(72) 발명자 유기연 강원도강릉시토성로 39, 106 동 1306 호 ( 홍제동, 홍제힐스테이트 ) 황인구 서울특별시관악구봉천 11 동 B01 호 이충현 경기도안양시만안구현충로 10-2 ( 안양동 ) 최정훈 강원도춘천시후평동포스코아파트 104 동 150
|
|
- 재욱 문
- 6 years ago
- Views:
Transcription
1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/353 ( ) A61K 31/352 ( ) A61K 31/35 ( ) A61K 31/385 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2011 년 12 월 07 일 심사청구일자 전체청구항수 : 총 7 항 2011 년 12 월 07 일 (11) 공개번호 (43) 공개일자 2013년06월17일 (71) 출원인 강원대학교산학협력단 강원도춘천시강원대학길 1 ( 효자동 ) (72) 발명자 원무호 강원도춘천시신북읍아리산길 22 박정호 대전광역시유성구노은동열매마을아파트 811 동 804 호 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 특허법인천지 (54) 발명의명칭신규한화합물, 그제조방법및이를포함하는약학적조성물 (57) 요약 본발명은신규한화합물및그용도와이의제조방법에관한것이다. 또한, 본발명은신규한화합물을유효성분으로포함하는조성물, 구체적으로약학조성물, 더구체적으로신규한화합물및이의염을유효성분으로포함하는허혈성뇌혈관질환치료, 예방및개선용조성물에관한것이다. 상기화학식 1의구조를갖는화합물은신경세포보호능및신경세포사억제능이우수하고, 아교세포활성억제능이뛰어나며, 뇌허혈에민감하다고알려져있는뇌해마조직 CA1 영역의신경손상을효과적으로예방할수있어서, 허혈성뇌혈관질환을효과적으로치료, 예방및개선하는데유용하게사용할수있다. 또한이러한효과가동물실험을통하여확인되었으므로, 인체에대한부작용도없거나극히적을것으로예상되므로, 뇌신경세포의보호및뇌질환의치료, 예방또는개선을위해다양하게응용될수있을것으로기대된다. 대표도 - 도 2-1 -
2 (72) 발명자 유기연 강원도강릉시토성로 39, 106 동 1306 호 ( 홍제동, 홍제힐스테이트 ) 황인구 서울특별시관악구봉천 11 동 B01 호 이충현 경기도안양시만안구현충로 10-2 ( 안양동 ) 최정훈 강원도춘천시후평동포스코아파트 104 동 1502 호 박준하 경기도양평군양서면국수길 57 김인혜 강원도춘천시퇴계동퇴계주공 6 차 601 동 905 연고흠 충청북도음성군음성읍설성로 22, 106 동 506 호 ( 한성진주아파트 ) 임용배 대전광역시동구계족로 137, 새들뫼아파트 105 동 1004 호 ( 대동 ) 이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호 2011K 부처명 교육과학기술부 연구사업명 21세기프론티어연구개발사업, 뇌기능활용및뇌질환치료기술개발연구사업단 연구과제명 천연소재성분의화학적구조변경을이용한허혈성신경세포 주관기관 고려대학교산학협력단 연구기간 ~
3 특허청구의범위청구항 1 하기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는허혈성뇌혈관질환치료또는예방용조성물. 청구항 2 제1항에있어서, 상기허혈성뇌혈관질환은뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈및백질이상증으로이루어진군에서선택된어느하나인허혈성뇌혈관질환치료또는예방용조성물. 청구항 3 하기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포재생용약학조성물. 청구항 4 하기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포의손상에대한치료또는예방용조성물. 청구항 5 하기화학식 1 의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는뇌손상에 대한치료또는예방용조성물
4 청구항 6 하기화학식 1 의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염 : 청구항 7 하기화학식 2의구조를갖는화합물을하기화학식 3의구조를갖는화합물과반응시켜하기화학식 1의구조를갖는화합물을제조하는단계를포함하는것을특징으로하는화합물의제조방법. [ 화학식 2] [ 화학식 3] 명세서 기술분야 - 4 -
5 [0001] 본발명은신규한화합물, 그제조방법및이를유효성분으로포함하는약학조성물에관한것이다. [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] [0010] [0011] 배경기술최근보고된바에의하면, 미국을비롯한선진국의평균수명이급증하고있어서, 2030년에는 65세이상의노령인구의경우두배가량늘어날것으로전망되고있다. 상기급속한노령인구의증가와함께선진국과일부개발도상국의사회경제적환경이구조적으로변화함에따라, 보건및의학분야에서도지난 50여년간주요한사망원인이되었던급성전염성질병보다는만성허혈성질병에대한관심이증대되고있다. 특히, 급속한노령인구의증가에따라, 뇌, 척추또는말초신경등의손상을포함한허혈성신경질환이계속해서증가하고있는추세이다. 우리나라의경우에도노령인구의비율을살펴보면지난 2000년 65세이상인구가총인구에서차지하는비중이 7.2 % 에이르러고령화사회에들어섰으며, 오는 2019년에는이비율이 14 % 를넘어고령사회에진입할것으로전망되고있다. 노령화인구의증가로인해서지난 50여년간사망의주된원인이되었던급성전염성질병보다는만성허혈성질병이더욱더큰문제로대두되고있다. 특히만성허혈성질병중에서뇌혈관질환에의한사망은단일질환에의한사망률중에서 2위를기록하고있는매우중요한질환이다. 구체적으로, 2002년 WHO의조사에근거한보고서에의하면, 2000년기준세계 60억인구중알츠하이머성치매환자는 3,700만명, 뇌졸중환자는 4,100만명으로보고되고있으며, 현재뇌졸중을비롯하여알츠하이머성치매, 파킨슨병등허혈성뇌혈관질환의연간시장규모는미국이 200조원, 한국이약 10조원에달하며, 2004년 WHO에근거한 OECD 보고서에의하면세계뇌졸중시장은약 10조원이며, 국내도 450 원억이소비되는것으로알려져있으며, 2010년에는이보다 4 배이상증가하여, 해외는약 41조, 국내는약 2,500억원의시장규모를이룰것으로예상된다. 2005년에발표된 2004년통계청발표자료에의하면, 뇌혈관질환은우리나라사망원인에 2위를차지하는질환이고, 미국에서도심장질환과암에이어 3번째사망원인에해당하는질환이다. 상기뇌혈관질환이란흔히뇌졸중이라고도하며, 뇌혈류이상으로인해갑작스레유발되는신경학적결손증상의하나로, 크게 2가지형태로분류될수있다. 하나는주로교통사고등과같이외부의충격에의해서뇌에있는혈관이터져서발생하는뇌출혈과같은출혈성뇌질환이고, 다른하나는주로노령의사람들에서자주나타나는질환으로뇌혈관폐쇄등과같이뇌혈관이막혀서뇌에혈액과산소공급이되지못하여, 뇌세포가죽게되어발생되는질환으로, 뇌경색과같은허혈성뇌질환이있다. 우리나라의뇌혈관질환은약 27% 가뇌출혈인반면, 약 69% 가뇌경색으로, 최근들어서점차적으로뇌경색이증가되고있는추세이다. 상기뇌경색은허혈성뇌혈관질환이라고도하며, 뇌혈관이막혀서뇌에혈액과산소공급을되지못하여, 뇌세포가죽게되어발생하는질환을의미한다. 상기뇌경색이나뇌출혈로인해뇌의기능을잃게되면외견상반신마비, 언어장애및의식장애등의신체증상이나타나기도하며, 심한경우에는사망을할수도있다. 일예로, 뇌졸증환자의 15% 내지 30% 는반신마비나정신발달장애와같은영구적인장애가남게되며, 근본적인병인의이해및치료기술개발에대한수요가증가되고있음에도불구하고, 치료후에도상당수가재발하는것으로알려져있다. 뇌혈관질환중높은발병률을갖고있는허혈성뇌혈관질환은뇌의혈류가감소되어산소와포도당의공급이이루어지지않아, 해마 CA1 영역에지연성신경세포사 (delayed neuronal death) 가유발되어발생되는질환을의미한다. 또한, 상기허혈성뇌질환은동맥경화나심장마비와같은병리학적상황에서뇌에혈액이공급되지않음으로써유발되는것으로알려져있다. 구체적으로, 상기허혈성뇌질환은뇌혈관벽에콜레스테롤이침착되면서생기거나심혈관계통내에서생성된혈전이뇌혈관을막거나, 기타노폐물이뇌혈관을막아서발병하게되며, 뇌의혈류가감소되어산소와포도당의공급이이루어지지않아, 해마부위, 구체적으로해마 CA1 영역에지연성신경세포사 (delayed neuronal death) 가유발되어발생된다. 상기해마부위는노화및각종허혈성질환에의해손상을쉽게받는부위로알려져있으며, 특히노화에따라서고유의기능인단기및일과적기억이현저하게감소되는것으로알려져있다. 이러한노화에따른기능저하에대해서과거에는신경세포의손상에의한것으로알려져있고, 최근들어신경세포손상외에신경세포재 - 5 -
6 생의현저한감소로인해해마기능저하가나타날수있는것으로보고되고있다. [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] 상기해마 CA1 영역에지연성신경세포사 (delayed neuronal death) 가유발되어발생되는질환을의미하며, 지연성신경세포사는몽골리안저빌 (Mongolian gerbil) 을이용한일과성전뇌허혈모델 (transient forebrain ischemic model) 을통한실험에서살펴보면, 5분간뇌허혈유도 4일후해마 (hippcampus) 의 CA1 영역에서신경세포사가관찰되는것으로보고되고있다. 또한, 허혈성뇌신경세포사는흥분성세포독성, 산화적스트레스, 질산화적스트레스및세포예정사와같은기전에의해서유발된다고알려져있다. 특히, 일시적대뇌허혈 (transient cerebral ischemia) 은해마 CA1 영역의피라밋신경세포와같은취약한세포에서선택적신경세포사멸을유발한다. 이러한취약성은글루타메이트 (glutamate) 신경독성, 세포예정사단백질의활성화, 미토콘드리아의이상, 2차적염증반응에의한것으로생각되고있다. 상기지연성신경세포사의원인은세포내로칼슘의과다유입, 프리라디칼 (free radical) 관련신경세포손상또는글루타메이트-수용체매개신경세포손상이라고알려져있다. 보다구체적으로, 뇌허혈이발생되면, 산소와포도당의공급이차단되어신경세포에서는 ATP(Adenosine Triphosphate) 의감소로인해능동수송의역전이발생되어, 신경세포의탈분극이일어나고, 시냅스의글루타메이트 (glutamate) 가유리되어세포외글루타메이트의농도가증가한다. 상기세포외글루타메이트의축적은 NMDA(N-methyl-D-aspartic Acid), AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) 및메타보트로픽글루타메이트수용체 (metabotropic glutamate receptor) 의연속적인활성을유도하여, 칼슘의세포내과다유입을초래한다. 칼슘의세포내유입은특히칼슘의존성프로테아제, 리파제및모듈레이터의활동을촉발시키고, 결국프리라디칼을포함하는세포독성분자가생성되어 DNA 및세포막등의세포구조물을파괴하여신경세포사가유발하는것으로알려져있다. 상기신경세포사는뇌허혈이있은후, 상당한시간이경과된뒤에나타나므로, 이를지연성신경세포사 (delayed neuronal death) 라고한다. 상기뇌신경계질환또는허혈성신경질환을치료하기위해서세포이식, 외과적수술등다양한치료법이제시되고있지만대부분이위험요소와부작용을나타내고있으며, 기전적인연구를바탕으로뇌허혈시유발되는신경세포사를효과적으로억제하는물질을탐색하거나, 물질에대한기전을밝히는연구가많이수행되고있으나, 손상기전의복잡성등으로실질적으로신경세포의손상을보호하는치료제는개발되지못하고있는실정이다. 지금까지유일하게뇌허혈치료제로 FDA 공인시판중인조직플라스미겐활성자 (tissue plasminogen activator) 는혈전용해제로뇌허혈을유발시키는혈전을녹여빠른산소및포도당의공급을유도하는물질이다. 따라서, 직접적으로신경세포를보호하는것이아니기때문에빠른사용이필요하며, 혈전용해제라는특징때문에과량사용하거나, 자주사용하는경우에는혈관벽이얇아져결국출혈성뇌혈관질환을유발할수있어문제가된다. 또한, 초기의세포내칼슘유입을효과적으로저해함으로써글루타메이트유도세포독성을억제하기위한칼슘채널억제제 (calcium channel blocker) 인 MK-801의경우임상적테스트가실행이되었으나, 그부작용으로인해약물을폐기한바있다. 한편, 이외에도많은물질이임상테스트를실시하고있으나, 뇌졸중에대한치료효과보다는오히려약물의투여로인해나타나는부작용이매우심각하여, 실제약물로사용기어려운것으로보고되고있다. 뿐만아니라, 최근뇌신경세포의재생이가능하다는것이보고되기는하였으나, 이러한뇌신경세포의재생은그조직학적특성을고려하건데용이하지아니할것으로예상된다. 최근천연물을이용하여뇌허혈에의한신경세포사멸을효과적으로보호하기위한연구가국내외적으로무수히많이진행되고있으며일부임상시험단계까지연구가되고있지만, 아직까지혈전용해제이외에임상적으로사용되는물질은없는실정이다. 따라서, 뇌혈관질환의특성을고려해볼때뇌혈관질환은치료보다는그에대한예방이강조되고있는경향이며, 뇌신경세포를효과적으로보호할수있는물질의개발이요구되고있다. 선행기술문헌 [0022] 특허문헌 ( 특허문헌 0001) KR B - 6 -
7 ( 특허문헌 0002) KR A ( 특허문헌 0003) KR A [0023] 비특허문헌 ( 비특허문헌 0001) Kirino T, Sano K. Acta Neuropathol., 62, pp (1984) ( 비특허문헌 0002) Kirino T. Brain Res., 239, pp57-69(1982) ( 비특허문헌 0003) Kang TC, et al., J Neurocytol., 30, pp (2001) ( 비특허문헌 0004) Won MH, et al., Brain Res., 836, pp70-78(1999) 발명의내용 [0024] 해결하려는과제상기종래의문제점을해결하기위하여, 본발명의목적은허혈성뇌혈관질환을효과적으로, 치료, 예방또는개선하고, 신경세포보호능이우수하며, 뇌허혈에의한뇌손상을억제할수있고, 항아교세포활성억제능이뛰어나, 허혈성뇌혈관질환의치료, 예방또는개선에효과가있고, 부작용은적은신규화합물, 상기화합물의제조방법및이를함유하는조성물을제공하는것을목적으로한다. [0025] [0026] [0027] [0028] [0029] 과제의해결수단상기목적을달성하기위하여, 본발명은신규한화합물을유효성분으로포함하는조성물, 구체적으로신규한화합물및이의염을유효성분으로포함하는허혈성뇌혈관질환치료, 예방및개선용조성물을제공한다. 또한, 본발명은상기신규한화합물, 그제조방법및이의용도를제공한다. 또한, 본발명은상기신규한화합물을유효성분으로포함하는조성물을제공한다. 구체적으로, 본발명은하기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는허혈성뇌혈관질환치료또는예방용조성물을제공한다. 구체적으로, 상기허혈성뇌혈관질환은뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈및백질이상증으로이루어진군에서선택된어느하나일수있다. [0030] [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포재생용약학조성물을제공한다. 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포의손상에대한치료또는예방용조성물을제공한다. 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는뇌손상에대한치료또는예방용조성물을제공한다. 이하본발명을상세히설명한다. 본발명의발명자들은신경세포보호능이우수하고, 아교세포활성억제능이우수한물질의경우신경세포의손상에대한치료또는예방효과가뛰어나이와관련된질병의치료또는예방효과가있을수있고, 허혈성뇌 - 7 -
8 혈관질환의치료또는예방효과도있을수있다는사실에착안하여이러한효능이있는물질에대해연구하던 중, 신규한화합물을도출하였고, 이들의제조법을확립하였으며, 상기화합물이신경세포보호능이우수하며, 아교세포활성억제능이뛰어나는것을동물모델을이용한실험을통하여확인하여, 본발명을완성하였다. [0036] [0037] [0038] [0039] [0040] 본발명에있어서허혈성뇌혈관질환이란, 뇌의혈류가감소되어산소와포도당의공급이정상적으로이루어지지않아, 뇌세포중뇌허혈에민감하다고알려져있는해마조직 CA1 영역의신경세포에지연성신경세포사가유발되어발생되는질환을통칭하며, 일예로뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈, 백질이상증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병중풍, 노인성치매등일수있다. 본발명에있어서, 조성물이란명시된성분들을포함하는생성물또는명시된성분들을명시된양으로포함하는생성물뿐만아니라명시된성분들의배합물로부터직접또는간접적으로야기되는생성물을포함하는의미이다. 본발명에있어서, 유효량또는치료학적유효량이란목적하는치료, 경감, 억제또는예방효과를발생시키는데효과적인본발명의유효성분또는조성물의양을의미한다. 본발명의한실시예에의하면, 본발명은하기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는허혈성뇌혈관질환치료또는예방용조성물에관한것이다. [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포재생용약학조성물에관한것이다. 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는신경세포의손상에대한치료또는예방용조성물에관한것이다. 또한, 본발명은상기화학식 1의구조를갖는화합물또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로포함하는뇌손상에대한치료또는예방용조성물에관한것이다. 상기허혈성뇌혈관질환이란병적인노화와관련되어뇌세포의조기사멸로인해임상적으로인지기능및운동기능등에서병적인소견이발생진행되는병의분류를통칭한다. 노화에따라서고유의기능인단기및일과적기억이현저하게감소되는것으로알려져있고, 이러한현상은신경세포손상및신경세포재생의현저한감소로인해해마의기능저하로나타난다. 바람직하게는노화로인한과립밑구역부위에서의신경세포의재생및분화의감소에의한해마의기능성저하일수있다. 상기허혈성뇌혈관질환의예로는알츠하이머병, 파킨슨병, 기억력감퇴, 노인성치매뇌출혈, 뇌신경질환, 뇌허혈및허혈성신경질환으로구성된군으로부터선택되는어느하나인것이바람직하나이에한정되지않는다. 상기허혈성뇌혈관질환은더욱바람직하게는알츠하이머병, 파킨슨병및노인성치매로이루어진군중에서선택된어느하나일수있다. 본발명의상기화학식 1의구조를갖는화합물은동물실험을통하여확인한결과, 신경세포보호능및신경세포사억제능이우수하고, 아교세포활성억제능이뛰어나며, 뇌허혈에민감하다고알려져있는뇌해마조직 CA1 영역의신경손상예방효과가우수한것으로확인되었다. 따라서, 상기화학식 1의구조를갖는화합물은상기와같은효과를가지고있으므로, 허혈성뇌혈관질환의치료, 예방또는개선을위한조성물의유효성분으로포함될수있다. 이러한측면에서, 상기허혈성뇌혈관질환의치료, 예방또는개선용조성물은허혈성뇌혈관질환을예방, 개선또는치료하기위한의약조성물일수있다. 상기허혈성뇌혈관질환치료또는예방용조성물은조성물총중량에대하여상기화학식 1의구조를갖는화합물을 내지 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량 % 로포함할수있다
9 [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 상기조성물은상기화학식 1의구조를갖는화합물외에영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산및그의염, 알긴산및그의염, 유기산, 보호성콜로이드증점제, ph 조절제, 안정화제방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에사용되는탄산화제등을추가로함유할수있다. 상기추가성분의함량은바람직하게는상기화학식 1의구조를갖는화합물 100 중량부당 0.1 내지 200,000 중량부범위에서추가할수있으나, 이에한정되는것은아니다. 상기화학식 1의구조를갖는화합물및그염을유효성분으로포함하는조성물은그제조에통상적으로사용하는적절한담체, 부형제및희석제를더욱포함할수있다. 본발명의상기화학식 1의구조를갖는화합물을유효성분으로포함하는조성물에포함될수있는담체, 부형제및희석제로는락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 생리식염수, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트및광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜및리퀴드파라핀으로이루어진군에서선택된 1 이상일수있으나, 이에한정되는것은아니며, 통상의담체, 부형제또는희석제모두사용가능하다. 상기성분들은상기유효성분인화학식 1의구조를갖는화합물에독립적으로또는조합하여추가될수있다. 본발명의상기화학식 1의구조를갖는화합물및그염을유효성분으로포함하는조성물은각각통상의방법에따라산제, 과립제, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽등의경구형제형물로사용될수있다. 상기화학식 1의구조를갖는화합물및그염을을유효성분으로포함하는조성물은조성물총중량에대하여상기화학식 1의구조를갖는화합물을 중량 % 내지 99.9 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량 % 내지 99 중량 %, 더욱바람직하게는 1중량 % 내지 50 중량 % 포함할수있다. 또한, 상기추가성분의함량은바람직하게는상기화학식 1의구조를갖는화합물 100 중량부당 0.1 내지 200 중량부범위에서추가할수있다. 또한, 상기화학식 1의구조를갖는화합물및그염을유효성분으로포함하는조성물은약제화하는경우, 통상의충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제또는방부제등을더욱포함할수있으며, 경구또는비경구모두사용할수있다. 구체적으로경구투여를위한고형제제에는정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제등이포함되며, 이러한고형제제는상기항균조성물에적어도하나이상의부형제예를들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는락토오스 (lactose), 젤라틴등을섞어조제된다. 또한, 단순한부형제이외에마그네슘스테아레이트, 탈크같은윤활제들도사용된다. 경구를위한액상제제로는현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제등이해당되는데, 흔히사용되는단순희석제인물, 리퀴드파라핀이외에여러가지부형제예를들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제등이포함될수있다. 또한, 본발명의의약조성물의제형은사용방법에따라바람직한형태일수있으며, 특히포유동물에투여된후활성성분의신속, 지속또는지연된방출을제공할수있도록당업계에공지된방법을채택하여제형화할수있다. 구체적인제형의예로는과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 전제, 침제, 정제, 좌제, 주사제, 주정제, 캅셀제, 환제, 연질또는경질젤라틴캅셀등일수있다. 더나아가본발명의치료용조성물은당해기술분야의공지된적절한방법을사용하여또는레밍턴의문헌 (Remington's Pharmaceutical Science( 최근판 ), Mack Publishing Company, Easton PA. 18th, 1990) 에개시되어있는방법을이용하여바람직하게제형화될수있다. 본발명의의약조성물의바람직한투여량은상태및체중, 질병의정도, 약물형태, 투여경로및기간에따라다르지만, 본발명이속하는기술분야에서통상의지식을가진자에의해적절하게선택될수있다. 바람직하게는본발명의의약조성물은상기화학식 1의구조를갖는화합물의양을기준으로 1일 내지 1000 mg/kg으로, 보다효과적이기위해서는 0.01 내지 100 mg/kg으로투여하는것이바람직하다. 투여는하루에한번투여할수도있고, 수회나누어투여할수도있다. 상기투여량과투여횟수는어떠한면으로든본발명의범위를한정하는것은아니다. 본발명의다른측면에서, 본발명은신규한화합물을제공한다. 상기신규한화합물은하기의화학식 1의구조를갖는화합물일수있으며, 이들의약제학적으로허용가능한염또는약학적으로허용되는염일수있다
10 [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] 본발명의또다른측면에의하면, 본발명은상기신규한화합물의용도를제공한다. 상기용도는의약적용도또는약리적용도일수있다. 구체적으로상기용도는질병의치료, 예방또는개선을위한것일수있으며, 보다구체적으로허혈성뇌혈관질환의치료, 예방또는개선을위한용도일수있다. 또한, 또다른측면에의하면, 본발명은신규한화합물의제조방법을제공한다. 본발명의화합물은하기반응식 1, 구체적으로하기반응식 2에도시된방법에의해제조될수있지만, 이들예로만한정되는것은아니다. 하기의반응식 1은본발명의대표적인화합물들의제조방법을나타내는것으로, 다른화합물들은당업자들에의해숙지된시약및출발물질의적당한변화에의해제조될수있다. 또한, 하기반응식 2는상기반응식 1의일예로, 상기반응에있어서, 첨가되는용매등을일예로예시한것이다. 상기화학식 1의구조를갖는화합물을제조하는방법은하기반응식 1에기재된바에의할수있다. [ 반응식 1] [0067] [0068] [0069] 보다상세하게는, 상기반응식 1의제조방법은, 하기화학식 2의구조를갖는화합물, 구체적으로알파리포익산 (alpha-lipoic acid, 화학식 2) 을하기화학식 7의구조를갖는화합물, 구체적으로데커시놀 (decursinal, 화학식 3) 과반응시켜, 하기반응식 1의구조를갖는화합물을제조하는단계를포함하는신규한화합물의제조방법일수있다. [ 화학식 2] [0070] [0071] [ 화학식 3] [0072] [0073] 상기반응식 1 에서상기화학식 1 의구조를갖는화합물을제조하는방법은일예로, 하기반응식 2 에의해수 행될수있다
11 [0074] [ 반응식 2] [0075] [0076] [0077] 보다구체적으로, 상기화학식 2의구조를갖는화합물을디클로로메탄에녹인후, 상기화학식 3의구조를갖는화합물을반응시켜제조하는방법일수있다. 일예로, 상기화학식 2의구조를갖는화합물과상기화학식 3의구조를갖는화합물을반응시켜상기화학식 1의구조를갖는화합물을제조하는방법은상기화학식 2의구조를갖는화합물을디클로로메탄 (MC) 에녹인후, DMAP(4-Dimethylaminoprtidine) 및에틸렌디클로라이드 (EDC, ethylene dichloride) 를첨가하고반응시킨후, 상기화학식 3의구조를갖는화합물을첨가하고반응시키는방법으로수행할수있다. [0078] 발명의효과상술한바와같이, 본발명의신규화합물은신경세포보호능및신경세포사억제능이우수하고, 아교세포활성억제능이뛰어나며, 뇌허혈에민감하다고알려져있는뇌해마조직 CA1 영역의신경손상예방효과가우수하여, 상기효과로인하여허혈성뇌혈관질환을효과적으로치료, 예방및개선하는데유용하게사용할수있고, 또한이러한효과가동물실험을통하여확인되었으므로, 인체에대한부작용도없거나극히적을것으로예상되므로, 의약조성물또는건강기능식품조성물과같은다양한용도로널리사용될수있다. [0079] 도면의간단한설명도 1은본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를알아보기위하여, 뇌허혈유발후 4일이경과된실험동물의해마조직을크레질바이올렛 (cresyl violet) 으로염색하여촬영한사진으로, 상기 A는뇌허혈을유발시키지않은정상군 (Sham) 의해마전체를촬영한사진이고, B는 CA1 영역을촬영한사진이며, 상기 C는용매만을투여한후뇌허혈을유발시킨대조군 (Vehicle) 의해마전체를촬영한사진이고, D는 CA1 영역을촬영한사진이며, 상기 E는 20 mg/kg의알파리포익산 (LA) 을투여한군의해마전체를촬영한사진이고, F는 CA1 영역을촬영한사진이며, 상기 G는 20 mg/kg의데커시놀 (DA) 을투여한군의해마전체를촬영한사진이고, H는 CA1 영역을촬영한사진이며, 상기 I는 20 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군의해마전체를촬영한사진이고, J는 CA1 영역을촬영한사진이다. 도 2는본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를알아보기위한것으로, 신경세포생존률을뇌허혈유발 4일후에생존해있는세포수를정상군에대한상대적수치로나타낸그래프이다. 상기그래프에서 Sham은정상군을의미하고, Vehicle은뇌허혈을유발시킨대조군을의미하며, LA는 20 mg/kg의알파리포익산을투여한군을의미하고, DA 는 20 mg/kg의데커시놀을투여한군을의미하며, LA+DA는 20 mg/kg의상기화합물을투여한군을의미한다. 도 3은본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를알아보기위한것으로, 뇌허혈유발후 4일이경과된실험동물의해마조직의 CA1 영역을사멸신경세포에대한 Fluoro-Jade B(F-JB) 를이용하여형광염색한사진이다. 상기사진에서 A는뇌허혈을유발시키지않은정상군 (Sham) 을의미하고, B는용매만투여한후뇌허혈을유발시킨대조군 (Vehicle) 을의미하며, C는 10 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미하고, D는 20 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미한다. 도 4는본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를알아보기위한것으로, 뇌허혈유발 4일후에사멸한세포수를대조군에대한상대적수치로나타낸그래프이다. 상기그래프에서 Sham은정상군을의미하고, Vehicle은뇌허혈을유발시킨대조군을의미하며, 10 mg은 10 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미하며, 20 mg은 20mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미한다. 도 5는본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를
12 알아보기위하여, 뇌허혈유발후 4일이경과된실험동물의해마조직의 CA1 영역을별아교세포의표지자인항- GFAP(GFAP) 항체 (A, C, E 및 G), 미세돌기아교세포의표지자인항-Iba-1(Iba-1) 항체 (B, D, F 및 H) 를면역조직화학 (immunohistochemistry) 방법으로관찰한사진이다. 상기사진에서 A 및 B는정상군 (Sham) 을의미하고, C 및 D는뇌허혈을유발시킨대조군 (Vehicle) 을의미하며, E 및 F는 10 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미하며, G 및 H는 20 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미한다. 도 6은본발명의일실시예에따른신규한화학식 1의구조를갖는화합물의허혈성뇌혈관질환보호효과를알아보기위한것으로, 도 6a는뇌허혈유발 4일후에 GFAP로염색된세포수를정상군에대한상대적수치로나타낸그래프이고, 도 6b는뇌허혈유발 4일후에 Iba-1으로염색된세포수를정상군에대한상대적수치로나타낸그래프이다. 상기그래프에서 Sham은정상군을의미하고, Vehicle은뇌허혈을유발시킨대조군을의미하며, 10 mg은 10 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미하고, 20 mg은 20 mg/kg의상기화합물 (LA+DA) 을투여한군을의미한다. [0080] 발명을실시하기위한구체적인내용 이하, 본발명의바람직한실시예를기재한다. 하기의실시예는본발명을예시하기위한것일뿐본발명의권 리범위가하기실시예에의해한정되는것은아니다. [0081] [0082] [0083] 실시예 1: 신규화합물의제조 신규화합물을제조하기위해알파리포익산과데커시놀을반응식 2 의방법으로반응시켜제조하였다. 구체적으로, 하기화학식 2 의알파리포익산 (alpha-lipoic acid, 0.86 g 4.47 mmol) 을 CH 2 Cl 2 (20 ml) 에녹인 후, DMAP 0.12 g(1.02 mmol) 와 EDC (0.86 g, 4.47 mmol) 를첨가하고, 실온에서 10 분동안아르곤조건에서교 반하였다. 이후, 하기화학식 3 의데커시놀 (Decursinol, 0.5 g, 2.03 mmol) 을넣고아르곤조건에서 24 시간 환류반응시킨후실온으로냉각하였다. [0084] [ 화학식 2] [0085] [0086] [ 화학식 3] [0087] [0088] 유기층을 H 2 O 로씻어준후에무수 MgSO 4 로처리후유기용매를제거하였다. 남은합성물을실리카컬럼크로마 토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 2) 로분리하여화합물을수득하고, 이를분석하여다음과같은결과를수득하여, 생성된화합물이하기화학식 1의화합물 (LA+DA), 구체적으로 (S)-2,2-dimethyl-8-oxo-2,3,4,8- tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate인것을확인하였다. 상기생성된화합물은 0.45 g으로총수율이 51% 인것으로확인되었다 (RF = 0.57 at EtOAc:Hexane=1:1). [0089] 1 H NMR (CDCl3,400MHz) 1.35(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.42(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.90(m, 1H), 2.33(t, J=7.2, 2H), 2.45(m, 1H), 2.83(d, J=4.8, 1H), 2.88(d, J=4.8, 1H), 3.15(m, 2H), 3.48(m, 1H), 5.05(t, J=4.8, 1H), 6.23(d, J=9.6, 1H), 6.80(s,1H), 7.17(s,1H), 7.59(d, J=9.6, 1H)
13 [0090] [0091] [0092] [0093] 실시예 2: 실험동물을이용한신규화합물의뇌허혈시신경세포보호효능측정1 상기실시예 1에서제조된상기화학식 1의화합물의신경세포보효효능을체중 65g 내지 75g인수컷몽골리안저빌 (Mongolian gerbil, Harlan, USA) 을마취시켜온목동맥 (common carotid artery) 을노출후결찰하여뇌허혈을유발시킨후에, 몽골리안저빌의해마조직을염색하여관찰하는방법을통하여확인하였다. [0094] [0095] 실시예 2-1. 실험동물의사육체중 65 내지 75g의수컷몽골리안저빌 (Mongolian gerbil, Meriones unguiculatus, Halan, USA) 40 마리를오전 7시부터오후 7시까지빛을가하는일정한명암주기, 21 내지 25 의온도및 45% 내지 65% 의상대습도의조건에서사육하였다. 실험동물의사료는일반적인펠렛건조사료 ( 대한실험동물, 대한민국 ) 를사용하였고, 사료와물은상시로섭취할수있게하였다. [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] [0103] 실시예 2-2. 뇌허혈시신경세포보호효능측정상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 의신경세포보호효과를확인하기위해, 보다구체적으로뇌허혈에의한신경세포의사멸방지효과를추가적으로확인하였다. 구체적으로, 상기실시예 2-1에서사육한실험동물에알파리포익산 (LA) 과데커시놀 (DA) 및상기실시예 1에서제조된상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을실험동물체중 1 kg 당 20 mg이되도록 1% DMSO에용해하여, 뇌허혈유발 3일전부터매일식도용바늘을이용하여실험동물에경구투여하였다. 또한, 투여용량에대한효과를확인하기위하여, 상기실시예 2-1에서사육한실험동물에상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을실험동물체중 1kg 당 10 mg이되도록 1% DMSO에용해하여, 뇌허혈유발 3일전부터매일식도용바늘을이용하여실험동물에경구투여하였다. 상기 3일간상기알파리포익산, 데커시놀또는화학식 1의화합물 (LA+DA) 을투여한후에, 질소와산소가 7 : 3 으로혼합된가스에 3% 이소플루란 (isoflurane, Baxtor, USA) 을혼합한가스를이용하여실험동물을전신마취하였다. 상기의질소와산소혼합가스에 2.5% 이소플루란을혼합한가스를이용하여실험동물의마취상태를유지하면서실험동물에대한수술을수행하였다. 실험동물에대한수술은목부위의털을깎고소독한다음절개를하여양쪽온목동맥을노출시키고, 동맥류클립 (aneurysm clip, Staelting, USA) 을이용하여 5분동안결찰하여뇌허혈을일으킨후, 클립을제거하여재관류시키는방법으로수행하였다. 이때, 각실험군은검안경 (ophthalmoscope) 을이용하여망막중심동맥 (central artery of retina) 의혈액순환유무를관찰하여완전한온목동맥의폐쇄여부를확인하였다. 뇌허혈을유발시키는동안직장내체온계를삽입하여체온을측정하였으며, 실험동물의온도에따라자동으로조절되는온열패드를사용하여체온을정상체온인 36.7 내지 37.3 로일정하게유지시켰다. 상기실험동물은뇌허혈유발 4일후에티오펜탈소듐 (thiopental sodium, 유한양행, 대한민국 ) 을체중 1 kg당각각 30mg의용량으로복강내주사하여마취시킨다음, 1,000 ml당헤파린 1,000 IU를함유한 4 의생리식염수를좌심실로주입하여관류세척하였다. 관류세척이완료된상기동물에대해 4 의 4% 파라포름알데하이드 (0.1 M 인산완충액 (in 0.1 M phosphate buffer; PB), ph 7.4) 를이용하여관류고정을수행하였다. 뼈절단기를이용하여관류고정이끝난실험동물의머리뼈공간을열어뇌를적출하였다. 적출된실험동물의뇌를 4 의 4% 파라포름알데하이드 (in 0.1 M phosphate buffer; PB, ph 7.4) 를이용하여 4시간동안
14 후고정하였다. 후고정이끝난뇌는 30% 수크로스용액 (in 0.1 M 인산완충액 (phosphate buffer)) 에넣어바닥에가라앉을때까지침강시킨후, 슬라이드마이크로톰 (sliding microtome, Reichert-Jung, 독일 ) 으로상기뇌의조직을 30 μm두께로잘라조직절편을만들었다. 상기의조직절편을보존액 (storing solution) 이들어있는 6 웰플레이트에넣어염색을수행할때까지 4 에서보관하였다. [0104] [0105] [0106] [0107] [0108] [0109] [0110] [0111] 상기만들어진조직절편중에서해마형성체 (hippocampal formation) 가잘나와있는조직을선택하고, 조직절편에묻어있는보존액을없애기위해 0.01M PBS로 10분씩 3회세척하였다. 상기세척된조직절편을젤라틴입힌슬라이드에도말하여 37 에서충분히건조시켰다. 충분히건조시킨상기조직절편을증류수에잠시담가둔후, 2% 크레실바이올렛아세테이트 (cresyl violet acetate, Sigma, USA) 용액에 1분간담가조직절편의염색을수행하였다. 상기의염색한조직절편을흐르는물에충분히세척하여슬라이드에묻어있는과량의염료를제거하였다. 상기과량의염료를제거한조직절편을증류수에잠시담근후에 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% 에탄올용액으로순차적으로처리하여탈수및과량의크레실바이올렛세척을수행하였다. 상기조직절편에서니슬소체 (Nissle body) 가보이는것을확인한후, 자일렌 (Junsei, 일본 ) 에담가투명화한다음카나다발삼 (Canada Balsam, Kanto, 일본 ) 으로봉입하였다. 대조군은상기상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을녹이는데이용된 1% DMSO만을경구투여한것을제외하고는상기와동일한방법으로준비하였으며, 정상군은알파리포익산 (LA) 과데커시놀 (DA) 및상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을포함한어떠한물질도투여하지않고, 허혈-재관류수술도시행하지아니하였으며, 정상군의조직절편은상기와동일한방법으로준비하였다. 디지털카메라 (Axiocam, Cal Zeiss, Germany) 가부착되어있는악시오엠1 현미경 (AxioM1 microscope, Carl Zeiss, 독일 ) 으로전체해마영역을 25배, CA1 영역을 200배로각각확대하여각조직절편들을사진촬영하였다. 상기가자추출물및분획물을투여한실험군, 대조군및정상군의조직절편을촬영한결과를도 1에나타내었다. 유의성의검증을위하여, 상기도 1은각군중에서가장일반적인부분을골라촬영한사진이다. 또한, 상기촬영한사진에대해이미지분석기 (Optimas 6.5, USA) 프로그램을이용하여보라색으로염색된상기조직절편의신경세포를계수하였다. 각군에대한유의성의검증을위하여일원분산분석 (one-way ANOVA test) 을수행하였다. 상기측정한조직절편의신경세포를계수한결과를정상군 (Sham) 에대한상대적인수즉, 정상군의신경세포계수결과를 100% 로하여각실험군의계수결과를도 2에나타냈다. 상기도 1에서알수있는바와같이, 정상군 (Sham, 도 1의 A 및 B) 은해마의영역전체에서신경세포가보라색으로진하게염색되고, 특히 CA1 영역에서는피라미드층에신경세포가밀집하여있는것을관찰할수있었다. 그러나, 추출물을투여하지아니하고뇌허혈을유발시킨대조군 (Vehicle, 도 1의 C 및 D) 의경우, 뇌허혈에의한지연성신경세포사로인해해마의영역중 CA1 영역에서신경세포사가일어남으로써신경세포의염색이거의관찰되지않았고, CA1 영역중피라미드층에대부분의신경세포가소실되었음이확인되었다. 한편, 20 mg / kg의알파리포익산 (LA, 도 1의 E 및 F) 또는데커시놀 (DA, 도 1의 G 및 H) 을투여한실험군의경우대조군과유사하게해마의영역중 CA1 영역에서신경세포사가일어나신경세포의염색이거의관찰되지않았고, CA1 영역중피라미드층에대부분의신경세포가소실되었음이확인되었다. 하지만, 20 mg/kg의상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을투여한실험군 ( 도 1의 I 및 J) 의경우대조군이나리포익산또는데커시놀을투여한군과비교하였을때해마의영역전체에서많은수의신경세포가보라색으로진하게염색되고, CA1 영역의피라미드층에서도신경세포가밀집하여있는것이관찰되었다. 상기결과로부터, 알파리포익산또는데커시놀과구분되는상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 의신경세포보호효과를확인하였다. 또한, 상기도 2에서알수있는바와같이, 대조군은정상군에비하여해마의 CA1 영역신경세포의수가약 16.7% 정도로관찰되었고, 알파리포익산또는데커시놀을투여한경우도대조군과유사하게관찰된반면, 상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 을투여한군 (20 mg) 의경우, 약 60.2% 의신경세포가생존한것으로확인되어, 상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 은신경세포보호에탁월한효과를가지고있는것으로확인되었다. 상기 20 mg의상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 의경우정상군대비각각 60.2% 의신경세포가계수되어, 뇌허혈등이발생하는경우에도정상군과유사한정도의신경세포가유지되는것으로확인되었다. 따라서, 상기화학식 1의화합물 (LA+DA) 의경우, 뇌의일정부분또는전체의신경세포의사멸을억제할수있어서, 뇌허혈이일어난경우에도운동, 언어, 시각또는후각등의관련부위의신경세포손상을최대한으로억제하여, 뇌허혈에
15 의한허혈성뇌혈관질환이나운동손실, 감각의마비, 언어장애, 시각및후각장애와같은뇌기능저하를예방 또는개선할수있으므로, 상기화학식 1 의화합물은신경세포보호효과가매우탁월한것으로평가될수있다. [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] 실시예 3. 실험동물을통한신규한화합물의뇌허혈시신경세포보호효능측정2 상기실시예 1에서제조된상기화학식 1의화합물의신경세포보호효과, 보다구체적으로뇌허혈에의한신경세포의사멸방지효과를추가적으로확인하기위하여, 상기실시예 2에서우수한것으로확인된상기화학식 1 의화합물의신경세포보호효과를추가로확인하기위하여, 사멸된신경세포에대한표지자인 Fluoro-Jade B를이용하여조직형광염색을수행하였다. 보다구체적으로, 상기실시예 2의방법으로준비된실험동물체중 1 kg 당 10 mg 또는 20 mg이되도록 1% DMSO 에용해한것을투여한후, 뇌허혈을유도한실험동물의조직절편중해마복합체가잘나타난조직절편을선택하여실험에사용하였으며, 퇴행신경세포의표지자인 Fluoro-Jade B(F-J B) 를이용하여조직형광염색을수행하였다. 상기조직절편을증류수를이용하여 5분간 3회세척한후, 0.06% potassium permanganet 용액에 15분간담구었다. 이후, 증류수로 2분간세척하고 0.1% 아세트산 (acetic acid) 이포함된 0.001% F-J B(Histochem, Jefferson, AR, USA) 용액에 30분간담그어염색을수행하였다. 상기염색된조직은 1분씩 3회증류수로세척하고, 50 slide warmer에서 20분간건조한후, 자일렌 (xylen) 에담근다음, DPX(Sigma, USA) 로봉입하였다. 상기봉입된조직을형광현미경 (Ex : 385 nm, Em : 425 nm) 을이용하여관찰하였으며, 그결과를촬영한사진을촬영하여도 3에나타내었다. 또한, 상기촬영한사진에대해상기실시예 2-2와같이이미지분석기프로그램을이용하여염색된신경세포를계수하였으며, 상기계수한결과를대조군 (Vehicle) 에대한상대적인수치로도 4에나타내었다. 상기도 3에나타낸바와같이, 정상군 (Sham, 도 3의 A) 은해마의 CA1 영역전체가사멸된신경세포또는사멸중인신경세포에대한표지자인 Fluoro-Jade B에의해거의염색되지아니한반면, 대조군 (Vehicle, 도 3의 B) 의경우에는해마의 CA1 영역전체에서진하게형광염색되어, 다수의신경세포가사멸또는사멸중인것으로확인되었으며, 10 mg/kg의상기화학식 1의화합물을투여한군의경우, 대조군과유사하게해마의 CA1 영역전체에서진하게형광염색되어, 다수의신경세포가사멸또는사멸중인것으로확인되었다. 하지만, 20 mg/kg의상기화학식 1의화합물을투여한군의경우해마의 CA1 영역전체에서상기사멸된신경세포또는사멸중인신경세포에대한표지자인 Fluoro-Jade B에의해형광염색된세포들이소수관찰되었다. 상기결과로부터, 20 mg/kg의상기화학식 1의화합물을처리한경우허혈발생에의해서도신경세포사멸정도가현저하게감소되는것으로확인되었다. 또한, 상기도 4에서알수있는바와같이, 20 mg/kg의화학식 1의화합물을처리한실험군의경우, 사멸된신경세포또는사멸중인신경세포에대한표지자인 Fluoro-Jade B로염색된신경세포의수는정상군의약 39.7% 정도에불구하여, 20 mg/kg의함량으로화학식 1의화합물을처리하는경우, 신경세포보호효과가현저하게우수한것으로확인되었다. [0118] [0119] [0120] [0121] 실시예 4. 실험동물을통한신규한화합물의뇌허혈시신경세포보호효능측정3( 아교세포활성변화측정 ) 상기실시예 1에서제조된상기화학식 1의화합물의신경세포보호효과, 보다구체적으로뇌허혈에의한신경세포의사멸방지효과를추가적으로확인하기위하여, 상기화학식 1의화합물을투여시킨투여군에대하여추가적으로별아교세포와미세돌기아교세포의활성변화를면역조직화학 (immunohistochemistry) 염색을수행하였다. 보다구체적으로, 상기실시예 3과같이상기실시예 2의방법으로준비된실험동물체중 1 kg 당 10 mg 또는 20 mg이되도록 1% DMSO에용해한것을투여한후, 뇌허혈을유도한실험동물의조직절편중해마복합체가잘나타난조직절편중해마복합체가잘나타난조직절편을선택하여실험에사용하였으며, 상기선택된조직절편은상기실시예 2에기재된방법을응용하여면역조직화학염색을수행하였다. 상기면역조직화학염색과정에서, 별아교세포의변화를확인하기위한 1차항체로는 1:1000으로희석한항- GFAP(rabbit anti-gfap, Chemicon, USA) 와반응시켰고, 미세돌기아교세포의변화를확인하기위한 1차항체로는 1:1000으로희석한항-Iba-1(rabbit anti-iba-1, Wako, Japan) 를사용하였다. 상기 1차항체를사용하여상기실시예 2에기재된방법을응용하여면역조직화학염색과정을수행한후, 봉입한조직절편을전자현미경을
16 이용하여관찰하였으며, 그관찰결과를촬영한사진을도 5 에나타내었다. [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] 상기도 5에나타낸바와같이, 10 mg/kg이아닌 20 mg/kg의화학식 1의화합물을투여한실험군의경우용매를투여한대조군에비해별아교세포의표지자로알려진항-GFAP(GFAP) 의발현및미세돌기아교세포의표지자로알려진항-Iba-1(Iba-1) 의발현이상당히감소하는것을확인할수있었다. 또한, 상기촬영한사진에대해상기실시예 2와같이이미지분석기프로그램을이용하여염색된신경세포를계수하였으며, 상기계수한결과를대조군 (Vehicle) 에대한상대적인수치로도 6에나타내었다. 또한, 도 6a에나타낸바와같이, 상기별아교세포에대한 1차항체인 GFAP에의해염색된세포즉, GFAP에대한면역반응성이확인된별아교세포는대조군의경우정상군에대비하여약 168.3% 로확인되었으나, 10 mg/kg의화학식 1의화합물을투여한실험군의경우정상군에대비하여약 163.5% 로확인되었으며, 20 mg/kg의화학식 1 의화합물을투여한실험군의경우정상군에대비하여약 127% 로확인되었다. 또한, 상기도 6b에서알수있는바와같이, 상기미세돌기아교세포에대한 1차항체인 Iba-1에의해염색된세포즉, Iba-1에대한면역반응성이확인된미세돌기아교세포는대조군의경우정상군에대비하여약 확인되었으나, 10 mg/kg의화학식 1의화합물을투여한실험군의경우정상군에대비하여약 195.7% 로확인되었으며, 20 mg/kg의화학식 1의화합물을투여한실험군의경우정상군에대비하여약 134.3% 로확인되었다. 따라서, 20 mg의화학식 1의화합물을투여한실험군에서는정상군에비해서별아교세포와미세돌기아교세포가활성화되기는하였으나, 대조군과비교하여비정상적인활성화를최대한억제하여, 상기화학식 1의화합물이신경세포보호에탁월한효과를가지고있다는것을확인할수있었다. 상기한바와같이, 본발명의상기화학식 1의화합물은허혈을유발시킨경우에서도신경세포특히, 해마영역을염색한신경절편을관찰한결과해마의전체영역, 해마의 CA1 영역에서의신경세포사를억제하는것으로확인되었고, 사멸된신경세포에대한표시자인 F-J B를통해확인한결과신경세포사의사멸이현저하게억제됨이확인되었으며, 항-GFAP, 항-Iba-1 항체를통하여확인한결과아교세포의활성화를매우우수하게억제할수있음이확인되었으므로, 상기화학식 1의화합물은신경세포보호에탁월한효과가있을뿐만아니라, 아교세포의활성화억제효과도우수한것으로평가되었다. 따라서, 상기화학식 1의화합물은허혈에의해발생되는지연성신경세포사를현저하게억제할수있으므로, 뇌허혈이일어난경우에도운동, 언어, 시각또는후각등의관련부위의신경세포손상을최대한으로억제하여, 뇌허혈에의한허혈성뇌혈관질환이나운동손실, 감각의마비, 언어장애, 시각및후각장애와같은뇌기능저하를예방또는개선할수있을것이다
17 도면 도면 1 도면 2 도면
18 도면 4 도면 5 도면 6a
19 도면 6b
(52) CPC 특허분류 A23L 1/3002 ( ) A23L 1/337 ( ) A61K 2236/19 ( ) - 2 -
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 36/03 (2006.01) A23L 1/30 (2006.01) A23L 17/60 (2016.01) A23L 33/00 (2016.01) (52) CPC 특허분류 A61K 36/03 (2013.01) A23L 1/29 (2013.01) (21) 출원번호
More informationα α α α α
α α α α α α α α 太陰調胃湯加減方 dbdb 마우스 肝에 대한 아디포사이토카인 및 발현에 미치는 영향 SREBPs 와 섞어서 하고 마커 또한 하여 전기 영동을 하였다 전기영동을 한 후에 에 를 쪼여서 각 를 확인하였다 이 를 프로그램을 이용해 수치화하 여 분석하였다 肝 조직 동결 절편 분리한 조직은 로 시간 동안 고정 시킨 후 에 세척한 후 물기를
More informationJournal of Life Science 2011, Vol. 21. No μ μ
Journal of Life Science 2011 Vol. 21. No. 8. 1120~1126 ISSN : 1225-9918 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2011.21.8.1120 μ μ μ α β Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No. 8 1121 μ μ 1122 생명과학회지 2011,
More information(01) hwp
Journal of Life Science 2013 Vol. 23. No. 2. 157~166 ISSN (Print) 1225-9918 ISSN (Online) 2287-3406 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2013.23.2.157 α μ δ κ 158 생명과학회지 2013, Vol. 23. No. 2 Journal of
More information특허청구의범위청구항 1 복수의영상검출부로부터출력되는영상의히스토그램 (histogram) 을계산하는단계 ; 상기복수의영상검출부로부터출력되는영상을히스토그램평활화 (histogram equalization) 하는단계 ; 상기복수의영상검출부중하나의영상검출부를선택하는단계 ; 및
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년12월18일 (11) 등록번호 10-1473415 (24) 등록일자 2014년12월10일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) G06T 5/40 (2006.01) H04N 5/217 (2011.01) (21) 출원번호 10-2012-0156871 (22) 출원일자 2012
More informationJkbcs016(92-97).hwp
Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean
More information본 발명은 난연재료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 케이블이나 전선의 시스체로 쓰이는 저발연, 저독성을 가진 열가소성 난연재료 조성물에 관한 것이다. 종래의 선박용 케이블은 그 사용 용도와 장소에 따라 다양한 제품들로 구별된다. 근래 들어 해양 구조물 및 선박에
(51) Int. Cl. 7 C08L 31/04 (19)대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2005년03월08일 10-0473564 2005년02월17일 (21) 출원번호 10-2001-0074372 (65) 공개번호 10-2003-0043291 (22) 출원일자 2001년11월27일 (43)
More information(72) 발명자 최면 강원춘천시동면만천로 107, 102 동 502 호 ( 한일유앤아이아파트 ) 장영수 강원도횡성군횡성읍상 /1 왕지강 강원도춘천시한림대학길 1 생명과학관 5 층 8510 호 이수경 강원춘천시서부대성로 327, 102 동 601 호 ( 후평
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2015년10월27일 (11) 등록번호 10-1563315 (24) 등록일자 2015년10월20일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 36/48 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) (21) 출원번호 10-2014-0013074
More informationJkafm093.hwp
가정의학회지 2004;25:721-739 비만은 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병에 각각 위험요인이고 다양한 내과적, 심리적 장애와 연관이 있는 질병이다. 체중감소는 비만한 사람들에 있어 이런 위험을 감소시키고 이들 병발 질환을 호전시킨다고 알려져 있고 일반적으로 많은 사람들에게 건강을 호전시킬 것이라는 믿음이 있어 왔다. 그러나 이런 믿음을 지지하는 연구들은
More information<B4D9BDC3BEB4C0AFB1E2C8ADC7D02D34C6C72D35BCE2C3D6C1BE28B1B3BBE7292E687770>
C H A P T E R 01 유기화합물의물성과구조 1.1 용해와극성 1.2 크로마토그래피와이성질체 1.3 증류와편극성 1.4 추출과산해리상수 1.5 재결정과녹는점 1.6 추출 / 재결정 / 증류가통합된혼합물의분리실험 1.7 컴퓨터소프트웨어를이용하여화학구조그리기 1.1 용해와극성 13 실험 1 다음화합물들의용해도를관찰하시오. 10mL 시험관, 시험관대, 1.00mL
More information특허청구의범위청구항 1 덴드로파녹사이드 (Dendropanoxide, DP) 를유효성분으로포함하는당뇨병의예방또는치료용약학적조성물청구항 2 제 1항에있어서, 상기당뇨병은제 1형당뇨병또는제 2형당뇨병인것을특징으로하는조성물청구항 3 제 1항에있어서, 상기덴드로파녹사이드 (D
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 10-2012-0101743 (43) 공개일자 2012년09월17일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/35 (2006.01) A61K 36/25 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) (21) 출원번호 10-2011-0014116 (22) 출원일자
More information특허청구의 범위 청구항 1 복수개의 프리캐스트 콘크리트 부재(1)를 서로 결합하여 연속화시키는 구조로서, 삽입공이 형성되어 있고 상기 삽입공 내면에는 나사부가 형성되어 있는 너트형 고정부재(10)가, 상기 프리캐스 트 콘크리트 부재(1) 내에 내장되도록 배치되는 내부
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) E01D 19/12 (2006.01) E01D 2/00 (2006.01) E01D 21/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2011-0036938 (22) 출원일자 2011년04월20일 심사청구일자 2011년04월20일 (65) 공개번호 10-2012-0119156
More information½Ç°ú¸Ó¸®¸»¸ñÂ÷ÆDZÇ(1-5)¿Ï
실과056-094 2013.1.9 7:22 PM 페이지67 MDPREP_RipControl 2007 개정 5학년 검정 지도서 각론 알짜 정리 67 영양소 힘을 내는 일(탄수화물/지방/단백질) 몸의 조직 구성(지방/단백질/무기질/물) 몸의 기능 조절(단백질/무기질/비타민/물) 식품 구성 자전거의 식품과 영양소 식품군 곡류 탄수화물 우리가 활동하는데 필요한 힘을
More information(72) 발명자 정종수 서울특별시 서대문구 모래내로 319, 101동 405호 (홍은동, 진흥아파트) 김정환 서울특별시 구로구 구로동로21길 7 (구로동) - 2 -
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) B01J 23/34 (2006.01) B01J 37/02 (2006.01) B01J 37/08 (2006.01) B01D 53/86 (2006.01) (21) 출원번호 10-2010-0098306 (22) 출원일자 2010년10월08일 심사청구일자 2010년10월08일
More information환자및가족을위한교육소책자뇌혈관센터편 ISBN 뇌혈관센터 뇌졸중종류와위험인자 대구경북권역심뇌혈관질환센터
환자및가족을위한교육소책자뇌혈관센터편 ISBN 978-89-962658-6-3 http://www.dgccvc.or.kr 뇌혈관센터 대구경북권역심뇌혈관질환센터 Contents... 04 04 05 06 09 10 14 15 16 뇌졸중 ( 腦卒中 ) 이란무엇인가? 뇌졸중의정의 우리나라뇌졸중현황 뇌졸중의종류 뇌는크게대뇌, 소뇌, 뇌간 ( 숨골 ) 으로나뉘어집니다.
More information11 (JLS_140100).hwp
Journal of Life Science 2014 Vol. 24. No. 7. 777~783 ISSN (Print) 1225-9918 ISSN (Online) 2287-3406 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2014.24.7.777 세포는대사과정에서활성산소종 을생성한다 는세포의주요구성물질인단백질 지 질및 등에산화적손상을초래하여세포의손상
More information농림축산식품부장관귀하 본보고서를 미생물을활용한친환경작물보호제및비료의제형화와현장적용매뉴 얼개발 ( 개발기간 : ~ ) 과제의최종보고서로제출합니다 주관연구기관명 : 고려바이오주식회사 ( 대표자 ) 김영권 (
농림축산식품부장관귀하 본보고서를 미생물을활용한친환경작물보호제및비료의제형화와현장적용매뉴 얼개발 ( 개발기간 :2014. 7. 29 ~ 2016. 7. 28.) 과제의최종보고서로제출합니다. 2016. 7. 28. 주관연구기관명 : 고려바이오주식회사 ( 대표자 ) 김영권 ( 인 ) 협동연구기관명 : 목원대학교산학협력단 ( 대표자 ) 고대식 ( 인 ) 협동연구기관명
More information저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할
저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우,
More information질병 1 유병자 2 20 ~ 30대 환자 3 발생률 4 남성의 발생률 5 소아 발생률 6 환자 5년 생존율 7 고혈압 환자 8 뇌경색증 진료 인원 9 치매 증가율 치료비 1 소아 진료비 2 노인 월평균 진료비 사망 1 폐 사망률 2 3대 사망원인 3 여성 10대 사인
숫자로 보는 질병과 건강 질병 1 유병자 2 20 ~ 30대 환자 3 발생률 4 남성의 발생률 5 소아 발생률 6 환자 5년 생존율 7 고혈압 환자 8 뇌경색증 진료 인원 9 치매 증가율 치료비 1 소아 진료비 2 노인 월평균 진료비 사망 1 폐 사망률 2 3대 사망원인 3 여성 10대 사인 4 연령별 사망원인 5 남성의 자살률 6 환자 보호자 우울증 10
More information특허청구의범위청구항 1 물을여과하는필터부 ; 상기필터부에물을유동시키는정수관 ; 상기정수관에설치되고, 상기정수관의수류를이용하여전기를발생시키는발전모듈 ; 및상기정수관에배치되고, 상기발전모듈에서발생된전기가공급되고, 상기정수관을따라유동되는정수를전기분해하여살균하는살균모듈 ; 을
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) B01D 35/00 (2006.01) C02F 1/461 (2006.01) C02F 1/467 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-0019000 (22) 출원일자 2009 년 03 월 05 일 심사청구일자 없음 전체청구항수 : 총 4 항 (54) 정수기 (11)
More information(지도6)_(5단원 156~185)
1 _ 2_ 3_ 4_ 01 158 159 참고 자료 160 161 162 163 02 164 165 참고 자료 166 167 168 169 활 동 지 03 170 171 172 173 활동의 결과이다. 신경 세포와 신경 세포 간에 화학 물질을 방출하여 전기 신호를 전달해 주는 시냅스 활동은 우리 뇌가 새로운 경험을 할 때마다 변한다. 기분 나쁜 경험을 하면
More information위해충전효율및온도변화를측정하는신호측정센서층을포함하여구성되는것을그구성상의특징으로한다. 본발명은인체삽입형의료기기의성능평가용인체유사팬텀의제조방법에관한것으로서, 보다구체적으로는인체유사팬텀의제조방법으로서, (1) 정제수, 액체상태의아가로오스 (agarose) 및소듐클로라이드 (
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61B 6/00 (2006.01) (52) CPC 특허분류 A61B 6/583 (2013.01) (21) 출원번호 10-2015-0025541 (22) 출원일자 2015 년 02 월 24 일 심사청구일자 2015 년 02 월 24 일 (65) 공개번호 10-2016-0103273
More information<31312D30362D C2F7C0E7B0FC2DC1B6C8F1BFB D37342E687770>
원저 급성뇌경색환자에서 Atorvastatin 20 mg 투여후 high sensitive C-reactive protein 의변화 동아대학교의과대학신경과학교실 Hee-Young Jo, M.D., Min-Jung Park, M.D., Jae-Kwan Cha, M.D. Department Neurology, College of Medicine, Dong-A University
More informationJksvs019(8-15).hwp
Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The
More information(72) 발명자반승언전라남도장흥군안양면우드랜드길 288 진성우전라남도장흥군안양면우드랜드길 288 최봉석전라남도장흥군안양면우드랜드길 288 김유선전라남도장흥군대덕읍신리 601 박태영 전라남도장흥군대덕읍산정구평길 박종국 전라남도장흥군장동면북교반산로 137 김기
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A23L 2/38 (2006.01) A23L 1/29 (2006.01) A61K 36/72 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) (21) 출원번호 10-2012-0133379 (22) 출원일자 2012 년 11 월 23 일 심사청구일자 2012
More information슬라이드 1
LC-MS 단백질분석을위한 SDS-PAGE staining protocol 및주의할점 Proteomics Core Facility 2017.12.28 Contents LC-MS 분석의뢰용 protein SDS-PAGE staining 시주의할점 Coomassie Blue R-250 을이용한 gel staining (general protocol) Coomassie
More information2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세
본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식
More information등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 10-1357648 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08 (2006.01) C08K 3/34 (2006.01) C08L 101/12 (2006.01) C08L 33/12 (2006.01)
More information(72) 발명자 김도규 서울특별시성북구장위 3 동 박준일 서울특별시강서구등촌동 서광아파트 103 동 803 호 유형규 경기도광명시광명 4 동한진아파트 101 동 1801 호 - 2 -
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) F25B 30/06 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-0088941 (22) 출원일자 2008 년 09 월 09 일 심사청구일자 전체청구항수 : 총 7 항 2008 년 09 월 09 일 (54) 지중열교환기의공급파이프 (11) 공개번호 10-2010-0030143
More information이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 KGM2420913 부처명 교육과학기술부 연구관리전문기관 연구사업명 전북분원운영사업 연구과제명 저탄소 녹생성장을 위한 바이오매스/에너지 개발 주관기관 한국생명공학연구원 연구기간 2009년 01월 01일 ~ 2009년 12월
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 2015년04월10일 (11) 등록번호 10-1509796 (24) 등록일자 2015년04월01일 (51) 국제특허분류(Int. Cl.) A61K 36/45 (2006.01) A23L 1/30 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-0108173
More information(72) 발명자 이영애 경기도수원시영통구원천동 35 원천주공아파트 102 동 1304 호 쳉퀼링 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 우유리앙 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 리징 헹디안인더스트리얼존, 동양
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) C07C 229/64 (2006.01) C07C 229/38 (2006.01) (21) 출원번호 10-2007-0114660 (22) 출원일자 2007 년 11 월 12 일 심사청구일자 (56) 선행기술조사문헌 과학기술부, 2002 ( 뒷면에계속 ) 2008 년 02 월
More information(52) CPC 특허분류 B01D 53/62 ( ) Y02C 10/10 ( ) (72) 발명자 이정현 대전광역시서구대덕대로 246 넥서스밸리 B 동 1417 호 박영철 대전광역시유성구반석동로 33 반석마을 5 단지아파트 505 동 201 호 이발명
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B01D 53/22 (2006.01) B01D 53/62 (2006.01) (52) CPC 특허분류 B01D 53/225 (2013.01) B01D 53/228 (2013.01) (21) 출원번호 10-2015-0076621 (22) 출원일자 2015 년
More information도면의간단한설명 도 1 은복분자나무메탄올조추출물을유기용매로추출하는과정을나타낸것이다. 도 2 는복분자주스를유기용매로추출하는과정을나타낸것이다. 도 3 은복분자주스의에틸아세테이트추출물에서분리한 BE7 용출물의 GC-MS 크로마토그램이다. 발명의상세한설명 발명의목적 발명이속하
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) Int. Cl. 7 A61K 35/78 (11) 공개번호 (43) 공개일자 10-2005-0089241 2005 년 09 월 08 일 (21) 출원번호 10-2004-0014560 (22) 출원일자 2004년03월04일 (71) 출원인전라북도고창군전북 - 고창 - 고창 - 교촌 -275 (72)
More information의약품의_품목허가·신고_심사 체크리스트_및_세부_업무_매뉴얼.hwp
의약품의품목허가 신고 체크리스트및세부업무매뉴얼 의약품심사부 목 차 1. 개요 1 2. 의약품제조판매 수입품목허가 신고절차 2 3. 의약품허가및신고대상의구분 3 4. 의약품허가및신고처리부서 4 5. 의약품허가 신고체크리스트 5 6. 의약품변경허가 신고체크리스트 21 7. 세부업무매뉴얼 ( 일부 ) 34 1 개요 < 법령 > 약사법 ( 법률제 12450 호, 14.3.18,
More information저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우,
More information- 2 -
- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - μ μ μ μ μ μ μ α μ μ μ μ μ - 5 - μ μ μ μ - 6 - μ - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - μ μ μ α μ λ - 14 - μ μ μ μ μ - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - - 21 - - 22
More information본 발명은 중공코어 프리캐스트 슬래브 및 그 시공방법에 관한 것으로, 자세하게는 중공코어로 형성된 프리캐스트 슬래브 에 온돌을 일체로 구성한 슬래브 구조 및 그 시공방법에 관한 것이다. 이를 위한 온돌 일체형 중공코어 프리캐스트 슬래브는, 공장에서 제작되는 중공코어 프
(51) Int. Cl. E04B 5/32 (2006.01) (19)대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2007년03월12일 10-0693122 2007년03월05일 (21) 출원번호 10-2006-0048965 (65) 공개번호 (22) 출원일자 2006년05월30일 (43) 공개일자 심사청구일자
More informationMicrosoft PowerPoint - 김미영
암세포의위험한여행 한국과학기술원 김미영 강의개요 전이란무엇인가? 전이는어떤과정을통해진행될까? 전이예측방법은어떤것들이있을까? Cancer ( 악성종양 ) US South Korea 질병사망률질병사망률 1. 심장병 26% 1. Cancer 26.7% 2. Cancer 23% 2. 뇌출혈 12.7% 3. 뇌출혈 5.6% 3. 심장병 7.9% >20,000 환자가악성종양에의해매일사망함
More information제 8 장킬레이트적정법
제 8 장킬레이트적정법 킬레이트적정법 킬레이트적정법 (chelatometry)? - 킬레이트시약을사용하여금속이온을적정하는방법 - 금속이온의킬레이트생성반응을이용하는착염적정법 (complexometry) 의일종 - 1945년, G. Schwarzenbach에의해연구되어분석화학분야에서실용화 킬레이트시약으로금속이온과안정한수용성킬레이트를생성하는것을선택하여킬레이트생성이정량적으로진행되고,
More information특허청구의범위청구항 1 나한과 ((Siraitia grosvenorii) 를 2중건조후절단하는제 1단계 : 상기제 1단계를거쳐얻어진건조물을추출용매로가열추출하는제 2단계 : 상기추출된침출액을 1차여과하는제 3단계 : 상기 1차여과된침출액을 1차농축하는제 4단계 : 상기농
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 36/42 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) (21) 출원번호 10-2013-0052506 (22) 출원일자 2013 년 05 월 09 일 심사청구일자 없음 (11) 공개번호 10-2014-0133016
More information이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 08921-01304 부처명 방송통신위원회 연구사업명 방송통신기술개발사업 연구과제명 안전한 전자파환경 조성 주관기관 한국전자통신연구원 연구기간 2008.01.01 ~ 2012.12.31-2 -
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) H05K 9/00 (2006.01) H04B 1/38 (2006.01) (21) 출원번호 10-2011-0134285 (22) 출원일자 2011년12월14일 심사청구일자 없음 기술이전 희망 : 기술양도, 실시권허여, 기술지도 전체 청구항 수 : 총 1 항 (54)
More information- 2 -
터키 / 공통 가이드라인명 GMP Kılavuzu GMP 가이드라인 제정일 상위법 Ÿ Ÿ 제정배경 범위 주요내용 Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ 의약품제조시, 제조허가증, 의약품의용도및판매허가요구사항, 안정성, 품질및품질부적합으로인한피해로환자가발생하지않도록제조하기위함임. 화학합성의약품, 생물의약품, 방사성의약품, 임상시험용의약품, 무균의약품, 사람혈액및혈장의약품,
More information최민지 / 세계무역기구과 / :16:24-2 -
- 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - 안식향산안식향산나트륨안식향산칼륨안식향산칼슘 파라옥시안식향산메틸파라옥시안식향산에틸 0.6 이하 ( 안식향산으로서, 파라옥시안식향산에틸또는파라옥시안식향산메틸과병용할때에는안식향산으로서사용량과파라옥시안식향산으로서사용량의합계가
More informationRegulation on Approval of Consumer Chemical Products subject to Safety Check without promulgated Safety Standard.hwp
- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - 안전기준미고시안전확인대상생활화학제품의승인에관한규정 [ 별지제 1 호서식 ] 색상이어두운란은신고인이적지않습니다. 접수번호접수일시처리기간 상호
More information........01~11
Highquality news for professionals www.withbuyer.com 2 Highquality news for professionals Highquality news for professionals 3 4 Highquality news for professionals Highquality news for professionals 5
More information암센터뉴스레터1
CANCER HOSPITAL News News Letter For Yonsei University Gangnam Severance Hospital http://gs.iseverance.com 2012.06.21 2012.08.16 2012.09.19 2012.10.04 2012.10.25 CONTENTS 2012.07.27 2012.10.06 2012.11.06
More information(72) 발명자 전일순 경기도이천시마장면덕평리산 씨제이제일제당 ( 주 ) 여자기숙사 220 호 김동규 서울마포구동교로 32 길 5, ( 연남동 ) 강태우 서울특별시성동구성수 1 가 1 동 33-2 현대그린아파트 710 호 진홍철 경기성남시분당구내정로 173
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년12월05일 (11) 등록번호 10-1469326 (24) 등록일자 2014년11월28일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 9/16 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61K 9/22 (2006.01)
More informationSurgical Management of Cerebrovascular disease
Cerebrovascular Diseases ( 뇌졸중 ) 박승우 강원대학교의과대학 신경외과학교실 뇌졸중은알면두렵지않습니다 腦卒中 -급작스런뇌기능정지상태 우리나라장, 노년사망률 1위질환 심각한후유증및장기간간호문제 뇌혈관학회의사들이지적한문제점 적절한시기를놓친다 위험한초기증상을그냥넘긴다 질환을확실하게이해하지못한다 뇌졸중이해는의학지식이아닌상식이되어야함 뇌졸중, 중풍,
More information알츠하이머란어떤병인가? What is Alzheimer s Disease? 알츠하이머란어떤병인가? 알츠하이머는기억력의점진적인퇴행을가져오는뇌의이상에서오는병이다. 또한알츠하이머는일상생활에곤란을겪을정도의심각한 ( 사고, 기억, 추론 ) 지적기능의상실을가져오는치매 (demen
알츠하이머란어떤병인가? What is Alzheimer s Disease? 알츠하이머란어떤병인가? 알츠하이머는기억력의점진적인퇴행을가져오는뇌의이상에서오는병이다. 또한알츠하이머는일상생활에곤란을겪을정도의심각한 ( 사고, 기억, 추론 ) 지적기능의상실을가져오는치매 (dementia) 증에이르게된다. 독일의의사였던알로이스알츠하이머가 (Alois Alzheimer) 가
More information(72) 발명자서상호전북군산시나운동주공5차아파트 506동 106호송준혜대전유성구관평동한화꿈에그린 우완종대전유성구신성동 208-8번지들빛촌 203호이성우대전유성구신성동대림두레아파트 110동 905호 - 2 -
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07C 209/60 (2006.01) C07C 209/86 (2006.01) C07C 211/21 (2006.01) (21) 출원번호 10-2013-0056009 (22) 출원일자 2013 년 05 월 16 일 심사청구일자 (30) 우선권주장 2013 년
More information서 인코딩한 데이터를 무선으로 송신하기 위한 무선 송신 수단; 및 통화중 상기 입력 수단으로부터의 음원 데이터 전송신 호에 따라 상기 저장 수단에 저장되어 있는 해당 음원 데이터를 상기 디코딩 수단에 의해 디코딩하고, 상기 디코딩한 음원 데이터와 상기 입력 수단을 통해
(51) Int. Cl. H04B 1/40 (2006.01) (19)대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2006년11월23일 10-0646983 2006년11월09일 (21) 출원번호 10-2004-0053063 (65) 공개번호 10-2006-0004082 (22) 출원일자 2004년07월08일
More information(72) 발명자 변영철 경상북도포항시남구중앙로 131 번길 22 ( 해도동 ) 장유미 경상북도포항시남구대이로 15 번길 5, 명기빌 50 1 호 ( 대잠동 ) - 2 -
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2013년04월17일 (11) 등록번호 10-1254969 (24) 등록일자 2013년04월10일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B01D 53/34 (2006.01) B01D 53/50 (2006.01) B01D 53/64 (2006.01) (73) 특허권자재단법인포항산업과학연구원경북포항시남구효자동산-32번지
More information붙임2-1. 건강영향 항목의 평가 매뉴얼(협의기관용, '13.12).hwp
환경영향평가서내위생 공중보건항목작성을위한건강영향항목의평가매뉴얼 - 협의기관용 - 2013. 12 환경부환경보건정책관실 - i - - ii - - iii - - iv - - v - - vi - 제 1 장건강영향평가의개요 건강영향평가의정의건강영향평가제도의필요성건강영향평가의목적및기능건강영향평가의원칙건강결정요인 - 1 - - 2 - - 3 - 제 2 장건강영향평가제도의시행방안
More information(72) 발명자 이승원 강원도 고성군 죽왕면 오호리 245-7 정동호 강원도 고성군 죽왕면 오호리 245-7 이호생 강원도 고성군 죽왕면 오호리 245-7 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 PMS235A 부처명 국토해양부 연구사업명 해양자원개발 연구과제명
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) C02F 1/26 (2006.01) C02F 1/461 (2006.01) C02F 1/66 (2006.01) B01D 21/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2010057345 (22) 출원일자 2012년05월30일 심사청구일자 (56) 선행기술조사문헌
More information<표 1-2-1> 시군별 성별 외국인 주민등록인구 (2009-2010) (단위 : 명, %) 구분 2009년 2010년 외국인(계) 외국인(여) 외국인(남) 성비 외국인(계) 외국인(여) 외국인(남) 성비 전국 870,636 384,830 485,806 126 918,
시군별 성별 총인구 및 성비 (2012-2013) (단위 : 명, %) 구분 2012 2013 한국인(계) 한국인(여) 한국인(남) 성비 한국인(계) 한국인(여) 한국인(남) 성비 전국 50,948,272 25,444,212 25,504,060 100.2 51,141,463 25,553,127 25,588,336 100.1 경상북도 2,698,353
More informationChapter 14
5 주 Gycoysis 5.1 Gycoysis의일반적특징 Gycoysis - Gucose가 degradation 과정을거쳐두개의 pyruvate를형성하는과정. - 이때발생하는 free energy는 ATP와 NADH로보존됨. - Gucose 2 Pyruvate - ADP phosphoryation을통하여, ATP 형성 - NAD + 로 hydride ion
More information(72) 발명자 박병희 충청북도 청원군 부용면 부강행산로 232, 구 183-1 바자지 바랏 대전시 유성구 신성동 19 박병기 대전시 유성구 어은동 한빛A 106-302 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 10033744201113100600011645100
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 2013년08월12일 (11) 등록번호 10-1295372 (24) 등록일자 2013년08월05일 (51) 국제특허분류(Int. Cl.) D01F 8/12 (2006.01) D01D 5/00 (2006.01) D04H 1/42 (2006.01) (73) 특허권자 한국화학연구원 대전광역시
More information(72) 발명자 여주홍 경기도수원시영통구인계로 165, 주공 5 단지 APT 523 동 1203 호 ( 매탄동 ) 박관규 대구광역시수성구지범로 46 길 43, 송정타운 105 동 701 호 ( 범물동 ) 이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 35/64 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2010-0000564 (22) 출원일자 2010 년 01 월 05 일 심사청구일자
More information발간등록번호 NIER-SP2013-115 11-1480523-001522-01 발간등록번호 GHS 전면시행에따른산업체교육및기술지원 한국화학물질관리협회 고려대학교 주 티오이십일 국립환경과학원 - i - ž ž - ii - - iii - ž ž 표목차 ž 그림목차 - 2 - ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž ž - 3 -
More information(72) 발명자 이우정 경기도성남시분당구서현동시범단지한양아파트 310 동 1303 호 정유정 강원도강릉시구정면여찬리 전영식 서울특별시강동구천호 2 동 청수빌라 02 호 이지환 강원도강릉시연곡면영진리삼우아파트 215 호 황예란 강원도강릉시지변동 2
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 10-2013-0109495 (43) 공개일자 2013년10월08일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 36/8984 (2006.01) A61P 13/12 (2006.01) (21) 출원번호 10-2012-0031250 (22) 출원일자 2012 년 03 월 27 일
More information등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2013년12월27일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2013년12월20일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 493/04
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2013년12월27일 (11) 등록번호 101345650 (24) 등록일자 2013년12월20일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 493/04 (2006.01) C07D 307/20 (2006.01) C07D 233/56 (2006.01) (21) 출원번호 1020110047894
More informationProduct Description Apoptosis 혹은 necrosis등에의하여죽거나손상된세포에서방출되는 Lactate dehydrogenase(ldh) 의양을고감도로측정함으로써 cytotoxicity/cytolysis를간단하게측정할수있는 kit 입니다. Cytot
EZ-LDH Cell Cytotoxicity Assay Kit Cat. No. DG-LDH500 DG-LDH1000 FOR RESEARCH USE ONLY. NOT FOR USE IN DIAGNOSTIC PROCEDURES. 1 ( 주 ) 대일랩서비스부설두젠생명공학연구소 Product Description Apoptosis 혹은 necrosis등에의하여죽거나손상된세포에서방출되는
More information목차 1. 서론 줄기세포의간세포분화능평가시고려사항 간세포분화능평가시험법 분
세포치료제시험정보집 7 줄기세포치료제의 간세포분화능평가시험 2015. 4. 30. 식품의약품안전평가원 차세대줄기세포기반제제평가연구사업단 목차 1. 서론 --------------------------------------------- 1 2. 줄기세포의간세포분화능평가시고려사항 --------------- 2 3. 간세포분화능평가시험법 -----------------------------
More information:? 5. 2 : 7. 3 : : 1. 1 : : < 1 : - > 14. < 2 : - > < 1 : - > 22. < 2 : - >
작품번호 10 제 55 회경기도과학전람회 음료수의부패를확인하는방법과 실생활에의적용에관한탐구 출품분야학생부출품부문화학 2009. 5. 13 시 군 학교 ( 소속 ) 학년 ( 직위 ) 안산시경안고등학교 3 성 명 신형섭 (910429) 정진안 (910423) 최푸름 (910610) 지도교사경안고등학교교사하승현 1. 2 2. 2. 2. 1 :? 5. 2 : 7.
More information<312E20B9DDB5E5BDC320BECFB1E2C7D8BEDF20C7D220C8ADC7D020B9DDC0C0BDC42E687770>
반드시암기해야할화학반응식 제 1 류위험물 1. 염소산칼륨분해반응식 (400 C) - 2KClO KClO + KCl + O ( 염소산칼륨 ) ( 과염소산칼륨 ) ( 염화칼륨 ) ( 산소 ) 2. 염소산칼륨분해반응식 (540 C~560 C) - 2KClO 2KCl + 3O ( 염소산칼륨 ) ( 염화칼륨 ) ( 산소 ) 3. 염소산칼륨 + 황산 - 6KClO +
More information명세서청구범위청구항 1 과불소알킬아크릴레이트단량체및불포화이중결합을갖는아크릴레이트단량체를계면활성제가포함된분산용액에첨가한후 65 내지 80 에서 4 내지 5시간동안교반하여불소가포함된발수제를제조하는단계 ; 왁스를계면활성제가포함된분산용액에첨가하고 60 내지 70 에서 4 내지
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2015년04월23일 (11) 등록번호 10-1514370 (24) 등록일자 2015년04월16일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C09K 3/18 (2006.01) C08F 220/24 (2006.01) (21) 출원번호 10-2014-0097432 (22) 출원일자
More information- 1 - - 2 - - 3 - 1 1 1. 연구목적 2. 연구필요성 - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - 2-8 - 3 1. 브루셀라증 - 9 - (2006 5 12 ) ( ) (%) : (2007) (2007 112008 1 ) - 10 - 2. 큐열 9. (2009, ) (2007 112008 1 ) - 11 - 3. 장출혈성대장균감염증 - 12
More information- 1 -
- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 장비구성 : - 5 - - 6 - 치 - 7 - μ - 8 - - 9 - 고체흡착관의안정화방법및기기 (Tube conditioner) - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - 전기냉각저온농축장치 (TD) GC/FPD - 18 - GC/FID Headspace
More information이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호 부처명 미래창조부 연구관리전문기관 한국산업기술평가관리원 연구사업명 산업융합원천기술개발 연구과제명 단일노드 48TB 이상을지원하는개방형하둡스토리지어플라이언스 (Hadoop Storage Appliance) 개발 기
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2015년12월03일 (11) 등록번호 10-1573375 (24) 등록일자 2015년11월25일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) G06F 12/08 (2006.01) (21) 출원번호 10-2013-0131411 (22) 출원일자 2013 년 10 월 31 일 심사청구일자
More informationUSC HIPAA AUTHORIZATION FOR
연구 목적의 건강정보 사용을 위한 USC HIPAA 승인 1. 본 양식의 목적: 건강보험 이전과 책임에 관한 법(Health Insurance Portability and Accountability Act, HIPAA)이라고 알려진 연방법은 귀하의 건강정보가 이용되는 방법을 보호합니다. HIPAA 는 일반적으로 귀하의 서면 동의 없이 연구를 목적으로 귀하의
More information1
화장품신종유해물질조기검색시스템구축 편집순서 보고서요약문 α H H R 1 R 2 Cl H H R 1 H R 2 F H H H R 1 R 2 F H H H H H R 1 R 2 H H R 1 R 2 H H H F H H H H H H H H Cl F H H Cl H H H Cl H H F H H H Cl H H H H H H H H H F
More information이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 20110026962 부처명 교육과학기술부 연구사업명 기초사업연구-일반연구자지원사업-기본연구지원사업(유형II) 연구과제명 시공간 부호 협력 통신을 위한 동기 알고리즘 연구 기 여 율 1/1 주관기관 서울시립대학교 산학협력단
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) H04J 11/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2012-0038191 (22) 출원일자 2012년04월13일 심사청구일자 2012년04월13일 (65) 공개번호 10-2013-0115668 (43) 공개일자 2013년10월22일 (56) 선행기술조사문헌
More information1. 이사건처분의경위가. 원고는경남고성군 C 에서선박건조업을하는주식회사 D 사내에서족장설치및해체작업을하는하청업체인 E이운영하는 F에소속된근로자로서 :30경블록상부족장발판위에서족장철거작업을하기위해볼트를풀던중발이미끄러지면서순식간에약 7-8 미터아
부산지방법원 판 결 사 건 2011구단697 상세불명의치매추가상병요양불승인취소 원 고 A 소송대리인법무법인 A' 담당변호사 A'' 피 고 근로복지공단대표자이사장 B' 소송수행자 B'' 변론종결 2013. 3. 27. 판결선고 2013. 5. 29. 주 문 1. 피고가 2010. 7. 23. 원고에대하여한추가상병요양불승인처분을취소한다. 2. 소송비용은피고가부담한다.
More information<3231C3A4C8F1C5C22E687770>
I. 서 론 426 Wolf Singer의 뇌 이론 탐색과 뇌기능 중심 (특수)교육의 가능성 모색 427 II. (특수)교육학에 시사점을 제공하는 몇 가지 뇌 연구의 결과들 428 Wolf Singer의 뇌 이론 탐색과 뇌기능 중심 (특수)교육의 가능성 모색 429 430 Wolf Singer의 뇌 이론 탐색과 뇌기능 중심 (특수)교육의 가능성 모색 431
More information<C8B2BCBABCF62DB8D4B0C5B8AEBFCDB0C7B0AD2E687770>
먹거리와 건강 황성수 인도주의실천의협의회(humandoctor.org) 황성수 의사님의 글 http://humandoctor.org/technote/main.cgi?board=whang 서적 곰탕이 건강을 말아먹는다 로도 출판되어 있음. lightworker.kr 편집 1. 이 글을 읽는 분들에게 황성수의 먹거리와 건강 을 읽는 모든 분들에게 인사드립니다.
More information특허청구의범위청구항 1 선박의안티재머 (Anti-Jammer) 위성항법시스템으로서, GPS 신호및 DGPS 신호를자함의 INS(Intertial Navigation System) 신호와비교하여기준오차범위초과시수신되는 GPS 신호와 DGPS 신호를재밍 (Jamming)
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 10-2014-0044048 (43) 공개일자 2014년04월14일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) G01S 19/07 (2010.01) (21) 출원번호 10-2012-0109967 (22) 출원일자 2012 년 10 월 04 일 심사청구일자 없음 전체청구항수 : 총 4
More information1. 제대혈 및 제대혈제제의 고유번호 2. 폐기 사유 3. 폐기 날짜 제6조(제대혈 채취 및 검사의 위탁) 1 제대혈은행은 법 제14조에 따라 제대혈 채 과 전문의가 상근( 常 勤 )하는 의료기관에 위탁할 수 있다. 2 제대혈은행은 법 제14조에 따라 제대혈의 검사를
제대혈 관리 및 연구에 관한 법률 시행규칙 [시행 2011.7.4] [보건복지부령 제68호, 2011.7.4, 보건복지부 (생명윤리안전과) 02-2023-76 제1조(목적) 이 규칙은 제대혈 관리 및 연구에 관한 법률 및 같은 법 시행령에 항과 그 시행에 필요한 사항을 규정함을 목적으로 한다. 제2조(제대혈 기증 및 위탁에 관한 동의) 1 제대혈 관리 및 연구에
More information특허청구의범위청구항 1 에멀젼조성물이생분해성고분자 10~20중량 %, 상기생분해성고분자용해용용제 30~40중량 %, 유화제 10~20중량 % 및, 물 20~40중량 % 로구성되고, 상기한에멀젼내콜로이드의평균입도가 1~5μm인채과용생분해성발수에멀젼조성물. 청구항 2 제1
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2013년12월31일 (11) 등록번호 10-1346308 (24) 등록일자 2013년12월23일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C09K 3/18 (2006.01) C09D 201/00 (2006.01) A01D 46/22 (2006.01) (73) 특허권자 ( 주 )
More information공개특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2013년09월25일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B65D 25/14 ( ) C23
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 10-2013-0104189 (43) 공개일자 2013년09월25일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B65D 25/14 (2006.01) C23C 16/26 (2006.01) C08J 7/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2012-0025472 (22) 출원일자
More informationsrc.xls
xml 선언부에한글처리 (utf-8) 인코딩선언 - 주간예보열기 - 지역, 구역헤더열기 전국육상주간예보 주간예보제목태그열고닫기 201003080600 발표시각 :yyyymmddhhmm 시간태그열고닫기 - 기상전망열기
More information특허청구의범위청구항 1 천우슬 (Cyathula officinalis) 추출물, 분획물또는이로부터분리한세스퀴테르펜 (sesquiterpene) 유도체를유효성분으로함유하는 MMP-13 과다발현에기인한질환의예방및치료용약학조성물. 청구항 2 제 1 항에있어서, 상기세스퀴테르
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) A61K 36/21 (2006.01) A61K 31/365 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A23L 1/30 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-0050850 (22) 출원일자 2009 년 06 월 09 일 심사청구일자 전체청구항수 :
More information(72) 발명자 박세웅 서울특별시관악구신림동산 56-1 서울대학교뉴미디어통신공동연구소 최진구 서울특별시영등포구당산동 2 가대우메종아파트 101 동 909 호 - 2 -
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) H04B 7/26 (2006.01) H04B 7/155 (2006.01) H04Q 7/30 (2006.01) H04Q 7/20 (2006.01) (21) 출원번호 10-2006-0085572 (22) 출원일자 2006 년 09 월 06 일 심사청구일자 2006 년 09 월
More information많이 이용하는 라면,햄버그,과자,탄산음료등은 무서운 병을 유발하고 비만의 원인 식품 이다. 8,등겨에 흘려 보낸 영양을 되 찾을 수 있다. 도정과정에서 등겨에 흘려 보낸 영양 많은 쌀눈과 쌀껍질의 영양을 등겨를 물에 우러나게하여 장시간 물에 담가 두어 영양을 되 찾는다
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개실용신안공보(U) A23L 1/307 (2006.01) C02F 1/68 (2006.01) (21) 출원번호 20-2011-0002850 (22) 출원일자 2011년04월05일 심사청구일자 2011년04월05일 (11) 공개번호 20-2011-0004312 (43) 공개일자 2011년05월03일
More information뇌졸중보수교육간지
2008 년대한뇌졸중학회추계학술대회 2008 뇌졸중평가 대한뇌졸중학회 2008. 10. 30. 평가위원이규덕 연도별뇌졸중건수현황 52 대한뇌졸중학회추계학술대회 뇌졸중총진료비추이 뇌졸중 30 일사망률 2006; OECD 30-Oct-2007, OECD 대한뇌졸중학회추계학술대회 53 International Death Rate (2007) Death Rate per
More information안전확인대상생활화학제품지정및안전 표시기준 제1조 ( 목적 ) 제2조 ( 정의 )
안전확인대상생활화학제품지정및안전 표시기준 제1조 ( 목적 ) 제2조 ( 정의 ) - 1 - - 2 - 제3조 ( 안전확인대상생활화학제품지정 ) 제4조 ( 안전기준의설정 ) 제5조 ( 안전기준 ) 제6조 ( 표시기준 ) - 3 - - 4 - 제9조 ( 규제의재검토 ) 제 7 조 ( 안전기준확인제출자료 ) 제8조 ( 안전기준적용예외 ) 부칙 제1조 ( 시행일 )
More information1. 불안과만성통증상호작용에서두가지장기강화 Neuron 85, January 21, 2015 만성통증은불안으로이어질수있으며, 불안은통증의감각을강화시킬수있음. 하지만, 이러한재강화상호작용을매개하는시냅스성메커니즘에대해서는정확히알려져있지않음중국 Xi an Jiaotong 대
1. 불안과만성통증상호작용에서두가지장기강화 Neuron 85, January 21, 2015 만성통증은불안으로이어질수있으며, 불안은통증의감각을강화시킬수있음. 하지만, 이러한재강화상호작용을매개하는시냅스성메커니즘에대해서는정확히알려져있지않음중국 Xi an Jiaotong 대학 M in Zhuo 연구팀은전측대상피질 (ACC) 에서두가지장기강화 (LTP) 유형 (kainate
More information이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 A1100-0801-2739 부처명 지식경제부 연구관리전문기관 연구사업명 IT핵심기술개발 연구과제명 융합형 포털서비스를 위한 이용자 참여형 방송기술개발 기여율 주관기관 전자부품연구원 연구기간 2008년 03월 01일 ~ 2
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) G06Q 30/00 (2006.01) G06Q 50/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-0133476 (22) 출원일자 2008년12월24일 심사청구일자 2008년12월24일 (65) 공개번호 10-2010-0074918 (43) 공개일자 2010년07월02일
More information(72) 발명자 이민희 경기도군포시대야미동센트럴아이파크 102 동 1404 호 신창학 서울특별시서초구서초 2 동 로얄주택 B20 1 호 박구일 경기도용인시수지구신봉동삼성쉐르빌
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B32B 27/12 (2006.01) B32B 17/10 (2006.01) C08L 67/04 (2006.01) (21) 출원번호 10-2012-0036605 (22) 출원일자 2012 년 04 월 09 일 심사청구일자 전체청구항수 : 총 11 항 2013
More information실용신안 등록청구의 범위 청구항 1 톤백마대가 설치될 수 있도록 일정간격을 두고 설치되는 한 쌍의 지지프레임과, 상기 지지프레임과 지지프레임의 상부를 서로 연결하는 한 쌍의 연결프레임과, 상기 연결프레임의 상부에 일정간격을 두고 다수 설치되어 상기 톤백마대와 그 투입구
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개실용신안공보(U) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) B65B 67/12 (2006.01) B65D 88/16 (2006.01) (21) 출원번호 20-2012-0003587 (22) 출원일자 2012년05월01일 심사청구일자 2012년05월01일 (11) 공개번호 20-2013-0006479 (43) 공개일자
More informationChemistry: The Study of Change
산 - 염기평형및 용해도평형 16.2 공통이온효과 16.3 완충용액 16.4 산 - 염기적정 16.5 산 - 염기지시약 16.6 용해도평형 16.8 공통이온효과및용해도 16.9 ph 및용해도 16.10 착이온평형및용해도 16.7 분별침전에의한이온의분리 Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required
More information저작자표시 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 이차적저작물을작성할수있습니다. 이저작물을영리목적으로이용할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니
저작자표시 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 이차적저작물을작성할수있습니다. 이저작물을영리목적으로이용할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우, 이저작물에적용된이용허락조건을명확하게나타내어야합니다.
More information130 화재안전점검매뉴얼 유별성질품명지정수량 1. 산화성고체 : 고체로서산화력의잠재적인위험성또는충격에대해민감성이있는것 * 고체 : 액체 (1 기압및 20 에서액상또는 20 초과 40 이하에서액상 ) 또는기체 (1 기압및 20 에서기상 ) 외의것 2. 가연성고체 : 고체
유별성질품명지정수량 130 화재안전점검매뉴얼 유별성질품명지정수량 1. 산화성고체 : 고체로서산화력의잠재적인위험성또는충격에대해민감성이있는것 * 고체 : 액체 (1 기압및 20 에서액상또는 20 초과 40 이하에서액상 ) 또는기체 (1 기압및 20 에서기상 ) 외의것 2. 가연성고체 : 고체로서화염에의한발화의위험성또는인화의위험성이있는것 3. 유황 : 순도가 60wt.%
More information실용신안 등록청구의 범위 청구항 1 터치스크린이 구비된 휴대 단말기용 케이스에 있어서, 바닥편(2)과 덮개편(3)이 절첩편(4) 사이에 일체 형성된 플립형 케이스(1); 상부에 단말기(M) 몸체가 수납 고정되고 저면이 상기 바닥편(2)에 점착 고정되는 하드케이스(7);
(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개실용신안공보(U) (51) 국제특허분류(Int. Cl.) A45C 11/00 (2014.01) (21) 출원번호 20-2012-0006075 (22) 출원일자 2012년07월11일 심사청구일자 전체 청구항 수 : 총 4 항 2012년07월11일 (54) 고안의 명칭 휴대 단말기용 케이스 (11) 공개번호 20-2014-0000448
More information(72) 발명자 이도훈 서울특별시서초구서초중앙로 200, 16 동 1503 호 ( 서초동, 삼풍아파트 ) 김보라 대전광역시서구관저동로 42, 1206 동 1403 호 ( 관저동, 느리울마을 ) 정재원 서울특별시성북구한천로 81 길 20 ( 석관동 ) 이발명을지원한국가연
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2012 년 09 월 27 일 (11) 등록번호 10-1186502 (24) 등록일자 2012년09월21일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B01J 31/02 (2006.01) C07D 307/50 (2006.01) (21) 출원번호 10-2011-0013826 (22)
More informationPowerPoint 프레젠테이션
Glutathione Excellose handbook - Purification of GST fusion proteins - Looking for more detail Purification protocol? - Glutathione Excellose Spin Kit - Glutathione MiniExcellose - Glutathione Excellose
More information이주형.PDF
Synthesis of Fluorobenzene Derivatives Containing Cyclopropane Ring 2002 Synthesis of Fluorobenzene Derivatives Containing Cyclopropane Ring 2002 2002 Spiperone D 2 antagonist. Cyclopropylation Spiperone
More information(71) 출원인 나혜원 대구 달서구 도원동 1438 대곡사계절타운 305-1502 나혜리 대구 달서구 도원동 1438 대곡사계절타운 305-1502 (72) 발명자 나혜원 대구 달서구 도원동 1438 대곡사계절타운 305-1502 나혜리 대구 달서구 도원동 1438 대
(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) E02D 17/20 (2006.01) E02B 3/12 (2006.01) E02D 3/10 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-0131302 (22) 출원일자 2008년12월22일 심사청구일자 전체 청구항 수 : 총 4 항 (54) 제직형 지오셀 2008년12월22일
More information한것으로스마트단말기에의하여드론조종앱을설치하는제 1 단계 ; 스마트단말기에의하여드론의불루투스통 신부에부여된고유식별번호를입력저장하고드론의불루투스를인식하며드론의블루투스통신부로부터회신되 는신호의수신레벨을분석하여최대통신거리를확인하여저장하는제 2 단계 ; 스마트단말기에의하여최대통
(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) B64C 13/20 (2006.01) B64C 39/02 (2006.01) G05D 1/00 (2006.01) H04M 1/725 (2006.01) (52) CPC 특허분류 B64C 13/20 (2013.01) B64C 39/024 (2013.01) (21)
More information- 1 -
발간등록번호 11-1541000-001345-01 전통된장의농가기업형대량생산 system 개발 - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - - 21 - - 22 - - 23
More information항은 발명의 상세한 설명에는 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자 (이하 통상의 기술자 라고 한다)가 용이하게 실시할 수 있을 정도로 그 발명의 목적 구성 및 효과를 기재하여야 한다고 규정하고 있다. 이는 특허출원된 발명의 내용을 제 3자가 명세서만으로
대 법 원 제 2 부 판 결 사 건 2013후518 권리범위확인(특) 원고, 상고인 코오롱인더스트리 주식회사 소송대리인 변리사 경진영 외 2인 피고, 피상고인 토요보 가부시키가이샤(변경 전: 토요 보세키 가부시키가이샤) 소송대리인 변호사 박성수 외 4인 원 심 판 결 특허법원 2013. 1. 25. 선고 2012허6700 판결 판 결 선 고 2015. 9.
More information