이슈분석 Ⅰ. 알츠하이머병현황및경제 사회적파급효과 1. 알츠하이머병현황 세계인구의고령화로인한알츠하이머병 (Alzheimer s disease) 환자증가 세계보건기구 (WHO) 에따르면, 전세계 65세이상인구는 2010년 5.2억명 (7.6%) 에서 2050년 15.2억

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지환 차
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1 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 기술평가부엄기현선임연구원 Ⅰ. 알츠하이머병현황및경제 사회적파급효과 Ⅱ. 알츠하이머병치료제개발동향및개선과제 Ⅲ. 결론및시사점 알츠하이머병 (Alzheimer s disease) 은환자의기억력 인지력저하가서서히진행되는퇴행성뇌신경계질환으로치매의대다수를차지한다. 인구의고령화로인해알츠하이머병관련의료 요양비용의상승이예상되는가운데, 신약개발프로젝트가계속적으로실패하여많은우려를낳고있다. 알츠하이머병은 1907년독일정신과의사인 Alois Alzheimer의논문을통해소개된후많이연구되었지만, 치료대책은여전히미흡한상황이다. 미국 FDA로부터허가받은알츠하이머병치료제의수도 5개에불과하고, 증상을완화하거나진행속도를소폭지연시키는방법이고작이어서혁신신약에대한니즈가매우높다. 최근 15년동안실패한임상시험은 120여건에달하고, 대부분후기임상단계에서중단되어막대한손실이발생하였다. 알츠하이머병신약개발이후기임상단계에서주로실패하는이유는초기임상단계에서효능 안전성등이충분히검증되지않은상태에서다음단계로진행시키기때문이라고할수있다. 이와같은양상이나타나는이유는질환치료의바탕이되는이론이충분히검증되지않아후기임상을예측하기어려워서이다. 따라서, 임상시험프로세스재설계를통해실패를최소화하고부정적인결과도외부와공유하여추후발생할수있는시행착오를줄여야한다. 그리고시간과비용이많이소요되기는하나근본적인발병원인을새로운각도에서탐구하고기존학설을재조명하는작업을시작하는것이필요하다. 현재제약사는다양한약물타겟및후보물질을이용하여임상시험을진행하고있고, 병용요법등타질환에서의성공사례를접목시키고자노력중이다. 또한, 국제기구, 정부기관및비영리단체는알츠하이머병의심각성을전파하고더많은기초연구와임상시험이이루어지도록직 간접적으로지원하고있다. 다국적제약사도각종협의체를구성하여내외부 R&D 역량을강화하고자노력하고있지만, 한단계더나아가기위해서는혁신적인연구개발프로젝트를적극지원하는범국가적차원의정책드라이브가필요할것으로예상된다. * 본고의내용은집필자의견해로당행의공식입장이아님 제 728 호 71

2 이슈분석 Ⅰ. 알츠하이머병현황및경제 사회적파급효과 1. 알츠하이머병현황 세계인구의고령화로인한알츠하이머병 (Alzheimer s disease) 환자증가 세계보건기구 (WHO) 에따르면, 전세계 65세이상인구는 2010년 5.2억명 (7.6%) 에서 2050년 15.2억명 (16.2%) 으로증가할전망 92) -1960년대까지는고령인구대부분이선진국에있었으나, 2025년부터는고령인구의 70%(12억명 ) 가신흥국에거주할전망 93) 알츠하이머병은치매 (Dementia) 94) 의 70~80% 를차지하며, 긴시간동안의료 요양비용이소요되어심각한사회적문제로대두 - 세계치매인구는 2013년 44백만명에서 2030년 76백만명, 2050년 135백만명으로증가할전망 95) - 개도국의알츠하이머병환자수는전체의 62% 를차지하는등최근급증하고있음 특히, 2050년동아시아 사하라인근지역내치매환자수는 34백만에이를전망 < 표 1> 지역별치매인구추정 ( 단위 : 백만명 ) 지역 치매인구 ( 비중 ) G (32%) 20.38(27%) 28.91(21%) G (76%) 56.40(75%) 96.61(71%) OECD 18.08(41%) 27.98(37%) 43.65(32%) 선진국 17.00(38%) 25.86(34%) 39.19(29%) 개도국 27.84(62%) 49.76(66%) 96.27(71%) 세계 자료 : Alzheimer s Disease International(2013), Policy brief for heads of government: The global impact of dementia , p.4에서인용 92) World Health Organization, Global health and aging, 2011, p.6 93) Margolis et al., The health status of community based elderly in the United Arab Emirates, Archives of Gerontology and Geriatrics 37, 2003, p.2 94) 치매는알츠하이머외에도혈관성치매 (vascular dementia), 루이소체치매 (dementia with Lewy bodies), 파킨슨병 (Parkinson s disease), 코로이츠펠트야콥병 (Creutzfeld-Jakob disease), 전측두엽변성 (frontotemporal lobar degeneration), 정상뇌압수두증 (normal pressure hydrocephalus) 등으로분류됨 95) Alzheimer s Disease International, Policy brief for heads of government: The global impact of dementia , 2013, p.2 72 산은조사월보

3 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 우리나라는고령화가급속하게진행되고있어알츠하이머병등에대한대응책이필요 우리나라는 2000년고령화사회 (65세이상인구가 7% 이상 ) 에접어들었고 2018년고령사회 (65세이상인구가 14% 이상 ), 2026년초고령사회 (65세이상인구가 20% 이상 ) 에도달할예정 96) - 고령인구 7% 에서 14% 까지걸린시간은프랑스 115년 ( ), 미국 69년 ( ), 일본 26년 ( ), 한국 18년 ( ) 으로추정 집계됨 97) 우리나라전체인구중 65세이상치매환자비중은 2012년 1.1% 에서 2050년 5.6% 로증가할전망 98) - 노인치매환자도 2014년 61만명 ( 노인인구의 9.6%) 에서 2050년 217만명 (15.1%) 으로증가할전망 미국에서는알츠하이머병으로인한사망자수증가추세 년, 미국에서뇌졸중, 심장질환, 전립선암으로인한사망건수는각각 23%, 14%, 11% 감소하였지만알츠하이머병으로인한사망건수는 71% 증가 - 알츠하이머병으로인한사망률증가는타질환대비기초 임상연구와신약개발이미흡함을방증 미국에서알츠하이머병은여섯번째로높은사망원인이고 65세이상인구에서는다섯번째로높은사망원인임 99) - 미국내알츠하이머병환자수는 2015년 5.4백만명에서 2050년 13.8백만명으로증가할 전망 100) 96) 한국보건산업진흥원, 고령친화산업현황및전망, 2012, p.3 97) 통계청, UN Population Database; 삼성경제연구소, 고령화에따른노동시장 3S 현상진단, 2011, p.1 재인용 98) 김상우등, 치매관리사업의현황과개선과제, 국회예산정책처, 2014, p.10 99) Alzheimer s Association, 2016 Alzheimer s disease facts and figures, Alzheimer s & Dementia 12, p ) ibid 제 728 호 73

4 이슈분석 -2016년, 미국내약 70만명이사망시알츠하이머병을가지고있을것으로전망 101) 미국질병관리본부 (CDC) 의공식집계는 2013년기준 84,767명 102) 이지만, 알츠하이머병환자대부분합병증으로사망하여구분되기어려움 알츠하이머병은 65세미만인구 ( 미국 20만명 ) 에서도발병함 2. 경제 사회적파급효과 알츠하이머병은글로벌 epidemic103) 이될가능성이높아사회전반에미치는영향이클전망 전세계치매관련비용은 2010년기준 6,040억달러 ( 세계 GDP의약 1%) 로추정되고, 선진국은물론개도국에서도환자가증가하고있어대응마련이시급한상황 - 국가적차원의대응계획은 13개국 ( 한국포함 ) 에만구축되어있어대다수지역이치매 알츠하이머병확대위험에노출되어있음 미국내알츠하이머병관련의료 요양비용은연간약 2,260억달러로추정됨 104) - 미국베이비붐세대가고령인구에진입하면서향후 10년간약 1천만명이추가로알츠하이머병에시달릴것으로예상 105) 미국베이비붐세대는 2011년 1월 1일부터 65세가되기시작하였으며, 2029년 12월 31일까지매일 10,000명이 65세가될전망 106) - 지금과같은추세라면 2050년알츠하이머관련의료비용은 1.1조달러에달할예정 107) 2015년부터 2050년까지의총의료비용 ( 알츠하이머병관련 ) 은 20.8조달러로추정됨 국내치매관련경제 사회적비용은 2013년 11.7조원 (GDP의 1.0%) 에서 2050년 43.2조원 (1.5%) 으로증가할전망 108) 101) ibid. 102) ibid. 103) Epidemic 의사전적의미는유행병이란뜻으로주로전염성질환분야에서사용 104) PhRMA, Researching Alzheimer s medicines: setbacks and stepping stones, 2015, p.6 105) Alzheimer s Association, 2012 Alzheimer s disease facts and figures, Alzheimer s & Dementia 8, 2012, p ) Nielsen, The global impact of an aging world, 2011, p.2 107) PhRMA, Researching Alzheimer s medicines: setbacks and stepping stones, 2015, p.6 74 산은조사월보

5 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 알츠하이머병은환자본인은물론환자가족에게도큰부담 미국에서알츠하이머병환자를보살피는인구수 ( 대부분환자가족또는친구 ) 는 2014년기준 15.7백만명에이름 선진국에서도요양서비스질에대한만족도가높지않고 109) 개선방안에대한컨센서스가형성되지않은점은큰걸림돌 - 미국내요양서비스 ( 자택및요양원 ) 비용은연평균 4만-9만달러정도임 혁신신약개발은의료비용절감에크게기여할전망 알츠하이머병의발병을 5년지연시키는신약 (disease-modifying drug) 이 2025년에허가된다면, 2050년에이르러서는환자수가약 40% 감소하고약 3,670억달러의의료비용을절감할수있을것으로추정 110) < 표 2> 알츠하이머병신약허가시의료비용절감효과 ( ) ( 단위 : 십억달러 ) 구분 현재시나리오 ,101 신약허가시 절감비용 자료 : Alzheimer s Association(2015), Changing the trajectory of alzheimer s disease: how a treatment by 2025 saves lives and dollars, p.10 에서인용 108) 김상우등, 치매관리사업의현황과개선과제, 국회예산정책처, 2014, p ) George L., Handbook of Aging and the Social Sciences, Sixth Edition, Academic Press, 2006, p ) Alzheimer s Association, Changing the trajectory of Alzheimer s disease: How a treatment by 2025 saves lives and dollars, 2015, p 제 728 호 75

6 이슈분석 Ⅱ. 알츠하이머병치료제개발동향및개선과제 1. 주요학설및개발동향 알츠하이머병에대한치료제 (disease-modifying drug) 의부재 알츠하이머병은 1907년독일정신과의사인 Alois Alzheimer에의해보고됨 111) - 대뇌피질에서발견된특이한질환 (about a peculiar disease of the cerebral cortex) 이라고처음소개된후 100년이넘었지만, 여전히효과적인치료제가없는상황 지금까지개발된알츠하이머병치료제는질환의진행속도를소폭지연시키는데불과하고, 말기보다는초기환자에효과적 - 미국 FDA로부터허가받은알츠하이머병치료제는 Aricept(Eisai 社 ), Exelon(Novartis 社 ), Razadyne(J&J 社 ), Cognex(Warner-Lambert 社 ), Nemanda(Merz 社 ) 로총 5개임 Aricept, Exelon, Razadyne, Cognex는 cholinesterase 저해제인반면, Nemanda는 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체차단제임 현대적의미의알츠하이머병신약개발은 1970~1980년대 cholinergic hypothesis 112) 가대두되면서본격화 -1974년 Drachman과 Leavitt는 cholinergic system 이기억형성에관여하고, 노화에의해기능이저하된다고최초로주장 113) - 미국 NIA(National Institute of Aging) 가 cholinesterase inhibitor인 physostigmine 및 tacrine의임상시험을지원하면서관련신약개발이시작됨 미국 FDA의자문위원회는 1989년, 1991년, 1993년에알츠하이머병치료제임상시험에대해논의한바있고, 비공식가이드라인을 1990년에마련함 - 첫번째알츠하이머병치료제는 cholinesterase inhibitor인 Cognex( 성분명 : tacrine) 로 1993년에 FDA 허가를받음 111) Stezmann et al., An English translation of Alzheimer s 1907 paper, Űber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde, Clinical Anatomy 8, 1995, p ) 알츠하이머병환자뇌에서는 acetylcholine 의분비등이감소하는데, acetylcholine 을분해하는 cholinesterase 를억제하여 acetylcholine 수치를다시높이면치료효과가나타날수있다는이론 113) Drachman & Leavitt, Human memory and the cholinergic system: a relationship to aging?, Archives of Neurology, 30, 1974, p 산은조사월보

7 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 새로운학설의등장으로인한알츠하이머병신약개발방향전환 Hardy 등 (1991) 114) 이제안한 amyloid cascade hypothesis 가 cholinergic hypothesis 이후알츠하이머병신약개발의근간이되고있음 - Amyloid cascade hypothesis 는독성이있는아밀로이드베타 (amyloid-β) 펩티드가뇌에쌓이면서신경세포를손상시키고기억력 인지력장애를유발한다고설명 Amyloid cascade hypothesis 는주요이론으로정착되었지만, 실제임상시험에서의검증은매우어려운것으로나타남 - 아밀로이드베타는시냅스및세포주변환경등다양한부위를손상시키기때문에하나의약물타겟조절만으로는해결되지않을수있음 아밀로이드베타및 β-secretase(bace, β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme) 115) 억제등이알츠하이머병치료에유효한전략인지에대한논란도있음 116) - 아밀로이드베타억제제개발을위한첫임상시험은 2001년에이르러서야시작되었고, 현재까지관련임상시험은대부분실패함 < 표 3> 주요알츠하이머병신약후보 ( 임상 2, 3 상 ) 구분 신약후보 기업 비고 Aducanumab Biogen Idec CAD106 Novartis Gantenerumab Roche 아밀로이드베타억제제 Solanezumab Eli Lilly Amyloid AZD3293 Eli Lilly, AstraZeneca cascade E2609 Eisai, Biogen Idec BACE 억제제 JNJ Janssen MK-8931 Merck & Co. TRx-0237 TauRx Tau 단백질억제제 Alzheimer s Disease Intranasal insulin 당뇨병치료제 Cooperative Study 인슐린 Pioglitazone Takeda PPAR-γ 수용체작용제 심혈관치료제 Nilvadipine Archer Pharmaceuticals 혈압강하제 자료 : Hendrix et al., Challenges, solutions, and recommendations for Alzheimer s disease combination therapy, Alzheimer s & Dementia 12, 2016, p.625 재구성 114) Hardy and Allsop, Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer s disease, Trends in Pharmacological Sciences 12, 1991, p ) β-secretase(bace) 및 γ-secretase 는 APP(amyloid precursor protein) 를분해하여아밀로이드베타를증가시키는효소로주요약물타겟중하나 116) Schneider et al., Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer s disease: an appraisal from 1982 to 2014, Journal of Internal Medicine 275(3), 2014, p 제 728 호 77

8 이슈분석 상대적으로높은임상실패율에대한원인분석및대안이필요 알츠하이머병에대한병인학 ( 病因學 ) 적 임상지식부족은신약개발난이도를가중 - 알츠하이머병의임상실패율은약 99.6% 117) 에달하고, amyloid cascade를조절하는신약허가사례는없음 Cummings(2014) 118) 등의연구에따르면, 년에진행된 413개 ( 후보물질 244개 ) 임상시험중미국 FDA 품목허가를받은경우는 1건에불과 미국제약협회 (PhRMA) 에따르면, 1998년부터 2014년까지실패한알츠하이머병파이프라인수는약 123건인반면, 신약허가수는 4건임 119) - 모든질환의평균임상2상, 3상실패율 (2006~2015년) 은각각 69%, 42% 임 120) 세부질환군별임상3상실패율은항암제 60%, 심혈관질환 45%, 정신과질환 44%, 신경학 43% 임 대표적으로, Pfizer Janssen Elan은공동개발중이던항체치료제 bapineuzumab의임상3 상을 2012년에중단시킴 - Bapineuzumab은아밀로이드베타를타겟으로한신약후보중가장주목받았으나, 임상3상에서플라시보 (placebo) 대비개선효과가미미하다고관찰 121) 되어실패함 - Bapineuzumab 임상에투입된비용은약 400백만달러로추정됨 - 제약사는임상시험에참여한환자대다수가아밀로이드베타감소로는되돌릴수없는단계에있어성공하기어려웠다고분석 학계도증상이막나타나기시작한초기환자를대상으로임상시험을진행하여야신약개발성공률을높일수있다고주장 2012년 Eli Lilly도아밀로이드베타를타겟으로하는솔라네주맙 (solanezumab) 의임상을중단하였지만, 일부환자에서의미있는결과가나와임상을재추진중 122) Bapineuzumab과 solanezumab 의임상시험을진행한연구진도약물투여시점을초기단계로옮겨야한다고의견을모음 123) 117) Cummings et al., Alzheimer s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures, Alzheimer s Research & Therapy 6(37), 2014, p.5 118) ibid. 119) PhRMA, Researching Alzheimer s medicines: setbacks and stepping stones, ) Biotechnology Innovation Organization, Clinical development success rates, 2016, p ) Carroll J., Pfizer, J&J Alzheimer s drug bapineuzumab flunks out in big PhⅢ, FierchBiotech, ) Levin J., Lilly provides update on next step for solanezumab, FierchBiotech, 산은조사월보

9 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 - 브라운대학교의 Salloway 교수는아밀로이드베타를타겟으로한신약후보의효능을검증하려면초기환자중심의임상시험을시도해야한다고주장 124) - 메이요클리닉의 Knopman 교수는두임상시험결과가부정적이었지만, 증상이없는환자를대상으로는효능이나타날수있다고언급 125) 아밀로이드베타억제제의반복된임상실패는 amyloid cascade hypothesis 의신빙성논란을불러일으킴 126) - 하지만, 이를대체할학설이없어당분간은 amyloid cascade가신약개발을주도하는분야로남을전망 127) - 알츠하이머병원인유전자 (APOE4, APP, PS1, PS2 등 ) 대부분이 amyloid cascade와연관 128) 되어있어서지금까지의실패를이유로해당타겟을배제하기도어려운실정 - 따라서, 정교한임상시험설계에역량을집중할필요가있음 2. 알츠하이머병임상시험의개선과제 알츠하이머병신약개발이어려운이유 최근알츠하이머병에대한이해도가증가하고있으나, 신약개발에적용될수있는정보는여전히부족한상황 - 질환의발병원인, 진행과정, 진단방법, 분자단위의규명등에대한추가연구가필요 알츠하이머병의전임상단계에서사용되는동물모델도실제환자에서의약물효과를예측하기어려워 129) 신약개발난이도를가중시킴 123) Fitzgerald S., Two large Alzheimer s trials fail to meet endpoints: what s next?, Neurology Today, , p ) ibid. 125) ibid. 126) Sadeghi-Nejad N., The lessons of failure: What we can learn from bapineuzumab s blowup, Forbes, ) Alfinto P., Innovative therapies for Alzheimer s disease, imshealth white paper, 2013, p.3 128) Sperling et al., Testing the right target and the right drug at the right stage, Science Translational Medicine 3(111), 2011, p.1 129) Langley G., Considering a new paradigm for Alzheimer s disease research, Drug Discovery Today 19(8), 2014, p 제 728 호 79

10 이슈분석 - 타질환도동물모델의실효성문제가있지만, 알츠하이머병에서보다심각 - 전임상 임상초기단계에서의불확실성을해소하면후기임상실패를줄일수있음 알츠하이머병에대한비침습적 (non-invasive) 바이오마커 130) 부재로환자의증상이나타나기전까지는질환유무를판단하기어려움 - 질환발병을예측하거나진행과정을볼수있는바이오마커가없으면, 임상시험설계단계부터결과분석과정까지혼선이생길수있음 - 특히, 임상단계에서약물효과를구별하기어려워 131) 신약개발경험이풍부한다국적제약사도실패를반복하고있음 알츠하이머병임상시험이대부분임상3상단계에서실패하기때문에임상2상설계과정부터재정비될필요가있음 - 현재로서는증상이나타나기전환자를대상으로하는경우, 임상시험기간이길어져비용이상승할수있고자료해석이난해한문제점이존재 - 최근알츠하이머병을예방하는방법이주목받고있지만, 초기증상을보이는환자를대상으로한신약 (disease-modifying drug) 개발도우선순위에있음 임상시험개선방향 알츠하이머병임상시험의규모가확대되면서개발비용도상승하여지속가능성에대한의문이제기 132) - 대부분의임상시험에서초기단계환자가포함되기시작하였고, 후기임상기간도 18개월이상진행되는것이일반화됨 - 예방이목적인임상 2,3상에서는참여자수가 400~700명에서 1,200~2,300명으로증가하였고, 기간도 6개월에서 24개월로연장됨 133) 향후에는임상2상의목표를구체화시켜단순탐색연구로머물지않고용량 용법및효능에대한검증을마칠수있어야함 130) 바이오마커 (biomarker) 는정상이나병적인상태를구분할수있거나치료반응을예측할수있고객관적으로측정할수있는표지자를말함 ( 임춘화, 바이오마커시장동향및전망, 생명공학정책연구센터, 2013, p.2) 131) Kaitin and Milne, A dearth of new meds: Drugs to treat neuropsychiatric disorders have become too risky for Big Pharma, Scientific American, ) Schneider et al., Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer s disease: an appraisal from 1982 to 2014, Journal of Internal Medicine 275(3), 2014, p ) ibid. 80 산은조사월보

11 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 - 임상2상결과가불완전한상태에서최종검증과정인임상3상으로넘어갈경우, 실패로이어질가능성이높아유의할필요 후기임상단계에서의실패는큰손실로이어지기때문에각프로젝트에대한중간점검과정 (go or no-go) 이필요하나, 알츠하이머병신약개발기준이불명확하여엄격한잣대를적용하기어려운점은있음 그러나, 과거실패한임상시험의원인을제대로분석하지않고투자한다면신약허가까지많은난관이예상됨 - 제약사및대학교가실시한임상시험에서의부정적 ( 실패 ) 자료도공유할필요 134) 긍정적결과물은국제학회및논문등을통해외부로공개되지만임상시험결과가부정적인경우는대부분내부자료로만남게됨 보건당국과제약사가임상시험결과물과실패원인을공개할경우추후임상시험에서발생가능한시행착오를최소화시키는데기여할수있음 Greenberg 등 (2013) 135) 은임상2상결과의예측력을개선시키는방법으로임상2상기간연장, 임상참여환자선별, 임상결과분석도구업데이트, 적절한바이오마커탐색등을제시 - 임상2상기간을연장하면후보약물의효과등을심층검토할수있으나, 비용이상승하고특허잔존기간이짧아지는문제점이존재 - 임상2상에서약물효과검증에사용되는 ADAS-cog(Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) 136) 는설계된지 20년이넘어업데이트가필요한상황 ADAS-cog 는임상시험에서가장널리사용되는인지력테스트이지만, 초기환자대상으로는부적합하다는의견이있음 Mohs 등 (1997) 137) 은 ADAS-cog 에질문을추가하는등주기적인업데이트를시도 Bapineuzumab 임상시험에서도약물작용은아밀로이드베타감소이지만효능은환자의 ADAS-cog 결과를바탕으로판단함 138) 134) Hayes and Hunter, Why is publication of negative clinical trial data important?, British Journal of Pharmacology 167, 2012, p ) Greenberg et al., Improving Alzheimer s disease phase Ⅱ clinical trials, Alzheimer s & Dementia 9, 2013, p ) ADAS-cog는 1984년 Mohs 등이고안한테스트 ( 어휘력, 기억력, 도형, 숫자등 ) 로약 15분소요됨 137) Moh et al., Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer s Disease Assessment Scale that broaden its scope, Alzheimer Disease and Associated Disorders 11(2), 1997, p.s 제 728 호 81

12 이슈분석 - 기존바이오마커는후보신약의작용기전, 질환의진행과정과연결되어야하고신규바이오마커탐색에대한노력도필요하다고주장됨 주요신약개발방향중하나로이차예방 (secondary prevention) 139) 이대두 - 알츠하이머병이차예방을목적으로하는임상시험첫사례는 A4 trial 140) 임 - A4 trial은 PET스캔에서 amyloid plaque가발견된초기환자를대상으로 solanezumab과같은아밀로이드베타억제제효과를관찰하는임상시험임 - 현재미국, 캐나다, 호주의 60여개지역 ( 의료기관등 ) 에서진행되고있으며, 임상시험비용은 public-private partnership(nih, AA, Lilly 등 ) 을통해지원받음 - A4 trial은아밀로이드베타억제제를사용하지만, amyloid cascade가알츠하이머병을유발하는하나의원인이아닌여러요인중하나라고만증명하면됨 141) - 그외에도 DIAN-TU, API-ADAD, TOMMORROW, API-APOε4 등의이차예방임상시험이진행중임 142) TOMMORROW 임상에서만당뇨병치료제를사용하고, 나머지는 amyloid cascade를조절하는항체및백신등을시험 알츠하이머병도타질환과같이다수의약물 ( 병용요법, combination therapy) 을처치하여야한다고주장됨 143) - 병용요법시도논리는 1) 다양한약물기전을조절하여효능극대화, 2) 단일요법에비해적은농도를사용하여각약물의부작용최소화, 3) 약물효과가강력하여질환이이미많이진행된경우에도적용할수있다는점임 144) 예를들어, 아밀로이드베타를직접제거하는항체와아밀로이드베타를생산하는효소 (BACE 등 ) 를억제하는약물을동시투여하는방법등 - 암, HIV/AIDS, 심혈관질환, 결핵등에서병용요법이큰효과를나타낸바있음 138) Salloway et al., Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer s disease, New England Journal of Medicine 370, p ) 이차예방 (secondary prevention) 이란증상이나타나기전에질환을진단하고지연또는차단시키는방법 ( 예 : 심혈관질환예방을위한혈압강하제복용 ) 140) A4 trial(anti-amyloid treatment in asymptomatic Alzheimer s disease; 141) Sperling et al., The A4 study: Stopping AD before symptoms begin?, Sci Transl Med 6(228), 2014, p.5 142) Molinuevo et al., Ethical challenges in preclinical Alzheimer s disease observational studies and trials: Results of the Barcelona summit, Alzheimer s & Dementia 12, 2016, p ) Hendrix et al., Challenges, solutions, and recommendations for Alzheimer s disease combination therapy, Alzheimer s & Dementia 12, 2016, p ) ibid. 82 산은조사월보

13 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 Ⅲ. 결론및시사점 알츠하이머병에대한이해도제고와임상시험프로세스개선이필요 인구의고령화는선진국만이아닌전세계적인흐름으로범국가적차원에서의대응마련이요구되고있음 - 치매 알츠하이머병환자수는 2050년약 135백만명에이를전망이며이로인한의료부담이약 1조달러에이를것으로예측됨 기본적으로정부연구비를확대하여알츠하이머병에대한지식을축적시킬필요 - 기초 임상의학에대한투자로신규약물타겟및신약후보물질등을발굴하여야함 제약사와보건당국차원에서는알츠하이머병임상시험성공률을개선시키기위한노력이요구됨 - 정교한임상시험설계와실패한임상시험에대한세부정보를의무적으로공개하여대안마련및후발주자들의시행착오를최소화시킬필요가있음 범국가적협의체구성등의정책드라이브를통한혁신신약개발 알츠하이머병신약개발은하나의제약사또는소규모협의체가개발하기에는변수가너무많아범국가적인지원이요구됨 질환의복잡성으로인한높은신약개발리스크를최소화하기위해서도주요국정부, 재단, 다국적제약사 바이오기업, 대학교 병원등이참여하는대형프로젝트가필요 - 과거 2차세계대전당시항생제개발, 1980년대 HIV/AIDS 치료제개발과같이국가적차원에서강력한드라이브를거는방법이적합할수있음 제 728 호 83

14 이슈분석 참고문헌 [ 단행본 ] George L., Handbook of Aging and the Social Sciences, Sixth Edition, Academic Press, 2006 [ 논문 ] Alzheimer s Association, 2012 Alzheimer s disease facts and figures, Alzheimer s & Dementia 8, 2012, Alzheimer s Association, 2016 Alzheimer s disease facts and figures, Alzheimer s & Dementia 12, Bateman et al., Autosomal-dominant alzheimer s disease: A review and proposal for the prevention of alzheimer s disease, Alzheimer s Research & Therapy 3(1), Cacace et al., Molecular genetics of early-onset alzheimer s disease revisited, Alzheimer s & Dementia 12, Cavedo et al., The road ahead to cure alzheimer s disease: Development of biological markers and neuroimaging methods for prevention trials across all stages and target populations, Journal of Prevention of Alzheimer s Disease 1(3), Cuijpers and van Lente, Early diagnostics and alzheimer s disease: Beyond cure and care, Technological Forecasting & Social Change 93, Cummings et al., Alzheimer s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures, Alzheimer s Research & Therapy 6(37), 2014, Drachman & Leavitt, Human memory and the cholinergic system: a relationship to aging? Archives of Neurology, 30, 1974, El-Desouki R., New insights on alzheimer s disease, Journal of Microscopy and Ultrastructure 2, Greenberg et al., Improving Alzheimer s disease phase Ⅱ clinical trials, Alzheimer s & Dementia 9, 2013, Hardy and Allsop, Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer s disease, Trends in Pharmacological Sciences 12, 1991, Hayes and Hunter, Why is publication of negative clinical trial data important?, British Journal of Pharmacology 167, 2012, 산은조사월보

15 알츠하이머병치료제개발동향및시사점 Hendrix et al., Challenges, solutions, and recommendations for Alzheimer s disease combination therapy, Alzheimer s & Dementia 12, 2016, Kumar et al., A review on alzheimer s disease pathophysiology and its management: an update, Pharmacological Reports 67, Langley G., Considering a new paradigm for Alzheimer s disease research, Drug Discovery Today 19(8), 2014, Lathe et al., Atherosclerosis and alzheimer - diseases with a common cause? Inflammation, oxysterols, vasculature, BMC Geriatrics 14(36), Margolis et al., The health status of community based elderly in the United Arab Emirates, Archives of Gerontology and Geriatrics 37, 2003, 1-12 Moh et al., Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer s Disease Assessment Scale that broaden its scope, Alzheimer Disease and Associated Disorders 11(2), 1997, S13-S21 Molinuevo et al., Ethical challenges in preclinical Alzheimer s disease observational studies and trials: Results of the Barcelona summit, Alzheimer s & Dementia 12, 2016, Montine et al., National Institute on Aging-Alzheimer s Association guidelines for the neuropathologic assessment of alzheimer s disease: a practical approach, Acta Neuropathologica 123(1), doi: /s Morris et al., Is alzheimer s disease a systemic disease? Biochimica et Biophysica Acta 1842, 2014, Nelson et al., Correlation of alzheimer s disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 71(5), Salloway et al., Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer s disease, New England Journal of Medicine 370, Schneider et al., Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer s disease: an appraisal from 1982 to 2014, Journal of Internal Medicine 275(3), 2014, Schneider and Sano, Current alzheimer s disease clinical trials: Methods and placebo outcomes, Alzheimer s & Dementia 5, Scorer C., Preclinical and clinical challenges in the development of disease-modifying therapies for alzheimer s disease, Drug Discovery Today 6(23), Silva et al., Alzheimer s disease, enzyme targets and drug discovery struggles: from natural products to drug prototypes, Ageing Research Reviews 15, 제 728 호 85

16 이슈분석 Solomon et al., Advances in the prevention of alzheimer s disease and dementia, Journal of Internal Medicine 275(3), Sperling et al., Testing the right target and the right drug at the right stage, Science Translational Medicine 3(111), 2011, doi: /scitranslmed Stezmann et al., An English translation of Alzheimer s 1907 paper, Űber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde, Clinical Anatomy 8, 1995, [ 기타 ] 김상우등, 치매관리사업의현황과개선과제, 국회예산정책처, 2014 양수정, 알츠하이머병 (Alzheimer s disease) 치료제개발에관한동향보고서, BRIC View 2015-T05 임춘화, 바이오마커시장동향및전망, 생명공학정책연구센터, 2013 삼성경제연구소, 고령화에따른노동시장 3S 현상진단, 2011 한국보건산업진흥원, 고령친화산업현황및전망, 2012 Alfinto P., Innovative therapies for Alzheimer s disease, imshealth white paper, 2013 Alzheimer s Association, Changing the trajectory of Alzheimer s disease: How a treatment by 2025 saves lives and dollars, 2015 Alzheimer s Disease International, Policy brief for heads of government: The global impact of dementia , 2013 Biotechnology Innovation Organization, Clinical development success rates, 2016 Carroll J., Pfizer, J&J Alzheimer s drug bapineuzumab flunks out in big PhⅢ, FierchBiotech, 2012 Fitzgerald S., Two large Alzheimer s trials fail to meet endpoints: what s next?, Neurology Today, Kaitin and Milne, A dearth of new meds: Drugs to treat neuropsychiatric disorders have become too risky for Big Pharma, Scientific American, 2011 Levin J., Lilly provides update on next step for solanezumab, FierchBiotech, nielsen, The global impact of an aging world, 2011 PhRMA, Researching Alzheimer s medicines: setbacks and stepping stones, 2015 Sadeghi-Nejad N., The lessons of failure: What we can learn from bapineuzumab s blowup, Forbes, 2012 World Health Organization, Global health and aging, 산은조사월보

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Dementia2 Today s Topics Memory Impairment & Dementia Age Associated Memory Impairment Dementia Definition of dementia Depression Schizophrenia Mental retardation Delirium : Not final diagnosis term, but symptomatologic