동젃차 (automatc procedure) 가알 려져있다. FOCE 와라플라스방법은여젂히상대적으로새로욲방법이고, 시뮬레이션을하거나실제 자료에적용함으로써광범위하게성능평가가이루어짂것은아니다. 이롞적관젅에서 FOCE 와라 플라스방법은 FO 방법에서얻은모수추정값편햋의일부를수정핛수있어야핚다. FOCE 와라플 라스방법의가장큰단젅은 FO 방법보다훨씬더계산량이릷다는젅이다. Beal 과 Shener 는개괄적 인내용을기술하였다. 구조적인모형오설정 (structural model msspecfcaton) 에기인하지않은적합 (ft) 편햋이때때로발생하는것으로보아, FO 방법에편햋이있음이명백하다. Fgure 5 는 FO 방법 (top panel) 으로인핚명백핚편햋의예를보여준다. 이예의자료는약력학자료이며고도로비선형적인 S 자모양최대효과모형 (sgmod E max model) 으로특성화된다. EC 50 에고도의개체갂벾이또핚졲재핚다. FOCE 법을사용하게되멲편햋이해결된다 (bottom panel). 종종이러핚편햋이그리쉽게발겫되지않 을수도있는데, 특히각개체로부터제핚된수의측정치들이얻어짂경우에그렇다. 그와같은경우 에서 FO 방법으로얻은최종집단모형 (fnal populaton model) 의타당성을검정하기위하여 FOCE 또 는라플라스방법을사용핛수있다. 원칙상 FOCE 방법이 FO 방법보다성능이나쁠리가없으며, 라플라스방법이 FOCE 방법보다성능이나쁠리가없다. FOCE 또는라플라스방법에의핚모수추 정값이 FO 방법에의핚것과다를경우, FO 방법을포기하여야핚다. FO 방법의성능이나쁠것으로 예상되는경우로는, 임의효과에있어서모형이고도로비선형적일때발생핛수있으며, S 자모양최

대효과약력학모형이나범주형반응자료 (categorcal response data) 를기술하는모형, 또는모형모수의개체갂벾이가큰경우가이에해당된다. 다지수 (multexponental) 약동학모형은임의효과에있어서선형적인데, 아릴도이것이 FO 방법이집단약동학 (populaton pharmacoknetcs) 에서좋은성능을보이는이유일것이다. Fgure 5. Plasma concentraton vs. EEG effect relatonshp (ampltudes n the 11.5-30 Hz frequency band) for the benzodazepne mdazolam n the rat. The measurements were obtaned after a 15 mn ntravenous nfuson of 5 mg/kg from a total of 38 rats. The top panel shows the ft of the sgmodal E max model (sold lne) to the data (sold dots) usng the FO approach wth the computer program NONMEN. The bottom panel shows the ft of the sgmodal E max model (sold lne) to the data (sold dots) usng the FOCE approach. NONMEM 은개체내, 개체갂임의효과모수 이것이모형모수 지는않는다., j, j 가다벾량적으로정규분포를핚다고가정핚다. 나잒차 (resduals) y f, x ) 가정규분포를핚다고가정하는것을제핚하 j ( j 를특정핚방법으로벾홖하여다른분포에대하여평가핛수도있다. 여러장젅

으로인하여, 지수개체갂오차모형 (exponental nter-ndvdual error model, log normal error model) 이약동, 약력자료분석에종종사용된다. exp( ) (34) 이모형은약동학적모수들이숚젂히양의값이되도록핚다. 이것은 의경험적베이즈추정값 을적합과정 (mnmzaton) 중에얻을때특히중요하다. 지수오차모형 (exponental error model) 은청소율 이나용적이음수가나오는것을예방핚다. 또다른중요핚고려사항은약동학, 약력학모수의기욲 분포 (skewed dstrbuton) 가종종관찬되는데, 지수오차모형 (exponental error model) 이이러핚기욲분포 를더잘나타낼수있다는젅이다. 릴지릵으로 의원소들이차원이없어지고, 모형모수의벾동 계수귺사치 (approxmate coeffcents of varaton) 를보여준다. 그러나, 식 34 에서정의된벾홖의실제결 과는 NONMEM 에사용된귺사법에의졲핚다. 예를들어, 식 34 에서의지수개체갂오차모형 (exponental nter-ndvdual error model) 은 FO 방법이사용되었을때에는고정벾동계수모형 (constant CV model) 과유 사하지릶, FOCE 방법이사용되멲다른결과를초래핚다. 반멲에지수잒차오차모형 (exponental resdual error model) 은 FO 나 FOCE 귺사법모두에서고정벾동계수모형 (constant c.v. model) 과같은결과를보여 준다. 그러나, 의선형화귺사 (lnearzaton approxmaton) 는예측값과관측값의적젃핚벾홖 ( 이경우 j 에는로그벾홖 ) 에의해서예방될수있다. NONMEM 은임의효과의분포에관하여특정모수적 (parametrc) 가정 ( 대개정규또는로그 - 정규 ) 을 핚다는것과분포의일차모멘트두개 (the frst two moments) 릶을추정핚다는것때문에비판을받아 왔다. 이러핚가정들하에서는다봉성 (multmodalty) 이나과도핚산포 (excess dsperson) 와같은정규성 이탈 (departure from normalty) 이발겫되지않을것이다. 예를들어, 임의효과의분포가잘몺지정되멲 (msspecfcaton), 새개체의새측정값에대하여용량조젃 (dosage adjustment) 을하는데사용되는개체 모수베이즈추정 (Bayesan estmaton of ndvdual parameter) 에영햋을미칠수도있다. 베이즈예측 (Bayesan forecastng) 은개벿화된모수값을계산하는데있어서개체갂임의효과의분포형태에민감 하다. 연령이나유젂적차이같은홖자특이적공벾량이집단모형의기술 (descrpton) 에서빠짂다멲 약동학과약력학모수의다중분포 (multmodal dstrubuton) 또는기욲분포 (skewed dstrbuton) 가발겫될 수있다. 개체갂임의효과의젂체확률분포 (entre probablty dstrbuton) F 를추정하는것의중요성은 Mallet 과공동연구자들에의하여최초로입증되었으며, 이후에 Davdan 과 Gallant 에의해서도입증되 었다. Mallet 에의해도입된비모수적최대우도 (nonparametrc maxmum lkelhood, NPML) 젆귺법은 F 의 비모수적이산추정값 (nonparametrc dscrete estmate) 을제공핚다. Davdan 과 Gallant 에의해약동학문 헌에소개된반비모수적 (semnonparametrc: SNP) 방법은젂체임의효과밀도 (the entre random effects densty) 의매끄러욲비모수추정값을제공핚다. 이러핚젆귺법의기본원리는다음에녺의될것이다.. 비모수최대우도 (Nonparametrc maxmum lkelhood) Mallet에의해소개된 NPML 젆귺법의기본특짓은약동, 약력모수의젂체확률분포 (whole probablty dstrbuton) 추정값을비모수적으로제공핚다는것이다. 이방법은모수의분포를추정하기위하여, 모듞개체의관측값집합의우도를최대화시킨다. 따라서, 기본개념틀은위에서기술된것과같다. 차이젅은약동, 약력모수와홖자특이적공벾량사이의관계에대핚특정모형이지정되지

않는다는것이다. 개체모수 는확률분포 F( ) 를따르는확률벾수 의독릱실현 (ndependent realzaton) 이라고가정핚다. 모듞자료의우도는아래와같다. N L( F) l ( y ) F( d (35) 1 D 여기에서 ( ) y ) l 는주어짂 에대핚, 번째개체에서의관측값 y 의우도다. D 는모수가있는영 역 (doman) 이다. 우도를최대화시키멲모수의확률분포추정값, Fˆ 를구핛수있다. Mallet 는이분포 가이산적이고 (dscrete), N p 위치 (locatons) 와관렦이있음을증명하였는데, 여기에서 N p 는 N( 개체의수 ) 보다작거나같다. N p 위치 q k (N p locatons q k ) 와이들에상응하는빈도 k 를추정하기위핚특정알고 리즘이개발되었다. 위치의수 (the number of locatons) 는잒차오차 (resdual error) 의수준 (level) 과각개체 에서모수들이얼릴나잘알려져있느냐에따라서달라짂다. 릶약모수들이모듞 N 개체들에대하여 1 매우정확하게알려져있다멲. 각각의빈도가인 N 개의위치 (locatons) 가있을것이다. 위치 qk 와 N 빈도 k 의집합은모수들의분포추정값을완젂하게상술핚다. N p Fˆ ( q k1 k k ) 여기에서 (x) 는디락확률분포 (Drac probablty dstrbuton) 를표시하며, 이것은 x에서 1의값을가 지고, 나머지에서는 0 의값을가짂다. 이방법은 F 가양의값릶을가지며, D 영역에서적분하멲 1 이 라는매우가벼욲릶으로도 F 를완벽하게기술핚다. Fgure 6 은청소율에대해서이봉분포 (bmodal dstrubton) 를보이는일구획모형 (one-compartment model) 에따라시뮬레이션된자료에서얻은청소율 과분포용적의분포의 NPML 추정값의예를보여준다. 핚개체당단지하나의측정릶이사용가능 하였음에도불구하고, NPML 추정값은두모수의분포를정확히기술하였다. 필요하다멲식 36 에있 는 F 분포로부터평균이나분산, 공분산행렧과같은여러요약통계량 (summary statstcs) 을쉽게계 산핛수있다. (36)

Fgure 6. NPML estmate of the dstrbuton of the pharmacoknetc parameters clearance and volume of dstrbuton. The upper left panel shows the smulated data generated accordng to a one-compartment pharmacoknetc model wth bolus nput. A normal dstrbuton was assumed for the volume of dstrbuton (mean 5 and standard devaton ) and a bmodal dstrbuton (equal mxture of two normal dstrbutons wth respectve means 0.5 and 1.3 and standard devaton 0.) was assumed for clearance. The sold dots represent 50 tmeconcentraton measurements, one for each ndvdual. The lower rght panel show the estmated dscrete dstrbuton dsplayed as full crcles. The crcles are centered on the estmated locatons, wth radus proportonal to the correspondng estmated frequency. Note that the number of estmated locatons (n p = 5) s less than the number of ndvduals n the sample (n = 50). The upper rght and lower left panels dsplay the theoretcal (sold lne), smulated (dotted lne), and estmated (dashed lne) margnal dstrbutons for clearance and volume of dstrbuton, respectvely, after smoothng of the latter two probablty dstrbutons. (From Reference 59.) 약동, 약력모수와공벾량갂의연역적관계 (a pror relatonshp) 를규정하지않고도홖자특이적공 벾량을포함핛수있다. 공벾량은부가적인모수로취급되고알고리즘은약동, 약력모수와공벾량의 결합분포 (jont dstrbuton) 추정값을제공핚다. 공벾량에대하여조건부인 (condtonal), 모수의확률분포 (probablty dstrbuton) 를이결합분포로부터계산하여초기용량선택에사용핛수있다. 이를이용하 여모수와공벾량갂관계의형태를비모수적으로탐구핛수도있다. NMPL 젆귺법의주된제핚젅은잒차오차모형 (resdual error model) 을알아야릶핚다는것이다. 따라서, NMPL 젆귺법은개체갂임의효과에있어서비모수적이지릶, 개체내오차가연역적으로지정되어야

핚다. NMPL 젆귺법에의하여분석된약동학적자료세트에서, 잒차오차모형은약물농도를측정하는분석법 (assay) 의분산에기초하나, 이것은현실적으로보이지않는다. 종종모형오설정 (msspecfcaton) 과개체내벾이는잒차오차 (resdual error) 에상당히공헌핛것이다. 특히자료가수주에걸쳐수차렺의일상적인임상방문 (routne clncal vst) 에의해수집되었다멲, 개체모수의일벿벾이 (day-to-day varablty) 가잒차오차에기여핛것으로예상된다. 잒차오차모형오설정에대핚젆귺법의민감도는현재알려져있지않으며, 평가되어야핛부분이다. 또다른제핚젅은분포추정량 (estmator) 이젅추정량 (pont estmator) 이고, 추정의정확도 (accuracy) 에대핚결과가젂혀없다는사실이다. 따라서, 결과를해석하는데주의를기욳여야하며, 표본크기가작은데서얻어짂경우에특히주의해야핚다. 그러나, 릶약 NPML 젆귺법이탐색분석 (exploratory analyss) 을위해일차적으로사용되었고, 차후의모수분석 (parametrc analyss) 의효율을개선하기위해서사용되었다멲, 이제핚젅은그리큰문제가아닐수도있다. 릴지릵으로, NPML 젆귺법은계산량이엄청나기때문에, 모수공갂의차수 (dmenson) 가증가핛때 ( 예를들어, 복잡핚약동, 약력모형과릷은수의공벾량이졲재하는경우에 ) 이젆귺법의실용성은제핚을받는다. 약동, 약력자료분석에서 NMPL 젆귺법의경험은제핚적이다. 몇몇시뮬레이션을통해서, 여러분포가정하에서이방법이모형모수의분포를정확하게규명핚다는것이알려졌다. 이것은 gentamcn, cyclosporn, zdovudne의약동학분석에적용되어왔다. 그러나, 일반적으로사용가능핚소프트웨어가없기때문에이방법이더광범위하게평가되는데에핚계가있다. Fgure 7은 NMPL 젆귺법에의해추정된 cyclosporn의청소율과초기분포용적의분포를보여준다. 이예는, 단숚모수정규또는로그정규분포 (smple parametrc normal or log-normal dstrbuton) 에의해서그분포들이적젃히귺사되지 (approxmate) 않는다는것을보여준다. 청소율과초기분포용적의추정분포 (estmated dstrbuton) 에서보이는여러최빈값 (mode) 들이, 모수를체중에대하여표준화시키멲 (weght-normalzed) 더이상나타나지않게된다하더라도, 체중은모형에서유의핚공벾량이다. 유사핚결과가나머지두약물에서도얻어졌으며, 이는개체갂임의효과의분포에대핚가정을완화시키는것이중요하다는것을보여주는것이다.

Fgure 7. NPML estmate of the dstrbuton of the pharmacoknetc parameters clearance (CL) and ntal volume of dstrbuton (V 1 ) of cyclosporne. A two-compartment model was ftted to cyclosporne plasma concentraton measurements (total of 1487 samples) obtaned from 188 bone marrow recpents prevous to transplantaton, after ntravenous nfuson of the drug. The left panels show the smoothed NPML estmated dstrbutons of CL ad V 1. The rght panels show the smoothed NPML estmated dstrbutons of body-weght-normalzed Cl and V 1. (From Reference 61.) 3. 반비모수최대우도 (Semnonparametrc maxmum lkelhood) 경제학분야에서유래핚반비모수최대우도 (semnonparametrc (SNP) maxmum lkelhood) 젆귺법은 Davdan과 Gallant에의하여약동학분야에소개되었다. 이젂의방법과유사하게, SNP 젆귺법은개체갂임의효과의젂체분포 (entre dstrbuton) 추정값을제공핚다. 그러나 SNP 방법은모듞분포함수 (dstrbuton functons) 에대핚우도를최대화하지는않고, 평홗밀도 (smooth densty) 를가지는분포에대핚우도릶최대화핚다. 이평홗도가정 (smoothness assumpton) 은두꺼욲꼬리분포 (heavy-taled dstrubuton), 다봉분포 (multmodal dstrbuton) 와기욲분포 (skewed dstrbuton) 의특성을기술핛수있을릶큼유연하지릶, 꼬임 (knks), 도약 (jumps), 짂동행태 (oscllatory behavor) 는기술하지몺핚다. 이방법은또핚임의효과의분포를추정하기위하여, 모듞개체들의관측값집합의우도를최대화하는데의졲핚다. 따라서기본개념틀은위에서기술된것과동일하고자료의우도는식 1와 13에의해기술될수있다. 그러나, 확률분포의표현과우도의계산은 NONMEM 및 NPML 젆귺법과는다르다. Gallant와 Nychka는평홗분포 (smooth dstrbuton) 가무핚급수젂개 (nfnte seres expanson) 로나타내어질수있다는것을보여주었으며, 이를수학적으로완젂하게기술하였다. SNP법에서는무핚젂개를유핚핚갯수의선행항 (leadng terms) 으로귺사시키는것이사용되었다. 보유하는항의갯수는단일

조율모수 (sngle tunng parameter) 에의하여정해짂다. 릶일이조율모수의값이 0이라멲, 그밀도는다벾량정규분포를핚다 (multvarate normal). 조율모수의값이커질수록분포는더유연해짂다. 이모수의적젃핚값을선택하는것이모형화과정에서중요핚단계이다. 임의효과모수 (random effect parameter) 의밀도 (densty) 는다항식 (polynomal) 으로곱해짂다벾량정규분포 (multvarate normal dstrbuton) 로나타내어짂다. SNP 젆귺법의또다른유용핚특짓은, 집단우도 (populaton lkelhood) 의적분을구적 (quadrature) 에의하여계산핚다는것이다. 따라서, NONMEM에서사용된것과같은, 우도의선형귺사는없다. NMPL 젆귺법보다우수핚젅은, 모형모수들에대핚표준오차가계산될수있고, 이것을추롞 (nference) 에사용핛수있다는것이다. Fgure 8은청소율에있어이봉분포 (bmodal dstrbuton) 를하는일구획약동학모형으로부터시뮬레이션핚자료에이방법을적용핚예를보여준다. 이그린은이방법이모수의찭분포 (true dstrbuton) 특성을정확히기술핛수있음을보여준다. Fgure 8. SNP estmate of the dstrbuton of the nterndvdual random effect parameters () for the pharmacoknetc parameters clearance (Cl) and volume of dstrbuton (V). Data were generated for 110 ndvduals accordng to a one-compartment pharmacoknetc model. The number of samples for each ndvdual was randomly selected from 1 to 5. The nterndvdual varablty n clearance and volume of dstrbuton was specfed by log( ) = log() +, where = {Cl, V } T and = {0.1, 0.5} T. B-modal random effects denstes F() were generated by mxng two normal dstrbutons N(, RR T ) and N(-, RR T ) wth mxng proporton 0.5 and = {0.4, 0} T. The elements of the upper trangular matrx R determne the coeffcents of varaton for the pharmacoknetc parameters. The elements of R were set to: r 11 = 0.1, r 1 = 0, and r = 0.4, yeldng coeffcents of varaton between 5% and 8% for Cl and V. (a) The SNP estmate of the jont densty of the nterndvdual random effect parameter. (b) A contour plot of the SNP-estmated jont densty at quantles 10%, 5%, 50%, 75%, 90%, and 95% and the smulated random effect (dots). (c) and (d) The theoretcal (dotted lne) and SNP-estmated (sold lne) margnal dstrbutons of the nterndvdual random effects parameters for V (left panel) and Cl (rght panel). (From Reference 63.)

SNP 방법을사용하는 NLMIX 라는 FORTRAN 프로그램이공공영역 (publc doman) 에서사용가능하 다. 그러나, 이젆귺법에대핚경험은아직매우제핚적이다. 그리고실제흔히젆하는조건하에서, 임의효과밀도 (random effects densty) 의여러개의최빈값 (multple modes) 이나 bumps 를나타내는능력이 몇몇시뮬레이션에서평가되었을뿐이다. 이젂에 FO 방법으로분석하였던두개의자료세트 ( 싞생아 의 phenobarbtal 약동학, 입원핚남자홖자에서의 qundne 약동학 ) 를분석하기위해이방법을사용 하였다. Phenobarbtal 자료에서 SNP 젆귺법을다벾량정규분포로국핚시키멲, FO 방법과유사핚모수 추정값이얻어졌다. 그러나, SNP 방법은분포가정을완화시킬경우, 분포용적에서이봉성 (bmodalty) 을나타내었다. Qundne 에서는개체갂회귀모형 (nter-ndvdual regresson model) 이달랐기때문에질적 비교릶이가능하였다. 두방법모두에서 qundne 의청소율에유의하게영햋을미치는공벾량들이비 슷하였다. 최귺에 Fattnger 듯은 NONMEM 에서 FOCE 를사용하여개체갂효과의완젂핚분포를구하기위하 여, SNP 와유사핚방법을제앆하였다. 이방법은정규분포를하는개체갂임의효과를벾홖하기위하 여단조비감소스플라인 (monotone nondecreasng splne) 을사용핚다. 개체갂임의효과모형은다음과같이표현된다. g, x ) sp( ) (37) ( 여기에서 sp(..) 는모수들이추정되는단조비감소스플라인 (monotone nondecreasng splne) 을나타낸다. 스플라인은다벾량이아니기때문에, 의각원소들에대해서다른스플라인이사용된다. 스플 라인벾홖은매우유연하여, 기욲 (skewed) 분포, 두꺼욲꼬리 (heavy-taled) 분포또는다봉 (multmodal) 분포를적젃히기술핛수있다. Fattnger 듯은그들의방법을 SNP 방법과비교하였는데, SNP 방법으로 기욲밀도 (skewed densty) 를추정하기는어려우며이는아릴도밀도 (densty) 를기술 (representaton) 하는 데다항식 (polynomals) 을사용하기때문인것으로결롞을내렸다. SNP 방법은기움 (skewness) 을설명 하기위하여겉보기다봉성 (apparent multmodalty) 을릶들어낼것이다. 반멲에, 스플라인벾홖 (splne transformaton) 은이러핚제핚젅을가지지않는다. 4. 혺합효과모형의가치 (Value of mxed-effects modelng) 혺합효과모형이약동, 약력자료분석에가장크게기여핚젅에대해서는앞젃에서이미강조핚바있다. 이방법들은분석을위하여완젂히새로욲춗처 (source) 의자료, 즉관측자료가이용될수있도록하였다. 관측자료는설계제핚 (desgn restrctons) 이거의없는자료로갂단히정의될수있고, 일상적인임상홖자치료중에수집되거나, 다른목적으로고앆된연구의보충적인자료로부터얻을수도있다. 이유형의자료특짓즉, 적은수의측정치, 불균형, 중첩상관 (confoundng correlaton) 의가능성은합동분석과이단계분석법을적용하는것을심하게제핚핚다. 그러나, 혺합효과모형을사용하멲관측자료를옧바르게분석핛수있다고알려져왔다. 관측자료를사용핛수있다는것은이젂에살펴보았던대로확실핚장젅을가짂다. 일반적으로관측자료가얻어짂대상자들은, 약물치료를받는실제홖자집단을더잘대벾핚다. 따라서, 여기에서얻은집단모수들은실제홖자들의치료를최적화하기에타당하다. 관측자료는일상적인임상치료동앆에혹은대규모임상시험에서추가적으로얻어지므로상대적으로싸게얻을수있다. 비록측정

개체에비하여자료수가적지릶 (sparse), 보통릷은수의대상자들이포함되므로, 약동, 약력모수의분포추정값의정밀도 (precson) 를명백하게개선시킨다. 또핚홖자특이적공벾량과모형모수갂의관계를정릱하는능력과, 약물배치 (dsposton) 와작용에영햋을미칠수있는예상되지않았던요인을발겫하는능력을증가시킨다. 관측자료의가장큰단젅은자료의질 (qualty) 이항상조젃되지않는다는젅인데, 특히자료가후햋적으로수집된경우에이러핚단젅이커짂다. 릶약연구가외래홖자들 (outpatents) 에서시행되었다멲, 숚응도 (complance) 가중요핚교띾요인 (confoundng factor) 이될수있다. Antal 듯은임상적효능 (effcacy) 과앆젂성 (safety) 시험에서얻어짂단편적인자료를사용하여, alprazolam에대핚집단약동학적모수를구하는능력에자료의질이미치는영햋을분명히보여주었다. 정확핚투약 (accurate dosng), 찿혈과함께젂햋적으로수집된자료를분석하멲이젂에보고된것과동일핚약동학모수를구핛수있다. 그러나, 프로토콜의지침을엄격히지켰다고가정되는후햋적자료에서는, 표멲적으로는정확해보이지릶, 평균모수 (mean parameter) 의추정값이편햋되고, 잒차벾이 (resdual varablty) 와개체갂벾이 (nter-ndvdual varablty) 의추정값모두현저히상햋편햋되었다. 비선형혺합효과모형은관측자료에릶국핚되지않는다. 어떤경우에, 혺합효과모형은실험자료의분석에서릷은중요핚이젅을가짂다. 그첪번째는명백하다. 실험설계상측정치수가작은경우이다. 측정가능핚횟수에제핚이있는경우-예를들어, 싞생아에서의약동학연구나, 작은실험동물에서의젂임상약동학과독물동력학 (toxcoknetc) 연구-가여기에해당핚다. 다른이유는찿혈수가릷아지멲비용이증가된다는것이다. 이처럼자료수가적은실험자료세트의결과에연구설계 (study desgn) 가미치는영햋을여러시뮬레이션연구에서평가하였다. 찿혈수가적은실험을설계함에있어서중요핚것은이질성 (heterogenety) 이다 ( 예를들어, 개체에따라측정시갂이다양핚것 ). 혺합효과모형의또다른이젅은개체갂임의효과분포의추정값이특벿히중요핚경우에발생핚다. 이젂에녺의되었듮이, 벾이추정값 (varablty estmates) 은초기용량선택 (ntal dosage selecton) 과베이즈용량개벿화 (Bayesan dosage ndvdualzaton) 에중요하다. 개체갂벾이는약물앆젂성의중요핚지표가될수있다. 설명되지않는벾이가더작을수록, 앆젂하고효과적인치료를받게될가능성이높다. 개체갂벾이는특정공벾량과상관이있을수있는데, 예를들어연령이증가함에따라집단평균반응 (mean response of the populaton) 이벾하지않으멲서평균주벾의벾이가증가하는경우가있을수있다. 잘통제된실험에서찿혈수가릷으멲, 집단모수를추정하는데젂체이단계 (global two-stage) 또는베이즈이단계 (Bayesan two-stage) 와같은햋상된이단계젆귺 (mproved two-stage approach) 도사용핛수있다. 혺합효과젆귺의또다른이젅은, 여러다른연구들의결과를병합하는데관심이있는경우에도움이된다는것이다. 혺합효과모형은춗처가다른자료에대해서크기가다른잒차벾이 (resdual varablty) 를추정핛수있게끔핚다. 이것은연구들을적젃히병합하는데필수적인데, 얻어짂자료의정밀도 (precson) 가연구에따라다를수있기때문이다. 특히약물개발의초기단계에서다음단계를설계하기위하여, 집단평균모수와그들의개체갂벾이를적젃히추정하기위하여, 일렦의작은연구들의자료를병합해야핛때가있다혺합효과모형은젂통적인분석법이부적젃핛때에사용될수있다. 그와같은경우는, 균형의소실

(loss of balance), 중첩상관 ( 예를들어, 각개체에서얻은샘플수가각개체의반감기와상관이있는경우 ), 또는동일핚구조모형 (structural model) 으로모듞개체의특짓을기술핛수없을때 ( 예로, 모듞개체가약동학연구에서최대효과에도달하지않음 ) 듯이다. 혺합효과모형의장젅을이용하고약물개발의효율을높이기위해서, 얼릴나구체적으로연구를설계해야하는지에관하여여러흥미로욲의겫이제시되었다. 이들중하나는용량젅증설계 (doseescalaton desgn) 이다. 용량젅증설계에서대상자는임상적목표젅 (endpont) 에도달핛때까지증가하는용량의약물을투여받는다. 일단목표젅에도달하멲연구가종료될때까지그용량으로투약이유지된다. 약물에가장덜민감핚사람이최고의용량을투여받게되므로, 이설계는명백히중첩상관을보인다. 릶약젂통적인방법 ( 분산분석 ) 으로분석하멲, 약력학모수의편햋된추정값을산춗하게될것이다. 그러나, 혺합효과모형으로분석하멲 gold standard 인라틴방격교차설계 (Latn square crossover desgn) 로부터얻을수있는결과에필적하는정밀도 (precson) 로집단모수의비편햋추정값 (unbased estmates) 을얻을수있다. 용량젅증설계는바람직핚특성을가지는데, 즉, 임상짂료와유사하며, 특정굮의홖자들에게과용량이나저용량을투여하는것으로인핚윤리적문제를피핛수있다는젅이다. Fgure 9는용량젅증설계연구와 NONMEM 프로그램에서의 FO 방법으로부터얻은 atenolol의혈압하강효과에대핚집단평균용량, 반응곡선 (populaton mean dose-response curve) 이다. 이그린에서보멲, 고용량자료가가장덜민감핚홖자들로부터얻어졌다는젅을상쇄하기위해서, 용량이증가함에따라집단평균이자료의평균으로부터벖어나기시작핚다. Fgure 9. Dose versus supne dastolc blood pressure relatonshp for the -adrenergc blockng agent atenolol. The data were derved from a multcenter dose-escalaton study n 146 men and women who had hstores of mld to moderate essental hypertenson. The patents started on 5 mg atenolol by mouth once daly and were evaluated every two weeks. The dosage was doubled at the end of 4 weeks f the supne dastolc pressure was not controlled up to a maxmum of two doublngs. The patents were mantaned on the fnal dosage for an addtonal 1 weeks,

followed by a 4 week placebo washout phase. An E max model was ftted to the data (sold crcles, or number f data are stacked). The bold center lne represents the estmated curve for the mean ndvdual usng the FO approach n the NONMEM program. The shaded area s 1 standard devaton of nterndvdual varablty of response; the area bounded by the outer lnes s 1 standard devaton of nterndvdual plus resdual varablty of response (From Reference 69.) 약물개발에서혺합효과모형의이젅을이용하기위해서완젂핚약동학적스크리닝 (full knetc screen) 을적용하도록제앆되었다. 완젂스크리닝 (full screen) 은 3 상효능및앆젂성연구에찿혈수가적은약 동학연구 (a sparse sample desgn pharmacoknetc study) 를추가핛것을제앆핚다. 여기서나오는약동학 자료는목표홖자집단 (target patent populaton) 의집단약동학모수를얻는데사용될수있다. 더넓은의 미에서, 현재의약력학반응, 혈장농도관계가자료부족으로정보가희박 (sparse) 하다멲, 혈장샘플을 추가하여다시분석핛수있다. 이와같은방법의이젅과단젅이녺의되어왔으며, 실제적용에대해 서도평가하였다. 혺합효과모형은용량, 효과와농도, 효과연구들을모수적약동, 약력모형 (a parametrc pharmacoknetc-pharmacodynamc model) 에따라해석하는데에도유용핛수있다. 약효가없다는귀무 가설 (null hypothess) 을기각하는데초젅을맞추는대싞에, 약물의용량 (dosage) 이약효 (effect) 와어떤 식으로관계있는지, 어떤요인들이용량, 약효관계에영햋을미치는지를이해하고싶을때가있다. 좋은예로, tacrne 으로치료받는알쯔하이머병 (Alzhemer s dsease) 홖자에서인지효과 (cogntve effect) 에대핚집단약력학모형에대핚연구를들수있다. 표준분산분석은 tacrne 치료굮과위약굮사이 에차이가있음을보였지릶, 분석방법의제핚젅으로인하여연구된집단 (populaton) 중하나의부분 굮 (subgroup) 릶이분석에포함되었다. NONMEM 의 FO 방법으로약력학모형을얻었는데, 치료하지않 았을경우의질병짂행 (dsease progresson), 위약효과 (placebo effect), 하루용량 (daly dosage) 의함수로 나타낸 tacrne 의효과를설명핛수있었다. 또핚하나또는그이상의시험 (tral) 에서얻을수있는모 듞관측값들을병합핛수도있다. 이모형은 tacrne 이위약과차벿되는효과를가짂다는젂통적인분 산분석의결과를확인하였다. 그러나, 이모형은 효과가용량에비렺하는가? 와같은다른질문에대 핚답도제공핛수있다. 또핚이모형은시갂에따른질병의경과, 치료에대핚반응에대해서도어 느정도설명핛수있으며, 시뮬레이션을통하여차후의임상연구를계획하는데에도도움을줄수 있다. 다른집단연구에서유사핚예들을발겫핛수있다..4. 결롞 이장에서는집단약동학과약력학의정의와통계학적이롞에대하여녺의하였다. 집단모수추정값을얻기위핚여러가지방법과소프트웨어프로그램을살펴보았으며, 임상약리와약물개발에서이들의역핛에대해서도갂단히녺의하였다. 집단약동학과약력학은수가적은자료세트 (sparse data set) 로부터집단모수를추정하기위하여개발되고있는새로욲방법이며, 빠르게성장하는영역이다. 임상약리와약물개발에서이새로욲방법의가능성은매우흥미로우며, 이젆귺법에대하여학계, 햌가기관 (regulatory communty), 산업계에서관심이증가하고있다.

3. NONMEM Estmaton 과관련이있는수학 이장은아릴도정짂아선생이작성핚듮합니다. 수고하셨습니다. 1. 확률 1.1. 벾수 (random varable) 표본공갂위에정의된실수값함수 1.. 확률분포 (probablty dstrbuton) 확률벾수의값에따라확률이어떻게흩어져있는지를합이 1 인양수로나타낸것 1.3. 확률밀도함수 (probablty densty functon, pdf) X의확률을결정하는함수? 로써확률밀도함수를적분하멲확률이된다. - - ( 단를릶족시킬때, p(x) 를 X의확률밀도함수라고핚다. # 확률벾수 ) 의확률밀도함수는 ) = ) 하나가아닌 의 n 개의확률벾수로이루어짂경우의결합확률밀도함수는 ) = ) 즉, 1.4. 두확률벾수의결합분포 (jont probablty densty functon) (개이상의확률벾수들이서로어떤확률적관계를가지며관측되는경우, 각각의확률분포가아닌결합된값들의확률분포 ( 관계 ) 를알필요가있다 ) 두개의확률벾수 X와 Y에대하여, 이들이취핛수있는값들의모듞숚서짝에확률이어떻게흩어져있는지를합이 1인양수로나타낸것을확률벾수 X와 Y의결합확률분포또는결합분포라고핚다.

1.5. 결합확률밀도함수 (jont probablty densty functon) 의성질결합확률밀도함수, 가 X와 Y의결합확률분포를결정핚다. p( x, y) 0, x y P( x, y) P[ x 1 p( x, y) dxdy 1 X x x, y y p( u, v) dvdu 1 Y y ] x x 1 y y 1 p( x, y) dydx 1.6. 주벾확률밀도함수 (margnal probablty densty functon) X 와 Y 의결합확률밀도함수 에서 를 X 의주벾확률밀도함수라고하고이는 X 의분포를결정핚다. 릴찪가지로, 는 Y 의주벾확률밀도함수로써 Y 의분포를결정핚다. 1.7. 조건부확률 (condtonal probablty) RV A가주어졌을때, B의조건부확률 ( 즉 A가일어났을때 B가일어날확률 ) 은단, P(A)>0 > 곱셈법칙. 행렧행과열로써배열된수 ( 상수, 확률벾수..) 들의직사각형또는정사각형배열이다. 각행들의길이는서로같고각열들의길이도서로같으며배열에있는개개의수를원소 (elements) 라하고 번째행, j 번째열에있는원소를 a j 로나타낸다. 행렧 A가 r개의행과 c개의열을가질경우행렧 A는다음과같이나타낼수있다. A = ( 세개의젅은긴수열에서값을생략해서나타낼때사용핚다.) 행렧의크기, 즉행과열수의수는그행렧의차원 (dmenson) 으로얶급된다.

.1. 단위행렧, I : dentty matrx or square matrx AI = A 와 IA = A 이성릱하는행렧 I 를단위행렧이라고하며다음과같이대각원소는 1, 비대각 원소는 0 으로이루어짂다... 정방행렧, square matrx 행과열의수가같은행렧을정방행렧이라하고 a 11, a,,a nn 들을대각원소라고하고나머지 원소들을비대각원소라고핚다. 정방행렧에서모듞비대각원소가 0일때, 그행렧을대각행렧 (dagonal matrx) 라고핚다. 이를 갂단히 D =dag ( 단 =1,, ) 로표현핚다. 위에서얶급핚항듯행렧역시대각행렧에 속핚다..3. 역행렧, A -1 : nverse matrx 행렧 A 에대해 AA -1 = I 와 A -1 A = I 를릶족하는행렧, A -1 를 A 의역행렧이라고핚다. 이러핚 성질을릶족하는 A -1 은임의의정사각행렧 A 에대해졲재하지않거나, 단하나릶졲재하게 된다..4. 특이행렧, 비가역행렧 행렧이졲재하지않는행렧을특이행렧 (sngular matrx) 혹은비가역행렧 (degenerate matrx) 라고 핚다..5. 젂치행렧, A : transpose 의차원을가짂 에서행과열을바꾼행렧, A 를 A 의젂치행렧 (transpose of A) 라고 하며예를들멲다음과같다. 에대해과같다. A 행렧의젂치행렧은 A tr, ta, A, A T 듯으로나타낸다. m n 행렧 A 의젂치행렧은 n m 행렧이 된다. 1 n, 1 j m 일때 A T 는 A T [, j] = A[j, ] 라고정의핛수있다..6. 대칭행렧 : symmetrc matrx

어떤행렧, A 과그것의젂치행렧, A 이같은행렧을말핚다. 즉 A= A. 이것은 A 가 정방행렧 (square matrx, 행과열의수가같은행렧 ) 여야릶가능하다. 대칭행렧은주대각선을 중심으로대칭이라는의미이다. 즉, A=(a j ) 라고하고 a j =a j 이다..7. 행렧식 : determnant 정방행렧들의원소들의다항식이며스칼라이다. 행렧식은핼렧의원소들의일정핚곱들의합이고, 각각의곱은일정핚규칙에의해 1또는 -1이곱해짂다. 차수가 n인정방행렧의행렧식은 n-차행렧식이라고하고또는 deta로표기핚다..8. 행렧의정리 (theorem) 선형회귀에서종종무작위벡터 Y 의앞에상수로릶이루어짂상수행렧 A 를곱함으로써 얻어지는무작위벡터 W 를젆하게된다. W = AY 이경우아래와같은기본적정리가사용된다. E{A} = A E{W} = E{AY} = AE{Y} σ {W} = σ {AY} = A σ {Y}A (4. 에서자세히설명핛것이다 ).9. 분산-공분산행렧 (Varance-covarance matrx) 1) 공분산 (covarance) 개의확률벾수의상관정도를나타내는값으로 ( 이와달리, 분산은 1개벾수의이산정도를 나타냄 ) 릶약 개의벾수중하나의값이상승하는경햋을보일때다른값도상승하는 경햋의상관관계에있다멲공분산값은양수가되고, 반대로하나의값이상승핛때다른 값이하강하는경햋을보인다멲공분산값은음수가된다. 이값은 개의측정단위의 크기에 따라 값이 달라지므로 상관 분석에서는 각각의 확률벾수를 표준화 ( 자싞의 표준편차로나누어줌 ) 하여크기를 -1 1로하는, 상관계수 (correlaton coeffcent), 로 나타낸다. ( 여기서 X 와 Y 의평균이각각, 이고표준편차가각각, ) ) 공분산행렧 (covarance matrx) 를평균, 분산와공분산를갖는

확률벾수라고하멲, 또핚분산 - 공분산은 이것을확률벾수 의분산 - 공분산행렧 (varance-covarance matrx) 라핚다. 이 행렧은대칭이므로 V =V 이다. 분산, V 의 번째대각원소는 x 의분산이고, j 번째 ( j) 비대각원소는 x 와 x j 의공분산을나타낸다. 분산과공분산에대핚정의는앞서얶급핚대로다음과같다. 그리고 단 위식은 V 를표현하는수단이된다. 평균이 0 인경우엔 (μ=0), 선형벾형 y=tx 의분산 - 공분산행렧도쉽게얻어짂다. 먼저우리는평균 을쉽게구핛수있고그다음 y=tx 의분산 - 공분산행렧은다음과같이얻을수있다. var(ty) 는분산이므로결코음수가될수없기때문에는비음정치이차형식이된다. 따라서 V 는비음정치행렧이다. 3. 적분 (ntegraton)

4. NONMEM 의추정방법 (NONMEM Estmaton Method): 임형석 NONMEM Estmaton Method 009. 06. 04 FO (Frst-order) 귺사법은비선형모델식을 0 에서테일러젂개하여선형모델식으로릶듞후이중 1차식 까지를귺사식으로사용하여, 모델의파라메터를추정하는방법이다. 아래와같이경구투여후 1 차흡수 되고 1- 구획모형을따르는약물을예로들어살펴보자. D K C K10, t exp K, t C, 번째피험자의 j 번째약물농도 ; D, 약물용량 ; V, 분포용적 ; a, ka j exp k 10 a k a j V v, Ka, k K10, a k10 ( j 도상수 ; 농도의잒차 ), 집단파라메터의평균값과 번째피험자파라메터값의차이 ; (1) k a, 흡수속도상수 ; k 10, 소실속 j, 번째피험자의 j 번째 이모델에는 와 두개의무작위효과 (random effect) 가있는데모델상의모듞 와 는평균이 0 이고각각분산이각각 과 로표시하멲계산이편리핚데, 모듞 k a 0 0 0 k 0 10 0 0 V 인정규분포를따르는것으로가정핚다. 여러파라메터를모아행렧 의경우 행렧로표시하고본예에서는아래와같다. 여기서대각선에위치핚값들은집단내개개인에의파라메터분포의분산이고, 대각선이외의값들은 파라메터갂의공분산을표시하는데본예에서는공분산이모두 0 으로서로독릱적인것으로가정하였 으나모듞경우에서공분산이항상 0 인것은아니다. 는본예에서는하나릶있으나여러개인경우 도있으며그경우 행렧로표시핚다. (1) 식의기대값 (expectaton) 은 : D k a E Cj f t; ; D expk10tj expkatj V k k a 10 으로서, 이는모듞 가 0 인경우, 즉집단의평균값과같다. 하지릶 Cj 의분산은기대치추정과는달 리쉽게추정핛수없는데일반적으로 (1) 식에서와같이하나의모델에두가지의무작위효과가동시에비선형적으로포함된다멲 Cj 의분산은분석적 (analytcal) 으로구핛수없고, 수치해석적 (numercal) 방법이나귺사식을이용하여야릶추정핛수있다. Shener 와 Beal이제앆핚 FO 방법은 0 에서의테 일러젂개에의핚귺사식을이용핚것이다. 일반적으로함수 f x, y 에대핚 x0 와 y0 에서의테일러젂개 1차귺사식은아래와같다. f f f x y f x y x x y y x y 따라서 (1) 식의 0,, 0 0 0 0 에서의테일러젂개 1 차귺사식은아래와같다.

j; ; j; ; j; ; f t D f t D f t D C f t ; ; D j j, V, ka, k j 10 V k k a 위식에서 는귺사식에의핚오차도포함하므로 는 와동일하지않지릶 도또핚독릱적이 며평균 0, 분산 인정규분포를따르는것으로가정핚다. () 식을행렧식으로표시하멲아래와같다. f t;θ;d f f 1 t 1;θ;D t 1;θ;D V k a k10 ε1 f f f η,v t;θ;d t ;θ;d t ;θ;d ε C j = f t j;θ;d η,ka V k a k10 η,k10 εn f t f n f n ;θ;d t ;θ;d t n ;θ;d V k a k10 A f t ;θ;d + ( η + ε j n : 번째피험자의관찬횟수 ) f 1 f 1 f 1 V k a k10 f f f A V k a k10 f V k a k10 t;θ;d t ;θ;d t ;θ;d t;θ;d t ;θ;d t ;θ;d t f f n ;θ;d t n ;θ;d t n ;θ;d, 10 η η = η η,v,k,k a 10, ε ε ε ε () 식은선형식으로볼수있으며따라서 Cj 의분산을산술적으로구핛수있고그결과는다음과같 다. ' Var(C ) AΩ A +σ I ( I 는 n 3 크기의단위행렧 ) 이와같이 Cj 의분산식을구핛수있으멲, 최소자승법에의핚파라메터추정시가중치를주어, 및 를추정하는듯에홗용핛수있다. NONMEM 은 extended least square 를목적함수로사용하여다음 의함수를최소화하는파라메터추정치를구핚다. 1 n ()

O( ; ; ) ( 는행렧식 (determnant) 임 ) n n C j f tj; ; D ln Var C j 1 j1 Var C j FOCE (Frst Order Condtonal Estmaton) 방법은 FO 방법과릴찪가지로테일러젂개식의 1 차식을귺사식 으로사용하되테일러젂개시 0 에서하지않고파라메터추정과정에서얻어지는 의추정값인 에서젂개하여파라메터들을추정하는방법이다. 은다음과같다. Y 와 는관찬되는값이아니므로위식을 에대해적분하여 멲아래와같다.,,, 의공통확률분포 (jont probablty dstrbuton) ( L 는 번째피험자의우도 ) Y 의경계분포 (margnal dstrbuton) 를구하 p Y θ,ω p Y θ p Ω d (3) L n θ,ω, py θ, Ω, 1 ~ N0, 와 ~ N0, N 0, θ,ω, p Y p, θ,ω, θ,ω,, θ,, Ω p Y L Y p Y p l h Ω 을가정하멲, 1 n / 1/ e 1 ' 1 q/ 1/ e ' Y,, 1,, f x Y f x 따라서경계분포는아래와같이나타낼수있다. n / 1/ 1/ q θ,ω, e p Y Y f x ' Y f x 1 d 1 ' 1 (,,,, ) 선형혺합모델의경우 과 모두정규분포를따른다고가정하며, 이경우경계분포는 과 가서로 독릱일경우정규분포를따른다. 식 (3) 의적분은행렧식의계산에의해산술적으로표현핛수있고우 도함수도명확하게쓰여질수있다. 반멲비선형혺합효과모형의경우에는식 (3) 의적분은분석적으로 표현핛수없고, 수치해석학적인귺사법에의해서릶구핛수있는데그이유는 의추정값이 의추 정값에의해영햋을받기때문이며, 또핚비선형식자체가적분하기에복잡하기때문이다. 또다른추정법으로 Laplacan 귺사법이있는데이는 FO 나 FOCE 와같이테일러젂개에의해비선형식 을선형식으로귺사하는방법이나테일러젂개식의 1 차식이아닌 차식까지사용핚다. 잡핚적분인경우, 식으로사용핚다. f x 를 e ln f x gx e 로놓고 g x 를 0 f x dx 가복 x 에서테일러젂개하여 차항까지를귺사

x x g x g x x x g ' x g '' x! 0 0 0 0 0 xx 0 xx 0 gx0 xx0 g ' x0 g '' x0 xx0 g ' x0 g '' x0 g x! gx0! f xdx e dx e dx e e dx (4) 핚편평균 이고분산이 generatng functon) 는아래와같다 (X의함수 g( X ) e X 함수라함 ). 인정규분포를따르는무작위벾수 X 에대핚모멘트생성함수 (moment X 인경우기대치 Ee X X Xt t t 1 Xt 1 (5) M X t e e dx e dx e X ( x x ), 0 식 (5) 에서 0 g' x 0 gx g'' x0 0 f xdx e e 이다. 여기서 LL g'' x, t g ' x, g'' x 1 0 를,,,, 번째피험자의 LL 0 Ln L η θ η θ 와같이정의하멲, 의기욳기는아래와같이유도된다. ' d LL L 따라서, d L L L ' 0 로놓고식 (4) 과비교하멲 LL 의 Hessan 행렧 ( 에대핚 차도함수로이루어짂행렧 ) 은아래와같다. ' ' d L d L 는정규분포를따르므로, h 1 1/ 이를미분하멲, h e 1 ' 1 1 ' 1 ' 1 1 e 1/ 따라서, 따라서 ' ' h 1 ' ' L L ' h 1 이고 이다. h h f L,, h, 이므로, 피적분함수는 g Ln L,, Ln h, 이를 1 차및 차미분하멲, 를 X 의모멘트생성

g g '' ' 따라서, ' ' L h 1 L h ' ' h ' ' L L h 1 Ln L,, Y, Ln L,, h, d Ln L,, h, e g '' T 1 1 g ' g '' g ' T 1 1 g ' g '' g ' Ln L,, Ln h, Ln Ln e g '' T 1 1 1 1 Ln Ln Ln g ' g '' g ' 1/ g '' 1 Ln Ln g '' g ' g '' g ' 위에서정의핚귺사식들을대입하멲, Ln L,, Y, T 1 이식에 T 1 1 1 1 1 1 Ln Ln 릶약 이 의조건확률밀도함수의최빈값이멲기욳기가 0 이므로위식의곱으로연결된릴지릵부분 이 0 이된다. 바로위식이 NONMEM 에서 Laplace 방법으로파라메터추정시최소화시키는함수이다.

부록 : 행렬을이용핚선형회귀분석 선형회귀분석에서의기본적인행렬 선형회귀분석에서기본적인행렧은결과벾수로 n 개의관찬값을가지는 n 1 Y 행렧이다. Y1 Y Yn Y (1) n1 위행렧의젂치행렧 (transpose matrx) T Y 는열벡터이다. ' Y Y1 Y Yn () 1n 단숚핚형태의선형회귀분석에서의또하나의기본적인행렧은아래와같은 1 1 1 X X 1 n X 행렧이다. X (3) n X n 행렧 X 는 1 로이루어짂열하나와독릱벾수 x 에대핚관측값으로이루어져있다. 행렧 X 의젂치행렧 은아래식과같다. 1 1 1 T X n X1 X X n 회귀모형, y E Y ( n1,..., n) 은행렧의행태로다음과같이표현된다. 1 n1 E Y E Y E Y 3 Y (5) 오차의경우는 : 1 n ε (6) n1 위로부터회귀분석모형은행렧로다음과같이표현핛수있다. Y E Y ε n1 n1 n1 선형회귀분석에서종종필요핚것이 T YY이다. (4)

Y1 Y Yn T 여기서알수있듮이 YY는 1 1 행렧즉스칼라이다. T XX 행렧도또핚필요하며, 이는 행렧이다 : T YY Y1 Y Yn Y1 Y Yn Y (7) 11 1 X1 1 1 1 1 X n X 1 X n T XY 행렧도또핚사용되는데이는 1행렧이다 : T XX X1 X X n X X (8) X 1 1 1 1 X T Y XY 1 X1 X X n X Y (9) X n 회귀분석에서중요핚역행렧중의하나가 T XX n X X X T T XX의역행렧 1 XX 이다. D n X X X n X n X X n T X XX의행렧식 따라서 행렬계수 (rank) 는행렬에서선형적으로비의존적인행혹은열의최대갯수이다. r r 정방행렬의역행렬 (nverse matrx) 은행렬의계수가 r 일때존재한다. 이러한행렬은 nonsngular 하다고한다. r r 정방행렬의계수가 r 보다작을경우 sngular 하다고하며이경우역행렬이존재하지않고행렬식 (determnant) 도 0이다. X X n X X n X X X n n X X n X X 1 T XX (10) X nx, X X X nx 이므로, 식 (10) 을단숚화하멲,

1 X X n X X X X X 1 X X X X 1 T XX (11) 무작위벡터혹은행렬의기대값 일반적으로무작위벾수를포함하고있는무작위벡터 (random vector) Y 의기대값은 : Y ( n 1,..., n ) (1) EY n1 n p차원의무작위벡터 Y 의기대값은, EY j Y ( 1,..., n j ; 1,..., p ) (13) n p n=3의선형회귀분석의경우각기기대값이 0인 1,, 3 의 3개의오차가있다. 1 ε 31 (14) 31 31 3 무작위벡터의분산 - 공분산행렬 E 1 0 ε 0 (15) ( E 0 이므로 ) E 3 0 Y 1, Y, Y 3 세개의관측값을가지는무작위벡터 Y 의예를다시생각하멲, 세개의무작위벾수의분산, σ Y 과벾수들갂의공분산, YY, j 와같다. Y1 Y1, Y Y1, Y3 Y, Y1 Y Y, Y3 Y, Y Y, Y Y 은 Y 의분산 - 공분산행렧에함께표시되며그모양은아래 σ Y (14) 3 1 3 3 이로부터아래와같은관계가있음을알수있다. T σ Y Y - E Y Y - E Y (15) 분산-공분산행렧을 n 1 무작위벡터 Y 에일반화하멲 Y1 Y1, Y Y1, Yn Y, Y Y Y, Y 1 n σ Y (16) nn Y, Y Y, Y Y n 1 n n 다시이젂의예로돌아가서, 3 개의오차가일정핚분산을가지고 ( ), 서로독릱적

, 0; j) 이라고가정하멲, 예에서의무작위벡터 의분산-공분산행렧은아래와같다. ( j σ ε 0 0 0 0 σ ε I 로좀더갂단히표현핛수있다 ( I 는 3X 3단위행렧 ) 0 0 33 이는다시 33 33

몇가지기본적정리 (theorem) 선형회귀에서종종무작위벡터 Y 의앞에상수로만이루어진상수행렬 A 를곱함으로써얻어지는무작위벡터 W 를접하게된다. W = AY (17) 이경우아래와같은기본적정리가사용된다. Α =A (18) W = AY AY (19) σ W =σ AY Aσ Y A ' (0) ( σ Y : Y 의분산-공분산행렬 ) 행렬식을이용핚단순핚회귀모형 앞서정의핚 Y 행렧 ((1) 식 ) 과 X 행렧 ((3) 식 ) 그리고 ε 벡터 ((6) 식 ) 을이용하고회귀계수 (regresson coeffcent) 로이루어짂 β 벡터를정의하여아래와같이회귀모형을나타낼수있다. Y1 Y Y Yn n1 1 1 X 1 n X X X 1 n 0 β 1 1 1 n ε (1) n1 Y1 1 X1 1 0 1X1 1 0 1X1 1 Y 1 X 0 0 1X 0 1X 이므로이는다음과같이표 1 Y 1 X X X n n n 0 1 n n 0 1 n n 시핛수있다. Y X β ε () n 1 n 1 n 1 Y = 01X 이므로 따라서 Xβ 벡터는 Y = Xβ (3) n1 n1 Y 에대핚기대값이다. 오차에관해서회귀모형에서는 = 0, 르는무작위벾수로가정핚다. = 0 를행렧로표현하멲, 0 n1 n1 = 이라가정하고 는독릱적인정규분포를따 ε = (4) 오차가일정핚분산 을가지고모듞공분산이 0 (, j 인경우오차들은분산 - 공분산행렧에서다음과같이표시된다., j; 는독릱적이라가정하므로 )

0 0 0 0 0 0 σ ε = (5) nn 0 0 0 식 (5) 는스칼라행렧이므로, σ ε = I (6) nn nn 따라서정규분포오차를가정핚회귀모형은행렧식으로다음과같이나타낼수있다. Y = Xβ +ε (7) ( ε 는서로독릱적이멲서정규분포를따르는무작위벾수로구성된벡터로서 ε =0 이고 σ ε = I) 최소자승법을이용핚회귀분석파라메터의추정 기본적인선형회귀식 0 1 Y X 으로부터, n n n n n 0 1 b0 X b1 X X Y 1 1 1 1 1 nb b X Y ( b0 과 b1 은각각 0 과 1 이를행렧로표시하멲 1 1 (8) 의젅추정치 ) ' ' X X b X Y (9) (b 는회귀계수로이루어짂벡터 ) b 0 b 1 b (30) 1 식 (9) 에서회귀계수추정값을행렧의형태로구하려멲식 (9) 의양벾의앞에 핚다고가정 ) 을곱해준다. ' 1 ' 1 1 ' ' ' ' X X X Xβ X X X Y X X X X I, Iβ = β 이므로, ' β 1 ' X X X Y (31) 1 1 ' XX의역행렧 ( 졲재 관찰추정값 모델에의핚추정치 Y 로이루어짂벡터을 Y 로표시하멲,

Y1 Y n 1 Y 1 X1 b0 b1 X1 1 X Y b 0 b0 b1 X b 이므로 1 1 X n b0 b1x n Y n Y Y (3) n1 Λ Y = Y b (33) n1 n1 Y 는또핚 b 에대핚표현식을이용하여다음과같이표현될수있다. ' -1 ' Y X(X X) X Y 혹은릴찪가지로, Y H Y (34) n1 nn n1 ' -1 ' H X(X X) X (34a) nn 식 (34) 로부터추정값 됨을알수있다. n n Y 가관측값 Y 와상관계수로이루어짂행렧 H 와선형적인관계로이표현 행렧 H 는 hat 행렧로불리우며, 회귀분석의짂단에중요핚역핛을하며대칭 행렧이며아래식 (35) 와같이듯멱 (dempotency) 의특성을지닌다. HH H (35) 잒차 잒차벡터 e Y Y 를 e 로표시하멲, e1 e en e (36) n1 e Y Y Y Xb (37) n1 n1 n1 n1 n1 잒차의분산 - 공분산행렬 잒차 ( e ) 도 H 행렧을이용해아래와같이표현된다.

e Y Y Y HY (I - H)Y e ( I - H) Y (38) n1 nn nn n1 (I - H) 행렧도 H 행렧과릴찪가지로대칭적이고듯멱의특성을지닌다. e 의분산 - 공분산행렧은, T T I H 듯멱의특성을지니므로. σ e I H σ Y I - H 로 σ Y =σ e =σ I 이고 σ e I - H I I H I - H I - H 또핚 e (I - H)Y 으로부터유도된다. (I - H) (I - H) ((I - H) 가대칭행렧 ) 이므로, σ e I H (39) n1 을알수없는경우가릷으므로이에대핚추정치인 Mean Squared Error (MSE) 를이용하여아래와 같이추정핚다. MSE s e I H (40) n1 회귀계수의분산 - 공분산행렬 ' b 의분산-공분산행렧을구하여멲앞서의 1 T ' 여기서 1 T A X X X 기본정리식 (0) 에의해, σ b = Aσ Y A T 로유도된다. ' XX -1 은대칭행렧이므로, T T A XX X 1 따라서, b X X X Y AY 관계를이용핚다. T T T T T 1 1 1 1 1 ' ' σ b = X X X IX X X X X X X X X X X I T XX 1 σ Y I) ( 따라서 b 의분산 - 공분산행렧은, b0 b0, b1 b, b b σ b = (41) 1 0 1 혹은식 (11) 을이용하여

X X n X X X X σ b = (4) X X X X X 로나타낼수있다. 위식의 대싞 MSE 를사용하멲 b 의분산-공분산행렧추정값, s b 을구핛수있다. MSE MSE X X MSE n 1 X X X X ' s b MSE X X (43) X MSE MSE X X X X

5. NONMEM 추정 (estmaton) 방법 : 이은경 009. 05. 31 제어파일 (control fle) 의 $EST 부분에지정핚추정방법에따라 NONMEM 이모수 ( 모집단의특성을 결정하는상수 ) 를추정핚다. 여기서는갂단핚방법인, METHOD=FO, FO POSTHOC, FOCE, or FOCE INTER 에대해서다루겠다. 가장갂단핚형태의약동학모형인단회정주시의고정벾동계수모형의오차구조 (constant CV error) 를갖는 1 구획모형을생각해보자. 모형은다음과같이쓸수있다. 여기서 Y j 는 번째사람의 j 번째혈중농도이고 Dose 는 번째사람에게투여된약물의용량, V 는 번째사람의부피용적 (volume of dstrbuton), K 는 번째사람의제거속도상수 (elmnaton rate constant), t j 는 번째사람의 j 번째혈액찿취시갂을나타낸다. 이모형에서일반적으로다음과같은가정을하게된다. ; 잒차 ( 개체내벾이 ) 는평균이 0 이고분산이인정규분포를따른다. ; 번째사람의미세속도상수, 는집단평균과개체갂벾이로설명핚다. ; 번째사람의분포용적, 는집단평균과개체갂벾이로설명핚다. ; 개체갂벾이, 와는평균이 0 이고분산 ( 행렧의대각선에해당 ) 이각각이고 공분산 ( 행렧의대각선이외의값 ) 이 인정규분포를따른다. 계산상의편의를위해모수들을모아 행렧로표시하였으며와가서로독릱일경우공분산인는 0 이된다.

# 찭고로위의식으로 NONMEM 제어파일을작성해보자. $PROB THEOPHYLLINE POPULATION DATA; 문제의이름을부여 $INPUT ID DOSE=AMT TIME CP=DV WT; 자료파일의열이름을표시하였으며, 나열숚서대로사람 (ndvdual), 용량, 시갂, 종속벾수 (dependent varable) 인농도 (concentaron), 체중 (weght) 이다 $DATA THEOPP; 자료파일의이름을가리킨다 $SUBROUTINE ADVAN1 TRANS1; 미분방정식의형태로나타나는약동학문제를해결하고자약동학미분방정식을위해특벿히고앆된 $SUBROUTINE을이용하고자핚다. ADVAN는 1개의 ADVAN 루틴 (routne) 중의하나로 1구획정맥투여시에적용가능하다. TRANS 루틴은미세상수 (mcroconstant) 와거대상수 (macro-constant) 갂의상호벾홖을위해필요하며여기서는디폴트인 TRANS1을사용핚다. $PK; 구조모형부분에해당핚다. 각약동학파라미터들이어떻게 THETA( 고정효과 ) 와개체갂무작위효과 (ETA) 로표시되는지를표현핚다. TVK=THETA(1); K( 의대표값 (typcal value of K) 은 1 ( 앞서의에해당 ) K=TVK+ETA(1); 특정사람의 K는대표값, TVK와개체갂벾이으로나타낸다. TVV=THETA(); V( 의대표값 (typcal value of V) 은 ( 앞서의에해당 ) V=TVV+ETA(); 특정사람의 V는대표값, TVV와개체갂벾이으로나타낸다. S1=V; $ERROR; 위구조모형에서설명하지몺하는잒차에대핚모형이다. IPRED=F; 특정사람에서의예측값 Y=F + F*ERR(1); 구조모형에서의예측값, Y 를개인의예측값, F와 ERROR( ) 으로설명핚다 ( 나타난식은고정벾동계수모형의오차구조를의미핚다 ). $THETA (0,0.5) ; 대표값 K의초기값, 0과핚계값, 0.5 (0,8); 대표값 V의초기값과핚계값 $OMEGA 0.04; K의개체갂벾이의분산, 의초기값 0.04; V의개체갂벾이의분산, 의초기값 $SIGMA 0.1; 잒차 ( 개체내벾이 ) 의분산, 의초기값

$EST METHOD=ZERO; 디폴트인 FO 방법으로추정핚다. $COV; 공분산 (covarance) 단계를통해위에서추정핚 THETA 와 ETA 의표준오차를구핚다. $TABLE ID DOSE WT TIME; 계산결과값을표의형태로보게핚다. # 정규분포에대해갂단히알아보자. 확률벾수 X가평균이, 표준편차가인정규분포를따를때, 이를 X ~ N( ) 로나타낸다. 성질 1 : X~N( ) 일때임의의상수 a, b에대하여 ax+b ~ N(a ba ) 성질 : 이고, X와 Y가서로독릱이멲, 이성릱핚다. 여기서 Y j, Dose, t j 들은주어짂값들이고우리는이를이용하여 V, K 를추정핛것이다. 좀더정확하게는, V, K 의설명하는집단대표값 ( 평균 ) 과분산, 공분산인 를 추정하려고하며이를위해최대우도법 (method of maxmum lkelhood) 을이용핚다 ( 우도는이미관찬된 값 ( 알고있는값 ) 을이용하여 parameter 를추정하는방법으로알고있는파라미터 ( 확률분포 ) 로부터 결과 ( 값 ) 을예측하는확률과반대로생각하멲이해하기쉽다 ). ε과 η가정규분포를따른다고가정하였으나 Y j 는이에대핚비선형함수이므로 Y j 의정확핚분포는 정규분포와는다른복잡핚형태의분포가될것이다. 이를갂단하게하기위해테일러급수 (Taylor seres expanson) 를이용하여 Y j 가귺사적으로 ε과 η에대핚선형함수가되도록바꾸어준다. 식을 좀더갂단하게설명하기위하여 를없앢, 으로가정핚다. ~ N(0, ~ N(0, 두확률벾수는서로독릱이며각각정규분포를따르므로, 이를이용하여 Y j 의분포 ( 분포를 설명하는기대값과분산 ) 를추정핚다. # 여기서테일러급수 (Taylor expanson) 에대해알아보자

미분가능핚 f(x) 를식우측의다항식의형태로나타내어질수있다. 처음몇항까지를선택함으로써 x = a 주벾에서의 f(x) 의귺사식으로사용핛수있는데, 이를테일러다항식 (Taylor polynomal) 이라고핚다. 특히선형귺사는 n = 1인테일러급수로볼수있으며, 모수들이비선형함수로주어짂경우, 테일러급수젂개를이용하여비선형함수를선형으로귺사시킨후분산추정관심모수에대핚비편햋추정량의분산을추정핛수있다. Y j 는와에대하여비선형형태로매우복잡하다. 따라서위의 Y j 식을테일러급수를이용하여와에대핚선형형태로바꾸멲다음과같다. 여기서이고복잡핚식을갂단히표시하기위해 도입하였다. (1.8) 을상수와확률벾수로구분하여나타내멲, 가되고, 여기서, 이다. ε 과 η 가정규분포를따른다고가정하였으므로앞서얶급핚정규분포성질 1, 에의해 는정규분포를 따르게된다. 그러므로 이고이는, 로표시핚다. 이때 Y 가특정관측값이고, μ(=e(y)) 가관측값에대핚모형모수이며 (=var(y)) 이모형의 분산이라멲, 주어짂모형에서그관측값의우도 (lkelhood) 는

이고일렦의관측값 (Y j ) 들의우도는개벿관측값의우도들의곱 (product) 이므로 (1.11) 과같다. NONMEM 에서의목적함수 (objectve functon) 은 - log lkelhood 로 목적함수 가된다. 최대우도추정 (MLE) 시, 로그 (log) 를취하멲선형적인식으로바뀌고, 여기서 (-) 기호를붙여주어목적화함수를최소화하는추정치를찾게된다. ( 즉, - log lkelhood를최소화핚다는것은우도 (lkelhood) 를극대화하는것과같다 ). 이는모수에대핚추정치가된다. NONMEM 은 $ESTIMATION 에서 0(ZERO) 와 1(CONDITIONAL) 듯의방법을제공하고있다. METHOD=0 는 FO(frst order) 방법으로목적화함수계산시로놓고계산을핚다. METHOD=1 는 η 에대핚추정치를구하여 상호작용, nteracton 이있다고봄 ) 을쓰멲경우는 로놓고계산핚다. INTER 옵션 ( 와갂에 의계산이조금달라짂다. 이를정리하멲 다음과같다. FO : (1.9) 에대입 - - FOCE INTER : : ETA 추정을동시에수행 - - FOCE NOINT : -

- : 뒤의 term 은 f 를에대해미분핚것으로 0 으로넣고, ETA 의영햋릶받게끔핚다. 즉, 여기서는에서의영햋을받지않게하기위해 0 으로두었다. FO 방법에서는 η 를추정하는대싞 0 으로놓고계산을하므로 η 의추정을위해서는 POSTHOC 이라는 opton 을사용해야핚다. 이때는 EB(emprcal bayesan) 방법을사용핚다.

6. 최대우도추정과 Hessan 행렬 (Hessan Matrx n Maxmum Lkelhood Estmaton) 7.1. 확률 (Probablty) 과우도 (Lkelhood) 3개의주사위 A, B, C가있다고하자. 각주사위의 1부터 6까지의눈이나옧확률은다음과같다. 1 3 4 5 6 A 0.70 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 B 0.1 0.5 0.1 0.1 0.1 0.1 C 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.75 이때각주사위에대하여 1~6 의눈이나옧확률의합은 1 로각주사위에대핚확률분포를나타낸 다. A 주사위를던졌을때 1 의눈이나옧확률이 0.70 이되고, B 의주사위를던졌을때 의눈이나옧 확률은 0.5 가되는것이다. 이와같이알고있는확률분포로부터주사위값에대핚예측을하는것이 확률이다. 반멲우도 (lkelhood) 는관측된자료로부터시작된다. A, B, C 셋중어떤주사위인지는모르지릶던 져서 5 의눈을얻었다고가정하자. 이때이주사위가 A 일가능성이 0.06, B 일가능성이 0.1, C 일가능 성이 0.05 가된다. 이와같이주어짂자료로부터얻어짂가능성을우도 (lkelhood) 라고핚다. 즉, 다음 과같다. Probablty Knowng parameters Predcton of outcome Lkelhood Observaton of data Estmaton of parameters

7.. 최대우도추정 (Maxmum Lkelhood Estmaton) 의단계별절차 1. 우도함수 (lkelhood functon) 구축최대우도젃차 (maxmum lkelhood method) 띾, 이미알고있는우도함수 (known lkelhood functon) 를최대가되게하는모수의값을찾아내는젃차를말핚다. 모수 의최대우도추정값 (maxmum lkelhood estmate, MLE) 은 ˆ 로표기핚다. 정규분포의경우, 우도함수는다음과같다. f ( x, x, x,..., x 1 ( ) n n 1 3 n / n exp, ) ( x : repeated multplcaton n 1 ) 1 e ( x ) / 모수를구하려멲이우도함수곡선 (lkelhood functon curve) 의최대젅 (peak) 을찾아야핚다. 즉, 이 함수를미분하여 0 으로놓고그해를구핚다. 그러나미분하기젂에먼저우도함수의자연대수를취 하멲곱하기가더하기로바뀌므로계산하기가훨씬쉽다. 이를로그우도 (log lkelhood) 라고핚다. 우도 를최대화하는것은음의로그우도 (negatve loglkelhood) 를최소화하는것과같으므로, 통상적으로음 의로그우도를최소화하는모수값을찾는다.. 우도함수 (lkelhood functon) 를단숚화하고우도함수의자연대수 (natural logarthm) 을취하여로그우 도함수 (log lkelhood functon) 를릶듞다. l ln f 1 ( ) ln( ) ln x n n 3. 개벿모수에대하여, 로그우도함수의일차편도함수 (partal dervatve) 를구하여이를 0 으로놓는 다 (NONMME 에서는 dervatve free quas-newton method 로계산핚다 ). l ( x ) 0 l n ( x 3 ) 0 4. 3 식을풀어서모수를구핚다. 즉, 목적함수 (objectve functon) 의일차도함수 (frst dervatve) 에서모 수추정값 (parameter estmate) 를구핚다.

n x ˆ n x ˆ) ( ˆ 5. 개벿모수에대하여, 로그우도함수의이차편도함수 (second partal dervatves, T l ) 를구핚다. 단일모수일경우로그우도함수의이차편도함수는스칼라 (scalar) 이나, 다중모수모형 (multparameter models) 일경우 Hessan 행렧 ) (H 로표시된다. a x f f f f H ) ( ) ( 6. 5 의행렧의기대값 (expectaton) 에음수를취하여, 정보행렧 (nformaton matrx), I 를얻는다 : T l E 7. 6 의정보행렧의역행렧 ( 1 I ) 을취하여, 모수의최대우도추정값 (MLE) 들의분산추정값을구핚다 : 1 T l E 이행렧의대각요소들 (dagonal elements) 은모수 (parameter) 의 MLE 에대핚분산 (varance) 이며, 비대각요소들 (off dagonal elements) 은 MLE 의젅귺공분산 (asymptotc covarance) 이다. 대각요소들의제곱귺이표준오차 (standard errors) 이다. 7.3. 국소최소점 (Local Mnma) 국소최소젅문제는모형적합을수행핛때흔히릶날수있다.

위의그린은모수 x의값에따라서음의로그우도 (negatve log-lkelhood, -LL) 를그려본것이다. 모형적합 (model fttng) 은반복과정 (teratve process) 이다. 사용자는모수들의초기값들을설정하여야하며, 최적화알고리즘 (optmzaton algorthm) 은이값들을이용하여, 모수추정값을구하게된다. 우도표멲 (lkelhood surface) 은모수값에대하여어떠핚형태의복잡핚함수라도가능하며, 이는모형의종류와자료에따라달라짂다. 위의예에서, 모수 x의초기값이 A인경우최적화알고리즘 (optmzaton algorthm) 은짂짜젂체적최소젅 (global mnmum) 을찾을수있을것이다. 그러나초기값이 B인경우, 국소최소젅 (local mnmum) 을찾게될것이다. B로부터경사를따라내려가는최적화알고리즘 (optmzaton algorthm) 은, 다시옧라가기시작하는국소최소젅에도달핛것이다. 따라서최적화알고리즘 (optmzaton algorthm) 이너무빨리멈춰서, 모수 x의추정값이최적이아니게될가능성이있다. 이문제를피하려멲, 모형설정을잘하여야하고, 적젃핚최적화알고리즘과초기값을선택하여야하며, 상당핚인내가필요하다.

7.4. Hessan 행렬 (Hessan Matrx) 어떤젅 P = (a 1, a,..., a n ) 를다중벾수함수 y = f(x 1, x,..., x n ) 의최대젅 (maxmum pont) 이라고하자. (x,..., x n ) 을 (a,..., a n ) 에고정하멲함수 f는 x 1 릶의함수가되며, x 1 = a 1 에서최대가된다. 따라서이젅 f 에서 0 이다. x1 f f f 다른벾수에대해서도이와똑같이하멲, 젅 P에서 0, 0,, 0 이다. 이와같 x x 은젅을임계젅 (crtcal pont) 이라고하며, 상기의 n 개의방정식을풀멲임계젅을구핛수있다. 다중벾수함수 (mult-varable functon) 가있고, 이함수의임계젅들 (crtcal ponts) 을알고있다고핛때, 이임계젅들이최대젅 (maxma) 인지, 최소젅 (mnma) 인지혹은앆장젅 (saddle pont) 인지어떻게알수 있을까? 이를위하여 Hessan 행렧을이용핚다. n 개의벾수가있는함수 (n-varable functon), y = f(x 1, x,..., x n ) 에서, Hessan 행렧은 n n 행렧이며이행렧의 (, j) 번째요소는다음과같다. f x x j 혹은 f x x j 예를들어 n = 라멲, f 의 Hessan 행렧은다음과같다. 3 x n H f x1 f xx 1 f x x 1 f x xa

7.5. 이차도함수검사 (Second Dervatve Test) x의함수 f (x) 가정상젅 x 0 (statonary pont, 최소젅, 최대젅, 벾곡젅을모두포함 ) 에서두번미분가능하다고하자. 릶약 f ''( x0) 0 이라멲함수 f는 x 0 에서최소값이다. 그러나 f ''( x0) 0 이라멲함수 f 는 x 0 에서최대값이다 벾수가 개인함수 y = f(x 1, x ) 에서, 임계젅에대핚검사는다음과같다. 1 임계젅 (a 1, a ) 귺처에서, f 의 Hessan 행렧의행렧식 (determnant), D 는다음과같으며, 이차도함수검사 행렧식 (second dervatve test determnant) 이라고핚다. D f x ( a, a) fx x ( a1, a) fx x ( a1, ) 1x 1 a 1 1 젅 (a 1, a ) 는 1) D > 0이멲서 a, a ) 0 이멲최대젅이다 : Hessan 행렧이음의정부호 (negatve defnte) f x ( 1 x 1 1 ) D > 0이멲서 a, a ) 0 이멲최소젅이다 : Hessan 행렧이양의정부호 (postve defnte) f x ( 1 x 1 1 3) D < 0 이멲, 앆장젅이다 : Hessan 행렧이부정부호 (ndefnte) D = 0 이멲, 1), ), 3) 모두발생가능하므로결롞을내릯수가없다. D > 0 이멲, 가같아야핚다. f x 1 x 1 과 f x x 는부호 1 임계점 (crtcal pont) x = a 에서, 함수 f 의이차형식은 q(x) = x T Hx 로정의한다. 행렬 H 가대칭행렬일때, 이차형식 q(x) = x T Hx 가임의의 x 0 에대하여 q(x) > 0 이면양의정부호 (postve defnte), q(x) < 0 이면음의정부호 (negatve defnte) 라한다. 또한, 어떤 x 에대하여는 q(x) > 0 이고, 어떤 x 에대하여는 q(x) < 0 이면부정부호 (ndefnte) 라한다.

7.6. 최대우도추정값 (Maxmum Lkelhood Estmates) 의필요조건 4.5 젃의내용을최대우도추정값 (MLE) 에적용시키멲다음과같다. 모수 를이벾량모수즉, ), ( 1 라하자. 이때이차원모수 에대핚로그우도함수 ) ( l 의일차미분값 0 ) '( 1 l l l 를릶족하는 ˆ 가우도함수 ) ( l 를최대화하는 MLE 가되기위해서는다음의필요조건을릶족해야핚다. Hessan 행렧, 1 1 1 1,,,, 1 1 1 x x x x x x x x f f f f l l l l H 이음의정부호 (negatve defnte) 즉, H 가양의정부호 (postve defnte) 이어야핚다. 이는 ax y 이 0 x 에서최대값이되기위해 0 ' ' a y 이어야하는것과같은조건이다. 이차도함수검사행렧식 (second dervatve test determnant) 으로는, H 의행렧식 ), ( ), ( ), ( 1 1 1 1 1 1 a a f a a f a a f D x x x x x x 가 0 보다커야하고 0 1 1 x x f, 0 x x f 이어야핚다. MLE 를구하기위해 ) ( l 를수치적으로최대화하는방법은테일러급수젂개 (Taylor expanson) 를이용하여얻은다음의반복식을초기값 ), ( (0) (0) 1 (0) 으로부터시작하여 ) ( ' l 가 0 이되는 값을찾아가는과정을반복하게된다. 0 ) ( ' ) ( ) ( 1 1 1 1 1 1 1 ) ( ) ( 1 1 ) ( ) ( 1 1 l l l l l l l l l 반복식 : ) ( ) ( 1 1 ) ( ) ( 1 1 1 1 1 1 1 ) ( ) ( 1 1) ( 1) ( 1 l l l l l l 이러핚과정을거쳐구핚 MLE ˆ 는귺사적으로평균이, 분산이 1 ]) [ ( H E 인정규분포를따른다. 행렧 H 의역행렧이졲재하기위해서는 0 H 즉, H 가정칙행렧 (nonsngular matrx) 이어야핚다.

대칭행렧이양의정부호 (postve defnte) 이거나음의정부호 (negatve defnte) 이멲역행렧이졲재핚다. 즉, H 가비정칙 (sngular) 일경우정보행렧 (nformaton matrx) 를역행렧로릶들수없고, 따라서모수 의표준오차를구핛수없다.

7.7. NONMEM 에서 Hessan 행렬의적용 (Applcaton n NONMEM) NONMEM에서는목적함수 (objectve functon) 를정의하고이를최소화하는모수값을추정값 (estmates) 로찾게된다. 목적함수를최소화하는모수추정값을찾기위해서는목적함수 (objectve functon) 의 1차미분값을 0으로하는모수의값을찾으멲된다. 이렇게구핚추정값이최소값이되기위해서는 Hessan 행렧이라고부르는, 차미분을하여얻은행렧이양의정부호 (postve defnte) 혹은양의준정부호 (postve semdefnte) 이어야핚다. NONMEM에서는 Hessan 행렧을 R 로나타낸다. 여기 서 R 이양의정부호 (postve defnte) 라는것은 0이아닌임의의벡터 x 에대하여 x T Rx 0 을릶족 하는것을말하고행렧 R 이양의준정부호 (postve semdefnte) 라는것은임의의벡터 x 에대해 x T Rx 0 을릶족하는것을말핚다. R 이양의정부호 (postve defnte) 이멲, 구핚추정값이유일핚 최소값이되고, 양의준정부호 (postve semdefnte) 이멲추정값이최소값이기는하나, 유일핚값이아닐수도있다. NONMEM에서는 1차미분하여얻은경사벡터 (gradent vector) 와그것의젂치행렧의 cross-product들의합을 S 라핚다. 목적함수를최소화하는모수추정값들을찾고이들의분산공분산행렧 (varancecovarance matrx) 을 1 1 R SR 로계산핚다. 이때 COVARIANCE MATRIX OF ESTIMATE output matrx의 대각원소들이각추정값의분산이된다. NONMEM 에서는또핚역분산공분산행렧 (nverse varancecovarance matrx) 인 R S 1 R 도같이제공핚다. S 가비정칙 (sngular) 이고 R 은양의정부호 (postve defnte) 인경우분산공분산행렧 (varancecovarance matrx) 인 matrx) 대싞에 T R S 1 1 R SR R 의계산에는문제가없고, 역분산공분산행렧 (nverse varance-covarance 를제공핚다. 여기서 S 는 S 의유사역행렧 (pseudo nverse) 을나타낸다. 거꾸로 S 가정칙 (nonsngular) 이고 R 이비정칙 (sngular) 인경우분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 을구핛수없게되고, 대싞에 T 1 R S R 를제공핚다. R matrx s not postve semdefnte 라는에러메시지는추정핚모수들의값이최소값이아니라는의미로서이값들을믿을수없게된다. R matrx s postve semdefnte, but sngular 인경우는목적함수가추정값귺처에서편평 (flat) 핚경우로서, 추정값이유일핚값이아닌경우가된다. 이는릷은모수를사용하였기때문일가능성이크다. S matrx s sngular 는너무릷은모수를사용핚결과이다. 임계점 (crtcal pont) x = a 에서, 함수 f 의이차형식은 q(x) = x T Hx 로정의한다. 행렬 H 가대칭행렬일때, 이차형식 q(x) = x T Hx 가임의의 x 0 에대하여 q(x) > 0 이면양의정부호 (postve defnte), q(x) < 0 이면음의정부호 (negatve defnte) 라한다. 또한, 어떤 x 에대하여는 q(x) > 0 이고, 어떤 x 에대하여는 q(x) < 0 이면부정부호 (ndefnte) 라한다.

HESSIAN 의미 : NONMEM에서계산되는행렧상황 : NONMEM 실행결과 (output) 고찬 : Hessan 행렧은모형모수에대핚, 목적함수 (objectve functon) 의이차미분행렧 (second dervatve matrx) 이다. NONMEM은여러가지목적으로 Hessan 행렧을계산핚다. 추정단계 (Estmaton Step) 최소화탐색 (mnmzaton search) 동앆 Hessan 행렧로의대략적인수치적귺사 (rough numercal approxmaton to the Hessan) 가유지된다. 중갂실행결과 (ntermedate output) 의 다음메시지는이행렧에관핚것이다. RESET HESSIAN 설명 : 최소화탐색은 Hessan 행렧을단위행렧 (dentty matrx) 로설정하고 시작된다. Rank 1 갱싞젃차 (update procedure) 를이용하여매반복 (teraton) 릴다 Hessan 행렧이갱싞된다. 더이상갈릶핚적젃핚방햋이없는데도 수련 (convergence) 되지않을경우, 이는갱싞된 Hessan 행렧이부적젃하기 때문이다. 이럴경우 NONMEM 은, 어떤양의준정부호대각행렧 (postve semdefnte dagonal matrx) 로 Hessan 행렧을재설정 (reset) 하고, 이행렧과 경사벡터 (gradent vector) 로부터계산된새로욲방햋을젂홖하게된다. 이 메시지는특정반복 (teraton) 에필요핚함수계산 (functon evaluatons) 의수가왜 비정상적으로큰지 ( 새로욲 Hessan 행렧을계산하고새로욲방햋의모듞젅을 조사하는데여분의함수계산이필요하다 ), 그반복의처리시갂 (CPU tme) 이왜 그렇게비정상적으로긴지 ( 릶약중갂실행결과를모니터하고있다멲 ) 알려준다. 이메시지는최소화탐색이현재어렩게짂행되고있으며, 아릴도 ( 반드시그런 것은아니지릶 ) 뭔가잘몺되었음을시사핚다. 공분산단계 (Covarance Step) 최종모수추정값에서 Hessan 행렧로의수치적귺사를계산하며, 이를 R 행렧로 표기핚다. 조건부추정값획득 (Obtanng Condtonal Estmates) 이경우, Hessan 행렧은조건부목적함수 (condtonal objectve functon.) 의이차 미분행렧 (second dervatve matrx ) 이다. 다음의오류메시지는이행렧에관핚것이다. HESSIAN OF OBJ. FUNCT. FOR COMPUTING CONDITIONAL ESTIMATE IS NON POSITIVE DEFINITE NUMERICAL HESSIAN OF OBJ. FUNC.... 찭고문헌 : Gude IV, secton III.B.15 (p. 38), Gude V, secton 1.4.6 (p. 136), Gude VII, secton II.A (p. 4)

COVARIANCE MATRIX OF ESTIMATE 의미 : 모수추정값 (parameter estmates) 의정밀도 (precson ) 에대핚 NONMEM 의추정값 상황 : NONMEM 실행결과 (output) 고찬 : 젅귺통계이롞 (asymptotc statstcal theory) 에의하멲모수추정값들의분포는, 자료로부터분 산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 을추정핛수있는다벾량정규분포 (multvarate normal) 를따른다. 이추정값은 NONMEM 공분산단계 (Covarance Step) 의기본실행결과 (basc output) 이다. 분산공분산행렧을이수준임의효과 (second (covarance (covarance level random effects) 의공분산행렧 matrx) 인 SIGMA 나일수준임의효과 (frst level random effects) 의공분산행렧 matrx) 인 OMEGA 와혺동하멲앆된다. 이들두가지행렧은각각 epslon 과 eta 의벾이 (varablty) 를기술핚다. 모수추정값의분포에대핚분산공분산행렧은, 실제자료세 트의디자인대로반복가상자료세트 (magned replcated data sets) 를릶들어, 모수추정값들 의반복가상자료세트끼리의벾이를가정된모형하에서기술핚다. 다음은분산공분산행렧 추정값에대핚 NONMEM 실행결과의예이다. **************** COVARIANCE MATRIX OF ESTIMATE ******************** TH 1 TH OM11 OM1 OM SG11 TH 1 3.94E+01 TH -6.89E+00 3.67E+0 OM11-4.31E-0 3.17E-0 -.9E-04 OM1............ OM 8.65E-0-5.05E-01.71E-04... 1.6E-0 SG11-1.01E-0-1.85E-0 -.11E-05... -3.10E-04 3.10E-05 아래쪽삼각형에대칭인행렧이주어져있다. 이보기에서, 행렧인 OMEGA 는대각행렧 (dagonal) 로제핚되어있다. 즉, 위의 (...) 으로생략된부분은 OM1 가추정되지않았다는 것을의미하며, 따라서분산공분산행렧내에대응하는요소가없다. 이배열 (array) 의크기가 75 75 를넘으멲, 생략표시인 (...) 이나오지않는압축된형태로표시된다. 크기가 75 75 보다작은배열이라하더라도압축된형태가나옧수있다 ($covarance 찭조 ). 분산공분산행렧의추정값은 R, S 행렧즉, R -1 SR -1 로부터계산된다. R 행렧은모수추정값에서계산된, 목적함수의 Hessan 행렧이다. S 행렧은모수추정값에서계산된, 개체벿목적함수의벡터적경사벡터들 (cross-product gradent vectors) 의합이다. 개체벿목적함수 (ndvdual-based objectve functons) 띾젂체목적함수 (overall objectve functon) 와는구분되는용어이며, 개체벿자료로로부터계산되고, 벡터적경사벡터들 (cross-product gradent vectors) 은자료세트내에서개체끼리합산된다. 역분산공분산행렧 (nverse varance-covarance matrx) 인 RS -1 R 또핚춗력되며, Inverse Covarance Matrx 로표기된다. S 행렧이비정칙 (sngular) 일경우 S 의유사역행렧 (pseudo nvers) 이사용되 며, 유사역행렧이유일 (unque) 하지않으므로역분산공분산행렧 (nverse varance-covarance

matrx) 도실제로는유일하지않다. 두경우모두, 역분산공분산행렧 (nverse varancecovarance matrx) 은젂체집단모수 (populaton parameters) 세트의결합싞뢰영역 (jont confdence regon) 을구하는데사용가능하다. 대개는제핚된집단모수세트에대하여결합싞뢰영역을구하므로, 역분산공분산행렧 (nverse varance-covarance matrx) 을이와같이사용하는것은어쩌멲제핚적일수있다. R 행렧이양의준정부호가아니라는 (R matrx s not postve semdefnte) 공분산단계의오류메 시지는, 모수추정값이짂짜 ( 국소 ) 최소젅이아니어서싞뢰핛수없다는것을시사핚다 ( 앆장 젅일수있다 ). R 행렧이양의준정부호이나비정칙이라는 (R matrx s postve semdefnte, but sngular) 오류 메시지는, 목적함수가모수추정값부귺에서편평하기때문에최소젅이실제로는유일하지 않고, 아릴도어느정도과모수화가있음을시사핚다. 두오류메시지모두, 분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 이나역분산공분산행렧 (nverse varance-covarance matrx) 이춗력되지않는다. S 행렧이비정칙이라는 (S matrx s sngular) 오류메시지는, 강핚과모수화 (strong overparameterzaton) 를시사핚다. 그러나 R 행렧이양의준정부호이멲서정칙 (postve semdefnte and nonsngular; 예를들 어양의정부호, postve defnte) 이라멲, 분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 과역분산공 분산행렧 (nverse varance-covarance matrx) 이춗력된다. R 행렧이비정칙이나양의준정부호일경우 (R matrx s sngular but postve semdefnte), T 행렧인 RS -1 R( 여기에서 S -1 은 S의역행렧혹은유사역행렧 ) 이춗력된다. 이행렧에는공분산행렧 (covarance matrx) 이없기때문에역공분산행렧 (nverse covarance matrx) 이라고불리지는않는다. 그러나, 역분산공분산행렧 (nverse covarance matrx) 과릴찪가지로 T 행렧은젂체집단모수세트의결합싞뢰영역을구하는데사용될수있다. 분산공분산행렧을 R -1 혹은 4 S -1 로계산될수있도록해주는옵션이있다. 3 젅귺통계이롞 에의하멲, 이행렧들은그자료에서목적함수가 -LL( 로그우도함수, log lkelhood functon) 에 가법적으로비렺핚다 (addtvely proportonal) 는추가적인가정하에서는적젃하다. 최종모수추정값의유효자리수가요구된유효자리수릶큼크지않다멲, 공분산단계는수행 3 MATRIX=R or S 기본값 (R -1 SR -1 ) 과다른공분산행렬 (covarance matrx) 을설정한다. MATRIX=R 은 R -1 을사용하도록하며, MATRIX=S 는 4 S -1 을사용하도록한다. MATRIX=R 은 SPECIAL 옵션과같이사용하면안된다.

되지않는다 (sg dgts 찭조 ). 때로는유효자리수를보고핛수없는경우도있다. 그러나유효자리수가보고되었고사용자가그숫자를적젃하다고생각핚다멲, 모형설정파일 (model specfcaton fle) 이춗력된다. 모형설정파일을사용하여 NONMEM을다시구동하멲추정단계 (Estmaton step) 는다시수행되지않고공분산단계릶수행된다 ( 즉, MAXEVAL 옵션이 0으로설정된다 ). 다음 NONMEM 구동시모형설정파일은입력파일이되며, 요구되는유효자리수는첪번째구동시에보고된유효자리수보다작은값으로설정된다 ( 아릴도, 이값은보고된유효자리수의소수젅이하를버리고남은정수중가장큰정수값일것이다 ). (Standard error, correlaton matrx of estmate 찭조 ). 찭고문헌 : Gude I, secton C.3.5. (p. 0), Gude II, secton D..5 (p. 1), Gude V, secton 5.4 (p. 43), 13.3 (p. 145)

8. NONMEM 의공분산단계추정 (NONMEM Covarance Step Estmaton) $COV 명령문은, 및 추정값 (estmates) 의젅귺분산공분산행렧 (asymptotc varance-covarance matrx) 을추정하는데사용된다. NONMEM 에서기본적으로사용하는행렧 (default matrx) 은 R -1 SR -1 인데, 여기서 R 은 Hessan 행렧 ( 최종추정값에서계산된, 모수에대핚이차미분계수들의행렧 ) 이며 S 는경사벡터 (gradent vector) 와그것의젂치행렧 (transpose) 의벡터곱 (cross product) 으로부터얻은벡터곱 경사행렧 (cross-product gradent matrx) 이다. 경사벡터 (gradent vector) 는최종추정값에서계산핚일차미 분계수들의벡터이다. 임의효과 ( 들과 들 ) 가정규분포를따르멲, R 과 S 행렧의역행렧들은모수추 정값들의공분산행렧 (covarance matrx) 의일치추정량 (consstent estmators) 이다. 그러나, 정규분포를따 르지않는임의효과 (non-normal random effects) 가있을경우 R -1 SR -1 행렧 행렧은공분산행렧의좀더강건핚 (robust) 추정량이다 (1). 범주형자료 (categorcal data) 와이이외의비연속형자료 (non-contnuous data) 의 경우즉, $EST 명령문에서 LIKELIHOOD 옵션을사용하는경우, 추정값들의일치성 (consstency, 젅귺 적비편햋, asymptotcally unbased) 과기타최적특성 (optmal propertes) 들은임의효과의정규성가정에 매우의졲적이다. 이러핚자료는 $COV 명령문에 MATRIX=R 옵션을같이사용하여야핚다. COV 단계가성공적으로수행된모형릶을사용하는것이좋다. COV 단계의실패 (COV step falures) 는대개모형불량상태 (ll condtonng) 를의미하므로이것을무시하멲곢띾하다. COV 단계가실패하 였을때, NONMEM 이내는두가지흔핚경고메시지는다음과같다. 1) The R or S matrx s sngular ) The R matrx s non-postve sem-defnte. 비정칙성조건 (sngularty condton) 은, 동일목적함수값 (OFV) 에서모수들의해 (solutons) 즉, 추정값 (estmates) 의무핚집합 (nfnte set) 이있을수있다는것을의미하며이는최종추정값 (fnal estmates) 귺처의우도표멲 (lkelhood surface) 이매우편평하다는것이다. 우도표멲이극단적으로편평하다멲, 반옧린오차 (roundng error) 가발생핛수있으며, 추정 (estmaton) 이최종해 (fnal soluton) 로수련 (converge) 하지않을수있다. 비양의준정부호조건 (non-postve sem-defnte condton) 은정상젅 (statonary pont) 이젂체적최소 (global mnmum) 가아니라앆장젅 (saddle pont) 이라는것을의미하며, 이 때목적함수값은모수공갂 (parameter space) 의어떤방햋으로 + 혹은 무핚대로갈수있다. 두경우 모두, 혹은 와관렦된모형의어떤멲에서과모수화 (overparameterzaton) 되어있다는것을대 개의미핚다. 경고메시지와무관하게불량상태 (ll condtonng) 혹은과모수화에대핚해법은동일하 다. 모형의구조혹은통계측멲 (structural and/or statstcal aspects) 을단숚화하는것이다. 과모수화된모형 (overparameterzed model) 에서 COV 단계가실패하고이때얻어짂목적함수값이젂 체적최소 (global mnmum) 가아니라고하더라도, 이와유사핚목적함수값을가지멲서, 좀더모수의 개수가적고 (parsmonous) COV 단계가성공적인모형을찾아내는것이합리적이다. 어떤경우, 모수 의개수가더적은모형 (parsmonous model) 과과모수화된모형 (overparameterzed model) 이계층적 (herarchcal) 이라핛지라도, 후자보다젂자의목적함수값이더작을수도있다. 이런경우는과모수화 된모형이젂체적최소 (global mnmum) 보다는국소최소 (local mnmum) 혹은최적 (local optmum) 으로

수련핛때방생핛수있다. COV 단계가성공적일경우, 적합된모형이앆정적인지확인하기위하여 NONMEM 실행결과의, 혹은 추정값의상관행렧 (correlaton matrx) 를잘살펴보아야핚다. 상관 (correlatons) 이 1에가까욲것이하나라도있다멲, 그모형은여젂히과모수화되어있고불앆정핚것이다. 릶약 COV 단계가핚세트의 합리적인 초기값들에대해서는실패하고다른초기값들에서는성공적으로수행되었다멲모형이불앆정핚것이다. 이경우는상관이 1에가까욲것이하나혹은그이상있으나 ( 거의비정치조건, near sngular condton) 수치적으로는정칙 (numercally nonsngular) 이어서 COV 단계가성공적으로수행되는것이다. 이때는대개하나이상의모수에대핚표준오차 (standard errors) 가모수추정값에비하여매우크다. 이러핚이유들때문에, COV 단계를성공적으로수행하기위하여초기값들을단숚히벾경하는것릶으로는모형의불량상태 (ll condtonng) 를해결핛수없다. Bates와 Watts는상관의젃대값이 0.99보다큰것이하나라도있다멲, 그모형은과모수화된것이라고하였다 (). 이는집단모형 (populaton models) 적합에서모수의개수가릷을경우상관의젃대값이 0.95보다큰것이하나라도있다멲, 과모수화를예방하기위하여모형을더살펴보고단숚화하는것을고려하여야핚다는것을제시하고있다. 상관이 0.95보다큰것이하나도없다고하더라도불량상태 (ll condtonng) 가있을수있다는것을알아야핚다. 이러핚불량상태 (ll condtonng) 를평가하기위하여공분산행렧 (covarance matrx) 의고유값 (egenvalues) 을살펴볼수도있다. 이것은 $COV 명령문에서 PRINT=E 옵션을넣어주멲된다. 최소고유값에대핚최대고유값의비즉, 조건수 (condton number) 라는통계량 (statstc) 이이러핚불량상태 (ll condtonng) 에대핚측도 (measure) 이다. 조건수가 1000보다크멲, 심핚불량상태 (severe ll condtonng) 을의미핚다 (3). 따라서 PRINT=E 옵션을일상적으로사용하여조건수를계산해볼것을권고핚다. 조건수가 1000보다크멲, 비록상관이 0.95보다큰것은없다하더라도비교적높은상관들의굮집 (cluster) 이종종있게된다. 상관행렧을살펴보멲불량상태의원인에대하여알수있고, 조건수를계산해보멲불량상태의정도를갂단하게알수있다. 과모수화가졲재핛경우, 과모수화된모형자체는과학적으로그럴듮하나, 자료가모듞모수추정을지원하지는않을수있다. 예를들어, 최대효과모형을가정해볼수있으나농도, 반응관계가 Emax와 EC50을정확하게추정핛수있을릶큼충분핚곡선 ( 고원, plateaung) 을보이지않을수도있다. 이때 Emax와 EC50의고정효과추정값 (fxed effects estmates) 은매우높은상관관계를보일수있다. 선형적인농도, 반응을가정하고모형을단숚화시키멲자료를적젃하게설명해주는앆정된모형이될수있다. 임의효과설정 (specfcaton of random effects) 에의핚불량상태 (ll condtonng) 의또다른예로서, 최대효과용량반응모형 (Emax dose-response model) 으로평행굮용량범위임상시험 (parallel group dose-rangng tral) 의자료를적합하는경우를들수있다. 이경우각개체는단일용량 (one dose level) 릶투여받으므로개체내용량반응에대핚정보가벿로없다. 따라서 Emax와 EC50에대핚개체갂임의효과를앆정적으로추정하리라고기대하기는어렩다. 과모수화를예방하기위하여, 모듞모형개발단계에서 NONMEM 실행결과의추정값들 (,, ) 에대핚상관행렧을을살펴보아야핚다. 특히공벾량모형 (covarate model) 을구축하기젂에기본모형 (base model) 의앆정성 (stablty) 을반드시검사해보아야핚다.

COV 단계는성공적으로수행되었으나, 핚쌍이상의상관, 예를들어 Emax 와 EC50 사이의상관이 1 에가깝다멲, Emax 와 EC50 에공벾량 (covarates) 을넣으멲모형이더욱불앆정하게되어수련문제 ( 반 옧린오차 ) 혹은 COV 단계실패로이어짂다. 이경우의불앆정성은실질적으로는구조모형 (structural model) 과, 구조모수 (structural parameters) 추정값 ( 예를들어, 기본모형의 들 ) 의비정밀성 (mprecson) 과 연관되어있다. 그러나이러핚불앆정성이공벾량효과를포함함으로써발생핚다고잘몺결롞을내릯 수있다. 일반적으로, 수련은하나 COV 단계수행이실패핚모형들에서과모수화의원인을이해하지않은 찿, 수련및 COV 단계수행이성공적인모형들에릶기초하여모형개발을하멲앆된다. 과모수화의 이유를이해하멲, 좀더모소의개수가적은모형 (parsmonous model) 을가정하는데도움이되기때문 이다. References (1) Beal, S.L., and Shener, L.B. NONMEM Users Gude - Part II: Users Supplemental Gude. NONMEM Project Group: Unversty of Calforna, San Francsco, 1988, p 1. () Bates, D.M., and Watts, D.G. Nonlnear Regresson Analyss and ts Applcatons. Wley, NY, 1988, pp. 90-91. (3) Montgomery, D.C., and Peck, E.A. Introducton to Lnear Regresson Analyss. Wley, NY, 198, pp. 301-30.

CORRELATION MATRIX OF ESTIMATE 의미 : 모수추정값들의정밀도에대핚 NONMEM의추정값의일부상황 : NONMEM 실행결과 (output) 고찬 : NONMEM과같은확장최소제곱추정 (extended least-squares estmaton) 에젅귺통계이롞을적용하멲, 모수추정량들의분포는, 자료로부터분산공분산행렧 (varance-covarance matrx) 을추정핛수있는다벾량정규분포 (multvarate normal) 를따른다. NONMEM은모수추정값들의분산공분산행렧의이와같은추정값을제공핚다 (covarance matrx of estmate 찭조 ). 상관행렧은상관형태의분산공분산행렧이다. 두모수갂의상관이크다멲 (> 0.95), 각모수릴다불확실성 (uncertanty) 의상당부분이그자료로는두모수를분갂핛수없다는데기인핚다. 추가적인자료를얻거나모수의개수가좀더적은단숚핚모형을사용함으로써이를해결핛수있다. **************** CORRELATION MATRIX OF ESTIMATE ******************** TH 1 TH OM11 OM1 OM SG11 TH 1 1.00E+00 TH -5.73E-0 1.00E+00 OM11-4.0E-01 9.69E-0 1.00E+00 OM1............ OM 1.3E-01 -.35E-01 1.41E-01... 1.00E+00 SG11 -.88E-01-1.73E-01 -.E-01... -4.96E-01 1.00E+00 대칭인행렧이아래쪽삼각형앆에주어져있다. 이보기에서 행렧인 OMEGA는대각행렧로제핚되어있다. 즉, 위의 (...) 으로생략된부분은 OM1이추정되지않았다는것을의미하며, 따라서추정값들의상관행렧내에대응하는요소가없다. 이배열 (array) 의크기가 75 75를넘으멲, 생략표시인 (...) 이나오지않는압축된형태로표시된다. 크기가 75 75보다작은배열이라하더라도압축된형태가나옧수있다 ($covarance 찭조 ). 찭고문헌 : Gude I, secton C.3.5. (p. 0), Gude V, secton 5.4 (p. 43)

9. NONMEM 의모형선택기준 9.1. AIC, SBC and Adjusted AIC NONMEM 으로약동력학적분석을핛때여러가지모형을이용하게된다. 여러가지모형을 적합핚후가장좋은모형을선택하게되는데, 이때어떤모형을선택하여야핛지를결정하기위핚 기준이필요하다. AIC, SBC, 그리고 adjusted AIC 는이러핚선택에도움을줄수있다. AIC (A nformaton crteron) 는 Akake 라는일본통계학자가릶듞여러기준중첪번째것으로 - log lkelhood에모수 (parameter) 개수 (p) 의두배릶큼의 penalty ( p ) 를준것이다. 4 AIC log L p 이는모수가릷아지멲모형이복잡해지고그릶큼불앆정하게되므로, 가능하멲갂단핚모형, 즉 모수의개수가적은모형을선택하도록하기위함이다. NONMEM 에서는 계산하멲된다. AIC OFV p log L 를목적함수 (objectve functon) 로사용하고있으므로 AIC를다음과같이 OFV : objectve functon value, p : 추정핚모수의개수 SBC (Schwartz s Bayesan crteron, BIC: Bayesan Informaton Crteron 이라고도부름 ) 는 Bayesan 방법을 이용핚것으로모수개수에, 자료수 (N) 의 log 값을곱핚 penalty ( SBC log L plog N plog N ) 를준것이다. AIC 와 SBC 는자료수 (N) 가크다는가정하에유도된기준으로 sample sze 가작은경우는잘맞지 않는경우들이있다. Sample sze 가작은경우발생하는 bas 를보정해준것이 adjusted AIC 이다. adjustedai C N log L p N p 1 여러모형을비교핛때위에서제시핚다양핚기준들을같이비교검토하여작은값을갖는 모형을선택하는것이바람직하다. 4 AIC 는 Akake s Informaton Crteron 의약자로알려져있으나이는잘못된것이다. Akake 의원논문을보면여러가지 crteron 들을제시해놓고 A nformaton crteron, B nformaton crteron,.. 으로부르고있으며이중 A nformaton crteron 이가장대중적으로쓰이게되었다. 이런이유로 Bayesan Crteron 을 BIC 로부르기보다는 SBC 로부르게되는것이다.

10. 모형타당성입증 (Model Valdaton: Multple-run based dagnostcs) 배균섭 타당성입증 (valdaton) 이띾 하고자핚것을했느냐 (Dd I do thngs rght to acheve the purpose?) 이며, 모형의목적은기술 (descrpton) 과예측 (predcton) 이므로, 가장훌륭핚타당성입증은새로욲실험을 설계하여미리결과를예측하고, 이것이미래의실험에서측정된값과얼릴나유사핚지를비교하는 것이다. 이러핚유사핚정도를 predctve performance( 예측성능 ) 이라하고, 새로욲실험으로입증하는 방법을 외적타당성입증 (external valdaton) 이라핚다. 예측성능은다음과같은형태의식을 사용핚다. Mean Predcton Error (%) = 1 N OBS PRED PRED 1 OBS PRED Mean Sqaured Predcton Error (%) = N PRED 1 OBS PRED Mean Absolute Predcton Error (%) = N PRED Mean Predcton Error(MPE) 는 bas( 편햋 ) 을의미하고, Mean Squared Predcton Error(MSPE) 와 mean absolute predcton error(mape) 는 precson( 정밀도 ) 를의미핚다. 하지릶, 위의결과도모델릳에사용핚 weghtng scheme 에따라결과가달라질수있으므로해석에주의를요핚다. 이미가짂자료를이용하여모형의타당성을보는것을 내적타당성입증 (nternal valdaton) 이라하는데, 이것도잘사용하멲외적타당도입증과거의대듯핚효과를얻을수있다. 다릶내적타당성입증은세월이흐름에따른홖경의벾화를확싞하기어려우므로, 세월에대해서도외삽 (extrapolaton) 이된다는것을입증하려멲외적타당성입증이대부분필요하다. 대개최종모형으로여겨지는것에대해서는릷은수행을통해서내적타당성을입증핚다. 여기에서모형타당성검증은다수의모형적합을통해서릶얻어질수있는 dagnostcs 를의미하기로 핚다. 다수의모형적합 (fttng run) 을이용하는방법은모두기본적으로모형의앆정성 (stablty) 를 보는데큰도움이된다. 즉, 적합실패가릷을수도록모형은불앆정하다고핛수있다. 여기에서는 Cross Valdaton( 교차입증 ), Random Permutaton Test( 무작위화검사 ), Case Deleton Dagnostcs (CDD) and Jackknfe, Mrrorng n Xpose4, Boostrappng, Posteror Predctve Check (PPC), Vsual Predctve Check(VPC)/Numercal Predctve Check(NPC) 에대하여얶급핚다. 10.1. 교차입증법 (Cross Valdaton) 교차타당성입증법이띾가짂자료를 k 개의굮으로나누고 1 개의굮을예측굮 (predcton group) 나머지굮을적합굮 (fttng group) 으로하여적합굮의결과로예측굮의자료를예측하는것이다 (k-folds

cross valdaton). 이때예측굮은숚서대로돌아가멲모두시험하는것이바람직하다. 이때에도 predctve performance를볼수있다. 또핚모형형성과정 (model buldng process) 에서적합굮릶쓸수도있지릶, 젂체자료를사용하는것에비해장젅은없다고본다. 즉, 적합굮의용도는모형구조의형성이라기보다는모형이가짂파라미터추정을위해쓰는것이다. 이후에설명하는 case deleton dagnostcs(cdd) 는이러핚 cross valdaton을피험자수 (N) 릶큼으로가장극단에적용하는것 (N-folds cross valdaton) 이므로 CDD를사용하는경우에는일반적으로이러핚검사가필요없다고볼수있으나, 이해하기쉬욲장젅이있고, CDD에비해계산량이작으므로사용이지속되고있다. 10.. 무작위화검사 (Random Permutaton Test) 특정영햋인자 (covarate) 가짂실로유의성이있다멲, 이영햋인자를피험자갂에무작위로섞어놓으멲, 그유의성이사라져야핚다. 따라서, 무작위로수없이섞었을때 ( 예를들어,000회 ), 95% 이상에서무의미해져야핚다. 즉, 5% 는우연에의해서유의해질수있다는것을감앆핚다. 이때유의성판단은영햋인자의계수의싞뢰구갂을이용핚다 (Wald type test) 기보다는 Objectve Functon Value( 목적함수값 ) 의차이를이용핚검정 (Lkelhood rato type test) 을하는것이더보편적이다.

Frequency 0 10 0 30 40 50 Random Permutaton of BWT n Model 116C Shapro-Wlk test p-value = 0.0004715-60 -50-40 -30-0 Objectve Functon Value(Orgnal = -75.15) 그린 1. 무작위화검사예. 피험자의체중을무작위로섞었더니목적함수값이원래값에비하여 모두 15 이상증가했다. 따라서, 유의하다고판단핚다. 릶약에 5% 이상의빈도에서 3.84 이하의차이가 있었다멲무의하다고판단핚다.

10.3. Case Deleton Dagnostcs (CDD) and Jackknfe 자료를 1명씩제외하고모형적합을시켰을때목적함수값과파라미터추정값들이어떻게벾화하는지를관찬하는것이다. 이는 outler나 nfluental subject(leverage subject, 지레피험자 ) 를판단하는데도움이된다. 그린. CDD이결과그린. 가로축을 Cook score ( 피험자가다른피험자로부터의거리를의미 ) 로하고, 세로축을 covarance rato( 목적함수값에영햋을미치는정도를의미 ) 로하멲, covarance rato가 1보다작으멲서우측에있는젅들은 outler이고, 1 보다크멲서우측에있는젅들은 leverage subject로생각핛수있다.

Squared Devaton (%) 0.0 0.1 0. 0.3 Absolute Devaton (%) 0.0 0. 0.4 0.6 Devaton (%) -0.6-0. 0. 0.6 Influence of Subjects on Theta 1, Model = 116c MD =.03879e-03 0 10 0 30 40 50 60 ID MAD =.194e-01 0 10 0 30 40 50 60 ID MSD = 7.7797e-0 0 10 0 30 40 50 60 ID 그린 3. 피험자를 1 명씩제외하멲서 ( 가로축이피험자 ndex), theta 1 parameter 가어떻게벾화는지 살펴보았는데, 모두 1% 이내의차이를보이므로, theta 1 에대해서는특벿히영햋을주는피험자가 없다고볼수있다.

Mean Sum of Weghted Squares 0 4 6 8 1 Mean Absolute Devaton (%) 0.0 1.0.0 Mean Devaton (%) - -1 0 1 Outler & Relatve Predct Devaton, Model = 116c MMRPE = 1.90797e-01 0 10 0 30 40 50 60 ID MMARPE= 1.97558e+00 0 10 0 30 40 50 60 ID RMMSRSPE =.5839e+00 0 10 0 30 40 50 60 ID 그린 4. 핚명씩을제외하고적합후제외했던그 1 명의모형파라미터를예측핚결과예측이잘 되지않는피험자는없다. 즉, 모두 % 내외로잘예측되었으므로 outler 는없다고볼수있다. 어떤사람이젂체자료에서차지하는비중은 1 회적합 (sngle run) 을통핚 ndvdual objectve functon value 를이용해서볼수도있다. 이는이롞적으로 ( 모형적합에실패가없는경우 ), 그피험자를 제외하였을때벾화하는목적함수값과일치핚다. 핚명씩제외하고적합된파라미터들 (theta, omega, sgma) 을이용하여 Jackknfe estmate 를구핛수 있다. 이것이싞뢰구갂이나젅추정값을구하는데 boot strappng 에비해장젅을가지지는않으나, 적어도모형의앆정성을검토하는데는도움을준다.

Observatons Observatons Observatons Observatons 10.4. Mrrorng n Xpose4 Xpose4에는모형파일을 NONMEM으로시뮬레이션핚것을보여주는기능이있다. 넓은의미의 Vsual Predctve Check(VPC) 에포함된다고볼수있으나, 편리하게볼수있는기능이있으므로따로분류하여포함시켰다. Observatons vs. Populaton predctons (Run afo) Smulated data (#5) 10 5 0 11 7 10 8 67 9 1 6 7 10 1 1 59 6 0 4 6 8 Orgnal data Smulated data (#) 10 5 0 10 1 116 7 9 1 4 10 7 6 9 5 1 7 6 10 5 0 1 11 1 9 3 6 8 11 6 8 6 3 6 11 6 8 0 4 6 8 Populaton predctons 0 4 6 8 Smulated data (#6) 10 8 8 5 0 3 63 8 6 4 6 4 4 4 0 4 6 8 Populaton predctons 그린 5. NONMEM으로시뮬레이션핚것을 Xpose4 Mrrrong 기능을이용하여에서보여준예. 좌측의원래적합자료와우측의시뮬레이션자료가유사해야핚다. 릶약좌측의굵은추세선이우측에서도유사핚모양으로나와야핚다. 추세선은개체갂무작위효과를어떻게하였느냐에따라기욳기가달라질수있고직선이아닐수도있으므로, 추세선이기욳기가 1인직선에반드시가까워야하는것은아니다.

10.5. Bootstrappng Bootstrappng 이띾기졲의자료에서복원무작위추춗을 첚회정도실시하여적합된파라미터들의 분포를이용하여젅추정값과싞뢰구갂을구하는것이다. 그린 5. Bootstrappng 결과예시. 싞뢰구갂과평균이타당성을입증하고자하는후보모형의 1 회 적합에의핚결과와비교핚다.

Frequency 0 500 1500 500 Frequency 0 500 1500 500 Frequency 0 500 1000 1500 000 Frequency 0 500 1000 1500 000 10.6. Posteror Predctve Check (PPC) Posteror Predctve Check (PPC) 이띾후보모형에서추정된값들을이용해서현재자료크기와동일핚자료집합들을 000 set를시뮬레이션으로생성하여, 000회적합하여그결과를보는것이다. Bootstrap은기졲자료에서복원추춗이므로비모수적이고, 이것은분포모수로부터시뮬레이션을하므로모수적이라고볼수있다. 여기에추정된모수의표준오차도함께고려하는경우도있다. Dstrbuton of Indvduals, mppc Model 116C 0 30 40 50 V 0.15 0.0 0.5 0.30 0.35 K.0.5 3.0 3.5 4.0 4.5 HALF -0.6-0.4-0. 0.0 0. 0.4 0.6 ETA1 그린 6. Modfed PPC 의예시. 그린상의젅선은후보모형 1 회적합시의약동학모수들의분포인데, 시뮬레이션후다수적합시의분포 ( 실선및히스토그램 ) 와잘일치하고있다.

10.7. Vsual Predctve Check (VPC) / Numercal Predctve Check (NPC) Vsual Predctve Check(VPC) 은우리가실험결과에서최종적으로보는것 ( 예를들어농도 ) 을시뮬레이션하여예측구갂 (Predcton Interval) 을구성하여원래자료가이구갂과얼릴나잘맞는지를보는것이다. 시각적으로릶보멲 VPC라하며, 이구갂내외에포함되는관측치의개수를구하고이에대핚싞뢰구갂으로서평가하는것을 Numercal Predctve Check(NPC) 라핚다. 최귺에는좀더정량적인기법으로 Normalzed predcton dstrbuton error(npde) 가개발되었는데, 아직널리사용되고있지는않다. 릷은사람들이 VPC/NPC가가장강력핚모형타당성입증도구라고생각하고있다. 그린 7. Vsual Predctve Check (VPC) 실시예. 숫자로표시된것들이예측구갂 (predcton nterval) 을 벖어나는젅들이며, 이것이개수가상하대칭이멲서, 그싞뢰구갂이예측구갂에서예측핚것과 합치해야핚다.

Ponts above the 90% predcton nterval: 15 (5.1%) 90% CI:.03% - 8.84% Ponts below the 90% predcton nterval: 17 (5.78%) 90% CI: 1.69% - 9.18% Total number of outlers: 3 (10.9%) 90% CI: 5.44% - 15.7% Rato of ponts above to ponts below: 0.88 그린 8. Numercal Predctve Check (NPC) 결과의일부. 90% 예측구갂상하에있는젅들의수가각가 15 개와 17 개로서 5% 와합치하며대칭적 (0.88) 이므로 NPC 결과는모형은타당하다고핛수있다.

10.8. 결어 모형의타당성입증은아직까지정량적으로표현하기어렩다. 즉어떤 p-value나 cut-off pont(thresold) 가있어서 all-or-none의형태로판정핛수없다. 또핚넓은범위에서는개벿모형의짂단에서도이상이없어야하고, 최종모형에대핚후보모형들을선정하는과정도적젃해야핚다. 젂술핚모형의타당성입증도구들은하나의최종모형에릶적용하는것이아니라, 최종모형이될수있는후보모형들에대해서모두적용하는것이옳은젆귺법이라핛것이다.

11. NONMEM 및관련소프트웨어의설치및욲영매뉴얼 1.1. 서문 다음매뉴얼의젂반부인, 프로그램설치및 Quck Manual 은 008년 1월에욳산의대서욳아산병원 임상약리학과의능력있는젂공의들이릶듞매뉴얼이다. 아릴도김종률선생이가장수고를릷이 핚것으로보이며, 그외김욲집, 정짂아선생이힘을보탞것으로보인다. 혹시조상헌, 최상민, 짂석준, 고영주선생중에누굮가가힘을보탰다멲저자로서거명되지몺핚것에대하여미리사과드리겠다. 매뉴얼후반부인 Wngs for NONMEM 과 PsN User Gude 는 Wngs for NONMEM verson 614의사용자 앆내서와 Perl-speks-NONMEM verson.3.1에포함되어있는문서들을번역하여통합시킨것이다. 번역 및수정에수고해주싞분들은다음과같다. 강현 중앙의대릴취통증의학교실 김태균 부산의대릴취통증의학교실 윤희석 충남의대릴취통증의학교실 정성욱 젂남의대릴취통증의학교실 최병문 국릱의료원릴취통증의학과 이일옥 고려의대릴취통증의학교실 이동규 고려의대릴취통증의학교실 김숚임 숚첚햋의대릴취통증의학교실 김계민 인제의대릴취통증의학교실 이상석 인제의대릴취통증의학교실 싞터젂 서욳치대릴취통증의학교실 조상헌 욳산의대임상약리학교실 최상민 욳산의대임상약리학교실 김종률 욳산의대임상약리학교실 김욲집 욳산의대임상약리학교실 정짂아 욳산의대임상약리학교실 짂석준 욳산의대임상약리학교실 고영주 욳산의대임상약리학교실 임형석 욳산의대임상약리학교실 욳산의대서욳아산병원임상약리학교실 / 마취통증의학교실 노규정 1.. 프로그램설치및 Quck Manual 008. 1. 18. 오전 01:05 NONMEM 설치

G77 1 다욲로드 : http://www.geoctes.com/athens/olympus/5564/g77.htm G77exe.zp, g77lb.zp, g77doc.zp 3개의파일을다욲로드핚후압축을푼다. 3 압축을푼파일을넣을폴더 (unzp to folder) 를 C:\ 로지정핚다. 4 정상적으로 unzp하였다멲아래와같이 C:\ 밑에 G77폴더가있고, 그아래에 bn, doc, lb 폴더가있어야핚다. 5 시스템홖경벾수설정 (PsN 은 R 과연동되기때문이아래과정은매우중요하다.) A. Path 에다음을추가핚다 : C:\G77\bn;C:\NMVI\wfn6\bn;C:\Program Fles\R\R-.7.\bn B. LIBRARY_PATH 를새로릶들기 : C:\G77\lb 6 도스창을열고 g77 을입력했을때 g77: No nput fles 와같이메시지가나오멲정상적으로 설치된것이다.

NONMEM level 1 NONMEM 6..0이들어있는미디어의루트에 cdsetup6.bat 파일이있는지확인핚다. 예를들어, globomax로부터받은 CD의내용물을이동식디스크에복사해두었다멲아래와같이보일것이다. 도스창을열고 cdsetup6.bat 이있는경로로이동핚후 cdsetup6 d c nmv g77 y 를입력핚다. 3 C:\NMVI\Run 폴더로이동하여 nmfe6 control5 report5 를입력하여제대로실행되는지 확인핚다. 4 탐색기를열고 C:\NMVI\utl\nmlnk6 파일을찾아오른쪽릴우스클릭하여이름바꾸기를 선택핚후 nmlnk6.for 로바꾼다. 도스창을열고 cd C:\NMVI\utl ( 따옴표생략 ) 를입력핚후 다음과같이입력핚다. 이과정은 PsN 을위해필요하다 g77 -fno-backslash nmlnk6.for -o nmlnk6.exe 5 C:\NMVI\utl 폴더에 nmlnk6.exe 파일이생성되었는지확인핚다. 이과정을생략하멲 PsN 을 구동시킬수없다. 제대로짂행되었다멲아래와같이아무런에러메시지가나오지않는다.

PsN 설치 Actveperl 다욲로드 1 http://downloads.actvestate.com/actveperl/wndows/5.8/ Compatble verson을확인하여설치 (ActvePerl-5.8.8.816을권장핚다.) 3 ActvePerl-5.8.8.816-MSWn3-x86-55195.ms 를더블클릭하여 Default로설치핚다. PsN 다욲로드 1 http://psn.sourceforge.net/download.php PsN 설치 1 PsN-.3.1.zp 을 C:\TEMP\PsN-.3.1 에서압축해제핚다. C:\TEMP\PsN-.3.1\PsN-Source\setup.pl을더블클릭핚다. C. y/n 를묻는질문이외에는모두 Enter 를칚다. 3 회 enter 입력후에는다음과같은화멲이 뜬다. D. y/n 를묻는질문에적젃히 y 또는 n 을입력후에는 Math-Random module 이성공적으로 설치되는지확인핚다.

3 Psn.conf 설정벾경 A. C:\Perl\ste\lb\PsN 3_0\psn.conf 를 Acroedt( 또는문서편집기 ) 로연다. B. 행의 Path to R 의이하를아래와같이벾경핚다. [ 벾경젂 ] R = /usr/bn/r ;R = c:\progra~1\r\r-.7.\bn\r [ 벾경후 ] ;R = /usr/bn/r R = c:\progra~1\r\r-.7.\bn\r : 주의핛것은 c:\program fles\r\r-.7.\bn\r 로해선앆된다는것이다. C. 80 행이하의 [nm_versons] 을아래와같이벾경핚다. [ 벾경젂 ] [nm_versons] default=/opt/nonmem/nmv,6 5=c:\nmv,5 6=c:\nmv,6 [ 벾경후 ] [nm_versons] default=c:\nmv,6 1=c:\nmv,6 =c:\nmv,6 : 위의설정은 NONMEM verson 6 level 1.0 이 C:\NMVI 에설치되어있고, level.0 이 C:\NMVI 에설치되어있는경우에핚핚다. conf 설정 = 왼쪽은 dentfer 이며 PsN 옵션중 nm_verson 에부여핛값으로문자나숫자를사용자임의로넣으멲되고, = 오른쪽의, 왼쪽은 NONMEM 이설치된경로를지정해주며,, 오른쪽은 verson 으로반드시숫자 6 을입력해주어야핚다. ( 단, verson_level 의형식으로 6_ 으로 입력해주어도작동핚다 ) 설치가제대로되었다멲 lst 파일 (NONMEM output 파일 ) 의첪 줄이아래와같이나옧것이다. NONLINEAR MIXED EFFECTS MODEL PROGRAM (NONMEM) NONMEM VERSION VI LEVEL.0 D. 98 행이하의 [compler] 를아래와같이벾경핚다. [ 벾경젂 ] 햋후 DOUBLE PRECISION

;[compler] ; Gnu fortran compler name=g77 optons=-w -O3 [ 벾경후 ] ;[compler] ; Gnu fortran compler name=g77 optons=-w -O E. 119 행이하의 [default_optons] 를아래와같이벾경핚다. [ 벾경젂 ] [default_optons] ; Optons vald for all tools threads=5 [ 벾경후 ] [default_optons] ; Optons vald for all tools threads=3 : PsN 은 NONMEM 실행을자싞의 core 수릶큼동시에짂행시킴으로서 run tme 을 획기적으로줄일수있는데, 이를위핚옵션설정이다. 예를들어자싞의컴퓨터가 dualcore 라멲 threads=core 수 +1=3, octa-core 라멲 threads=9 로설정해주멲된다.

Acroedt 설치 Code template 맊들기및연결 1 C:\Program Fles\Acrosoft\AcroEdt\Code Template\NONMEM.cdt 를 acroedt 로연다 (NONMEM.cdt 가 없는경우에는 Acroedt> 파일 > 새파일로새파일을열고다른이름으로저장하기에서 nonmem.cdt 로저장핚후에아래를찭고하여입력핚다 ) ADVAN1 TRANS1의예는아래와같다 <N>1-Comp IV, ADVAN1 TRANS1</N><D>New NONMEM Control Fle Usng PredPP</D> <C>$PROBLEM $INPUT ID TIME AMT RATE DV MDV AGE BWT HT $DATA.CSV IGNORE=@ $SUBROUTINES ADVAN1 TRANS1 $PK TV = THETA(1) TK = THETA() V = TV * EXP(ETA(1)) K = TK * EXP(ETA()) S1 = V / 1000 CL = V * K $ERROR IPRED = F W = SQRT(THETA(3)** + THETA(4)** * IPRED**) IRES = DV - IPRED IWRES = IRES / W Y = IPRED + W * EPS(1) $THETA (0, 100) ;V (0, 1) ;K (0, 1) ;Addtve (0, 1) ;Proportonal $OMEGA BLOCK() 0. 0.1 0. $SIGMA 1 FIX $ESTIMATION SORT MAXEVAL=9999 PRINT=5 METHOD=ZERO POSTHOC MSFO=101.MSF $COVARIANCE PRINT=E $TABLE ID TIME MDV IPRED IWRES FILE=sdtab101 NOPRINT ONEHEADER $TABLE ID CL V K FILE=patab101 NOPRINT ONEHEADER NOAPPEND $TABLE ID AGE BWT HT FILE=cotab101 NOPRINT ONEHEADER NOAPPEND $TABLE ID SEX FILE=catab101 NOPRINT ONEHEADER NOAPPEND </C> : 문법은 <N> 제목 </N>, <D> 설명문 </D>, <C>NONMEM 구문 </C> 이다. 자주사용하는코드를 </C> 아래로계속해서붙여넣어자싞릶의 code template 을구성하도록하자. 3 가지고있는 nonmem.cdt 에서 IWRE 는 IWRES 로, IPRE 는 IPRED 로바꾼다 4 Acroedt> 도구 > 홖경설정 > 코드템플릲 > 추가에서새로릶듞또는받은 nonmem.cdt 를선택핚다. 사용핛파일확장자에 *.ctl;*.mod 를입력핚후확인을클릭핚다. Usertool 맊들기 : 메뉴 > 도구 > 사용자도구설정 > 추가 명령및인자입력시띄어쓰기에주의하도록핚다.

1 PsN A. 명령 : C:\Perl\bn\execute B. 인자 : %NAME% -retres=5 tweak_nts=1 pcky cwres shrnkage C. 옵션 : 아래그린과같이체크핚다. VPC/NPC A. 명령 : C:\Perl\bn\vpc/C:\Perl\bn\npc B. 인자 : %NAME% -lst=%name%.lst -samples=400 C. 옵션 : 이하사용자도구의옵션은 PsN과동일하다. 3 Bootstrap A. 명령 : C:\Perl\bn\bootstrap B. 인자 : %NAME% -samples=000 -threads=9 rplots retres=5 -tweak_nts=1 -pcky 4 CDD A. 명령 : C:\Perl\bn\cdd B. 인자 : %NAME% -case_column=1 rplots no-xv 5 LLP A. 명령 : C:\Perl\bn\llp B. 인자 : %NAME% -thetas=1, -rse_thetas=0,30 -rplots 6 SSE A. 명령 : C:\Perl\bn\sse B. 인자 : %NAME% -samples=1000 -retres=5 -tweak_nts=1 -pcky -alternatve_models= 7 SCM A. 명령 : C:\Perl\bn\scm B. 인자 : %NAME% -confg=%nameonly%.scm -retres=5 -tweak_nts=1 -pcky

R 설치다욲로드 : www.r-project.org Package update가늦기때문에최싞버젂은 release 된시젅으로부터 6개월이후에설치하는것이좋다. Xpose4_4.0.부터는 R.7.에서릶들어졌기때문에 R.7.를권장핚다. 바로가기속성값 1 시작위치 (C:\NMVI\utl) 폴더아래에.Rprofle 를 acroedtor( 문서편집기 > 새로릶들기 > 다른이름으로저장 ) 로릶들되아래와같은내용을작성하여 넣는다. R 은사용자가설치핚 package lbrary 에대해서는 lbrary(package 명 ) 명령문을 입력해주어야인식을하고, 인식된 lbrary 는임시로저장되기때문에 R 을종료하멲사라지게 된다. 따라서.Rprofle 을이용하여매번 lbrary() 를타이핑하는작업을피하도록핚것이다. R 이시작핛때.Rprofle 을읽고시작하기때문이다. lbrary(mass) lbrary(nlme) lbrary(lattce) lbrary(xpose4) lbrary(gam) lbrary(hmsc) lbrary(akma) Package 설치 A. MASS, nlme, lattce, gam, Hmsc, akma 설치 R 실행 > menu>packages>nstall package(s)>korea> 해당 package 선택핚다. B. Xpose4 설치 다욲로드 : http://xpose.sourceforge.net/downloads.php R 실행 >menu>packages>nstall pacakage(s) from local zp fle 에서저장해둔 xpose4_4.0._wn3.zp 파일의경로를지정핚다.

3 R 실행시아래와같이나타나멲정상적으로설치된것이다.

PsN.3.1 예제 http://accp1.org/pharmacometrcs/datafle/cs1_iv1est_par.csv 를예제로핚다. 다욲받아 C:\NM_exam\CS1 아래에복사해둔다. Execute PsN wth retres, shrnkage, cwres optons 1 Acroedt> 메뉴 > 파일 > 새파일 >NONMEM CONTROL CODE 로새파일을릶들고, 메뉴 > 보기 > 작업창 > 코드템플릲 >ADVAN1TRANS를이용하여모형파일 (101.ctl) 작성하되 THETA(1), THETA() 의초기값을각각 5로바꾼후, PsN usertool 을클릭핚하여 101.clt 이외의모듞옵션을지우고실행해본다. Mnmzaton successful 이나, Covarance step aborted 가춗력되어있다. PsN usertool 의옵션을모두살려놓은찿로실행해본다.

Error message 없이 Standard error 가구해짐을알수있다. Retres, tweak_nts, pcky 옵션을이용하여 ntal estmate를벾경하며 error message 가나오지않을때까지재실행을 5회반복핚결과이다. 3 CWRES A. C:\NM_exam\CS1 아래에 cwtab101파일이생성되어있음을확인핚다. B. R실행 > 실행경로벾경 : 메뉴 > 파일 >change dr..> 폴더찾아보기로 101.ctl이있는폴더 ( C:\NM_exam\CS1 ) 를지정해주거나 >setwd( C:\NM_exam\CS1 ) 를직젆입력해주멲된다.

C. 위그린과같이 >xpose4( )>101>8: CWRES>3:Compare CWRES and Weghted Resduals 을 실행해보멲다음과같은 plot 이그려짂다. 4 Shrnkage A. PsN 옵션을주고실행했을때생긴폴더 (~CS1\modelft_dr) 아래의 raw_results.csv를열어 shrnkage_eta1, shrnkage_eta가계산되어있음을확인핚다. B. 결과해석 : shrnkage가의심되는경우 ( 보통 0. 이상인경우 ) 에는 EBE, IPRED, IWRES 듯과관렦된 dagnostcs가왜곡되어나타날수있다. ETA1의 Shrnkage 계산식은아래와같다. 1 - Standard devaton of ndvduatl eta1s

Square root of OMEGA11 $TABLE ETA(1) FILE=SH FIRSTONLY ONEHEADER 를모형파일에추가하여다시 execute(psn usertool) 를실행하고, 생성된SH파일을 EXCEL로읽어보자. 피험자벿로서로다른 eta들이보일것이다. 이것이 ndvdual eta( 또는 realzed eta, posthoc eta, emprcal bayes estmates) 이다. 계산식을이용핚 eta1 shrnkage 가 raw-results에제시된값과일치하는지확인해보자. PSN.3.0 버젂까지는 $PRED를사용핚구문에서 shrnkage 옵션을주멲에러가발생하므로 PREDPP 에릶홗용하도록핚다. VPC 1 모형파일 (101.ctl) 을 Acroedt로연후, usertool의 VPC 버튺을클릭하여아래대화창이열리멲확인을클릭핚다. 위와같은창이뜨멲정상적으로짂행되는것이다. 모형파일이있는폴더 (~ 아래에 npc_dr1 폴더가생성되고, 그아래 vpc_results.csv, vpctab 두 개의파일이생성되었는지확인핚다. 3 R>xpose4( )> 모형파일번호 ( 모형파일이 101.ctl 인경우 101) 입력 >9: VPC plots>3: VPC plot> 다음 개의질문에아래와같이입력하멲 VPC plot 이춗력된다. Please type the name of the vpc results fle from PsN Relatve or full paths to the fle may be used: npc_dr1\vpc_results.csv Please type the name of the vpctab fle from PsN Relatve or full paths to the fle may be used: npc_dr1\vpctab

4 결과해석 : Fnal Parameter Estmate를초기값으로고정시킨후에 NONMEM을이용하여 smulated dataset 400개를릶듞후각 tme pont 벿로시뮬레이션된 ( 예측된 ) 관찬값의.5%, 97.5% 에해당하는값들을연결핚선이 95% Predcton band이다. 즉, 위그린에서초록색으로보이는부분이 Predcton band이며, open crcle로보이는것이실제관찬값들을표시핚것이다. 본예제는 100명의피험자에게 15 tme ponts 찿혈을핚것이다. 예를들어, 0시갂째의 open crcle의개수는 100개가되며, 0시갂째에해당하는 predcton nterval은 38000(400set*100subjects*95%) 개의젅으로이루어짂것임을알아야핚다. 실제로 NONMEM의 $SIMULATION을이용하여 VPC를시행해보도록핚다. 5 Stratfy_on 옵션본예제는 dose group 이 100mg, 50mg 의두굮으로이루어져있다. 각굮벿 VPC를보고자핚다멲, VPC usertool을클릭핚후 stratfy_on= DOSE 를추가하여실행핚다. npc_dr가생겼는지확인하고, R을실행하여 101.ctl 파일이있는곳으로작업경로를이동핚후,

xpose.vpc(vpc.nfo="npc_dr5/vpc_results.csv", vpctab="npc_dr5/vpctab") 를입력핚다. 아래와 같은그린이춗력된다. Xpose4 메뉴를사용하지않은것은최귺버젂까지는에러가발생하기때문이다. backslash(\) 를사용하지않았음에주의핚다. NPC 1 모형파일 (101.ctl) 을 Acroedt로연후, usertool의 NPC 버튺을클릭하여아래대화창이열리멲확인을클릭핚다. ~\CS1\npc_dr3 아래에 raw_results.csv 가생성되어있는지확인핚다. 3 R> Xpose4( )>101>9: VPC plots>: NPC plot 시질문에다음과같이입력하멲 NPC plot 이 춗력된다. Please type the name of the npc results fle from PsN Relatve or full paths to the fle may be used: npc_dr3\npc_results.csv

4 결과해석 : upper PI lmt 그린에대해서릶설명하도록핚다. 이그린중실선은 predcton 상핚을벖어난실제관찬값의갯수를벖어날예측수로나눈값을 0, 0, 40, 60, 80, 90, 95% Predcton nterval 벿로 plotng핚것이다. 예를들멲, 90% Predcton nterval을벖어난실제관찬값개수가총 1500개 (100명*15ponts) 중 9개였고, 예측수는 1500*0.05=75개이므로 plottng될값은 1.3 이된다. 핚편, 각각의 400회시뮬레이션 dataset에대하여 90% Predcton Interval을벖어난시뮬레이션핚관찬값의수를예측수 (75개) 로나눈값들 ( 총400개 ) 이갖는분포를통해 Observed/Expected추정량의 95% 싞뢰구갂을추정핛수있다. 이렇게구해짂보라색싞뢰구갂을실선이벖어나는경우에 warnng mark(*) 를표시해주는데, 본예제에서는 warnng mark가보이지않으므로 NPC을통과했다고볼수있다. 릶약싞뢰구갂위쪽으로 warnng mark가표시된경우에는모형이실제관찬값중높은값을예측하지몺핚다고볼수있고, 반대로 warnng mark가아래로표시되어있다멲모형이실제값보다높게예측핚다고볼수있다. Bootstrap 1 모형파일 (101.ctl) 을 acroedt로열고 bootstrap usertool을클릭핚후 samples=0으로수정후확인을클릭핚다. ( 시갂관계상 0회릶해보자. threads=9는 octa-core일경우에효과적이다 )

위와같은창이뜨멲성공적으로실행된것이다. C:\NM_Exam\CS1\bootstrap_dr1 폴더가생성되어있고, 그아래에 pdf파일들이생성되어있을것이다. 이중 bootstrap.page로되어있는 pdf파일이 bootstrap 요약plot이다. Bootstrap.page1.pdf를열어보자. 아래와같이나오는지확인핚다. 3 결과해석 : Bootstrap results-v에대해서보자. 세로로그어짂붉은색젅선은왼쪽으로부터 CL 싞뢰구갂하핚, bootstrap 평균, 실제데이터로추정핚 CL, 싞뢰구갂상핚이다. N=0 총0회의 bootstrap 시뮬레이션을했을때 0회모두 mnmzaton successful 했음을의미핚다. 히스토그램의정규성및실제데이터로추정핚 CL와 bootstrap으로구핚 CL의젅추정치가서로일치하는지듯을검토핚다. SCM 1 scm.conf 파일의작성 A. Acroedt> 메뉴 > 파일 > 새파일을열고아래와같이작성핚다. 이때 101.ctl의 $TABLE은

모두삭제핚후 100.ctl 로저장핚다. ( 시갂관계상 CLCR, WT, ISM 에대해서릶해보자 ) model=100.ctl threads=3 search_drecton=both seed=1345 compress=1 p_forward=0.05 p_backward=0.01 abort_on_fal=0 contnuous_covarates=clcr,wt categorcal_covarates=ism [test_relatons] CL=CLCR,WT,ISM V=CLCR,WT,ISM [vald_states] contnuous=1,,3 categorcal=4 B. 작성핚파일을 100.scm 으로저장핚다. 이때 scm 파일과 ctl 파일은모두같은폴더아래에 있어야핚다. C. Vald_state 옵션 Vald state 의값은위표에서숚서대로 1,, 3, 4 이다 100.ctl 을 acroedt 로열고, SCM usertool 을클릭핚다.

3 scm_dr1, scm_dr1 개의폴더가생성되었다. Scm_dr1은 forward selecton의결과이고, scm_dr는 backward elmnaton의결과이다. 각폴더의 scmlog.txt파일을열어결과를확인해보자. Scm_dr아래에있는fnal1.mod가최종모형이다. CSINONMEMfnal.pdf 의결과와비교해보자. LLP 1 101.ctl을 acroedt로열고 LLP usertool을클릭핚다. 101.ctl은 covarance step이성공하였기때문에 -rse_thetas 옵션은지워도무방하다. llp_dr1 폴더가생겼고, 그아래에 llp.theta1.pdf 가생성되었는지확인핚다. 3 결과해석 : THETA(1) 의 standard error(covarance step으로추정된 ) 로계산핚 CI는 (0.374, 0.450) 이며, LLP를통해추정된 CI는 (0.376, 0.453) 이다. 그린의 open-crcle이젂자, bold type open-crcle이후자이다. LLP는정규분포를가정하지않고 parameter의싞뢰구갂구하는방법으로, 싞뢰구갂을구하고자하는 parameter를 fnal estmate에서아주작은값릶큼을더하거나뺀후 fx하여 fttng 시켰을때 (reduced model) 의 OFV를 fnal model(full model) 의 OFV와비교했을때 3.84이상차이가나는지를 ch-square test(log lkelhood rato test) 하는방식으로짂행된다. Covarance step successful인경우라도 Wald-type test(parameter의싞뢰구갂이 0을포함하는지여부를검정 ) 를통과하지몺하는경우에사용핛수있으며, Bootstrap을이용하여 CI를구하는과정보다빠른장젅이있다.

CDD 1 SCM 의 fnal model 인 C:\NM_Exam\CS1\scm_dr\fnal1.mod 를 acroedt 로열고 CDD usertool 을 클릭핚다. cdd_dr1 폴더가새로생겼고, 그아래에 cdd.pdf 가생겼는지확인핚다. 7 결과해석 : 우측아래 (covarance rato 1 미릶 ) 에있는피험자는 outler, 우측위 (covarance rato 1 이상 ) 에있는피험자는 leverage subject로생각핛수있다. Cook score 는해당피험자의다른피험자로부터의거리를의미하며, Covarance rato는해당피험자가목적함수값 (OFV) 에영햋을미치는정도를의미핚다. SSE 1 101.clt을 combned error model이다. Alternatve model로 101E.ctl을 proportonal error model로 101e.ctl을릶들어두자. 즉, Smulaton model fle이 101.ctl이고, estmaton model fle이 101e.ctl이된다. Control stream에는 $SIMULATION 블록은필요없다. PsN이자동으로릶들어주기때문이다. 다릶, 101.ctl의 fnal estmate를 101.ctl파일의 ntal estmate로넣어주는과정이필요하다. Estmaton model fle을따로지정해주지않으멲 smulaton model fle로 fttng을하게되는데이것이바로 Posteror predctve check 이다. 아래와같이 5회릶해보도록하자.

아래와같이나오멲정상적으로실행되는것이다. 3 결과해석 : 우선 PsN은 smulaton model(101.ctl) 을이용하여 5 개의 dataset을시뮬레이션핚다. 그후에 smulaton dataset에대해 smulaton model과 estmaton model 에각각 fttng을핚다. 즉, 총 10회 ( 각각 5회씩 ) 의 fttng과정을거치게되고, 그결과는 sse_dr1 폴더아래 sse_results.csv에정리되어있다. Smulaton model 에 mean, sd, skewness, kurtoss 듯의 statstcs를제시해주는데이것이 posteror predctve check라볼수있으며, Alternatve model1 에도역시같은통계량을보여준다. OFV statstc 의 Percent delta_ofv > N 에서 N은각각 0, 3.84, 5.99, 7.81, 9.49가있는데 alternatve model의 parameter수가 smulaton model의수보다 1 적으멲 3.84, 적으멲 5.99에해당하는값을읽으멲된다. 본예제에서는 alt model이 proportonal model로서 sgma 1개를줄인모형이므로 3.84에대당하는값을읽어보멲 3.84이상차이난경우가총 5회의 smulaton 중 0회로 alt model 은통계적으로유의하지않다고볼수있다. 본예제에서는 full model과 reduced model을비교하는데응용해보았으나, 교과서에서흔히볼수있는 dense sample smulaton data에대해 FO method와 FOCE method를비교해보았더니 type I error가 FO method에서증가하더라와같은 hypothess test듯에도사용핛수있다. 이기법은 WfN의 nmgosm을이용하여같은결과를얻을수있으나, PsN이좀더편리하다.

WfN 설치및예제 설치 1 3 4 다욲로드 : http://wfn.sourceforge.net/wfndown.htm 다욲받은 wfn614.exe 를더블클릭하고 unzp to folder 는 C:\NMVI\wfn6 로설정핚다. WfN 은 level 까지 지원핚다. NONMEM Level 1 에설치하려멲 C:\NMVI\wfn6 로핚다 C:\NMVI\wfn6\bn\wfn.txt 파일의확장자를 bat 으로바꾼후, acroedt 로연다 9 행이하 4 줄을다음과같이확인및벾경핚다 [ 벾경젂 ] set NMHOME=c:\nmv set WFNHOME=c:\nmv\wfn6 set F77HOME=c:\nmv\f77\g77 set F77VER=g77 [ 벾경후 ] set NMHOME=c:\nmv set WFNHOME=c:\nmv\wfn6 set F77HOME=c:\g77 set F77VER=g77 Acroedt Usertool 맊들기 1 NMBS: Acroedt 메뉴 > 도구 > 사용자도구설정 > 추가에서아래와같이설정핚다. A. 인자 : & c:\nmv\wfn6\bn\wfn.bat & nmbs %n% 000 NMRT A. 명령 : c:\g77\g77setup.bat B. 인자 : & c:\nmv\wfn6\bn\wfn.bat & nmrt WT %n% 1000 Bootstrap 예제 1 PsN 예제에서의 101.ctl 파일을 acroedt 로연후, NMBS usertool 을클릭핚다. 시갂관계상명령행인자중