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1 임상노인의학회지 : 제 11 권제 2 호 Korean J Clin Geri 2010;11(2): 심혈관계통의노화 조주연 순천향대학교의과대학가정의학교실 Aging of the Cardiovascular System Chooyon Cho, M.D., Ph.D. Department of Family Medicine, School of Medicine, Soonchunhyang University, Seoul, Korea 노화로인한심혈관계통의정상적인변화가경시될수있는두가지이유가있다. 첫째로정상적인노화에서는휴식시심박수, 좌심실분출률 (ejection fraction), 심박출량이안정적이다. 이것은심혈관이항상성을유지하기위해노화된심장과혈관에작용하는보상기전이적절히이루어지고있음을뜻한다. 하지만이러한보상기전에문제가생길경우노인들은젊은사람들과달리항상성협착 (homeostenosis) 과같이급성으로발생하는추가적인스트레스상황에적절히반응할수없게된다. 이러한이유로노화와관련하여심혈관계통의변화를확인하기위해서는휴식시와운동등과같이심혈관계통에스트레스를줄수있는상황모두에서의검사가필요하다. 두번째이유는특히서양인의경우죽상경화와고혈압으로인한심혈관질환의유병률이매우높기때문에노화로인한정상적인변화에는관심이적은편이다. 반면에식이습관, 담배, 비만, 신체활동, 콜레스테롤, 혈압관리등과심혈관질환유병률과의관련성은아직도불분명한부분들이있다. 게다가불안정성, 연화성, 비폐색성죽상경화판과심근경색이나뇌졸중과의관련성에대해서는아직명확하게알려진바가없다. 비록죽상경화가주요한건강문제로서그것의발생이노화에의해촉진된다고할지라도, 그것이정상노화를반영할수는없다. 게다가죽상경화의임상적발현이사실상노인집단에서이환율과사망률이더높은데, 이것은질병의연장선이나증상에대한임상적인치료에의한것이라기보다는노화와관련된부분이가장많은비중을차지한다. 그래서죽상경화나고혈압이없는경우를고립의노화, 소위성공적노화라고표현한다. 반면에이런질병을갖고있는노인들은노화와그들의임상적경과가같이존재하면서해로운영향을받게된다. 또한, 심혈관질환의임상증상과노인집단의생리적인변화는매우다양하다. 유전적이종의증가역시연령에따른코호트내에서분명히표현되고있다. 유전적이종증가의한원인은삶의방식이노화의효과에분명하게영향을끼치기때문이다. 이러한요소는신체활동, 식이, 알코올섭취, 흡연, 개인의성격등이포함된다. 이렇게노화의진행을다양하게해주는삶의방식들이점차확인되고있다. 예를들어영양학적습관은동맥의구조와기능의변화를일으킨다. 신체활동은노화에대한모든연구에서매우중요하게고려해야할사항이다. 하루평균신체활동의수준은나이가들면서감소하게되는데, 노화에따른신체적상태의변화는매우중요하기때문에, 심혈관기능을연구하는데있어반드시신체활동상태에대해통계적통제를해야하고, 적어도그결과를해석할때에 교신저자 : 조주연, 서울시용산구한남동대사관길 22, , 순천향대학교의과대학가정의학교실 Tel: , Fax: , fmsch@schmc.ac.kr

2 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 고려해야한다. 여기에서는심혈관계통에있어서질병에의한변화는제외하고, 정상적인노화에대해중점적으로다루고자한다. 연령에따른혈관의구조와기능의변화 혈관은여러요소로구성되어있으며, 대동맥에서모세혈관을거쳐정맥으로돌아온다. 혈관도나이에따라변화하며, 그변화의양상도여러형태가있다. 1. 대동맥의노화에따른구조적변화 대동맥은노화에따라많은해부학적, 생화학적변화가있으며, 전반적으로나이가들면서동맥의경도가증가하게된다. 그변화는 Table 1에요약되어있고, 이러한변화는죽상경화에서보는것과는다르다 (Table 2). 노화가진행됨에따라대동맥이점차적으로길어지고, 대동맥벽이경화되며, 탄력섬유의분열이일어나며, 콜라젠성분도비교적증가하게된다. 노화에따른엘라스틴과콜라젠의변화의정도는각유전자에서적어도한번이상의다형태성변화에의해발생하게된다. 콜라젠과엘라스틴둘다비효소적당결합화에의해포도당교차결합을형성하며, 이것은혈관의경도와강도에영향을준다. 실험실적연구에서혈당의농도를낮추었을때콜라젠의교차결합진행을감소시키는데큰효과가있었지만, 생체조건에서이러한방법의적절성은아직불명확하다. 쥐를이용한칼로리제한실험을통해혈청당농도를장기간감소시켰을때, 마지막당화산물의표지인콜라젠관련형광물질이감소하였지만, 혈관의경도는이동물실험에서직접적으로측정되지는않았다. 그러나당화마지막산물을분해하는약물인 Table 1. 해부학적, 생화학적인노화로탄력동맥의 ALT-711은나이든쥐실험에서평균혈압의변화변화없이혈관의경도를감소시켰고, 나이든원숭이실내피세포의크기와모양이일정하지않음험에서는맥압을감소시켰다. 치료후에, 동물실험내부탄력성층과중간층의엘라스틴이분열됨에서동맥의경도가감소하거나또는심장의확장중간층의석회화성증가에따라심박출량이증가하였다. 중요한것혈관내강의지름, 혈관길이, 혈관벽두께의증가콜라젠이증가, 특히내피세포하교차결합은, 동물에서말초혈관저항에또한영향을주는결체조직과세포들로내피세포하부의비후점이며, 이것은 ALT-711이대동맥과저항성혈관모기저및자극된일산화질소 (NO) 생산의감소두작용하는것을의미한다. 노인을대상으로한연수축기압력과맥압의증가구에서 ALT-711을사용할때대동맥의경도에비슷 Table 2. 탄력동맥의노화로인한변화와죽상경화의차이점 죽상경화주로서양사람에게나타남다양하고, 합쳐진모양내강을좁아지게함혈류교란과압력변화가중증도와관련염증요소가있음콜레스테롤이보조요인 노화와관련된변화많은인종에서나타남큰동맥에서는한가지형태내강이증가압력이가해지는위치가없음백혈구또는다른요소들이없음콜레스테롤과관련이없음

3 조주연 : 심혈관계통의노화 한양상의효과가있다고 Lakatta에의해서보고되었다. 1) 또한확장기혈압이나휴식시심박출량이변화는없었지만맥압의유의한변화가있었다. 그래서이성분이노화와관련된동맥의경도를줄여주는데유망한방법으로고려된다. 연령에따라대동맥이노화되면, 조직이모든방향으로확장되고지름또한증가한다. 대동맥근의지름은 30세에서 70세로변할때 20% 까지증가하며, 대동맥근의지름은아마도나이에적합하게적응한것으로보기에충분한정도다. 대동맥이연령과함께길이와지름이증가함에따라부피도자연히증가한다. 이것은맥압을떨어뜨릴뿐만아니라수축기때급증하는혈류의양을증가시킨다. 아마도, 이적응은심장의운동량을증가시키고, 노화에따라심장비후를자극하는요소로서생각된다. 내강의지름이증가하는것은 60세까지는노화함에따라최소한의맥압변화를유지하기위한적절한적응이다. 그러나이나이가넘어가면대동맥의부피적응력이불충분하게되고, 대동맥의부피에대한압력이빠르게증가한다. 그래서대동맥경도의증가는 60세이상에서수축기혈압과맥압을더높이며, 나이가많은노인에서심장비후를촉진한다. 대동맥지름이증가하고, 변화없거나감소한혈류속도는압력에의한변형과그로인해발생하는부작용을줄여준다. 내피세포는커지고크기와모양, 형태가일정하지않게된다. 기질과세포성분이증가하여중간층비후는벽의두께를증가시키나, 중간층의평활근부분증가는논란의여지가있다. 내막하층은콜라젠과평활근세포의증가와, 내막하의석회화로두꺼워진다고 Cooper 등이보고하였다. 2) 이러한모든변화는내막기질이두꺼워지고, 혈관노화와죽상경화의표지자로설명된다. 석회화는두드러지게동맥의경도를증가시킨다. 이러한변화를정리하면, 인간에서대동맥경도의증가나, 중간층두께의증가보다내막의두께가증가하는것이훨씬기여도가크다. 생화학적, 형태학적으로, 콜라젠과엘라스틴의변화를동맥의경도에직접적으로연관시켜볼수도있지만, 이것을지지해주는증거는아직없다. Avolio 등은동맥의경도와수축기혈압이시골지역, 저염식이를하는사람들도연령에따라증가했다고보고하였고, 중국인들에서는고염섭취, 도시지역, 인종이비슷한집단에서나이에따른증가가훨씬높았다. 모든연령에서, 특히비슷한혈압의도시사람은시골사람보다혈관의경도가더컸다. 또한, 도시지역의호주인들에서 2년간의저염식이치료로서동맥의경도는의미있게감소하고, 혈압에독립적이라는것을보여주었다. 3) 직접적으로평활근을확장시키는니트로프루시드 (nitroprusside) 는혈압의영향을최소화하면서, 심부전의노인환자에서빠르게대동맥의경도를떨어뜨린다. 연령자체가혈관구조를변화시키는콜라젠성분또는교차결합, 내막하석회화, 중간층비후, 엘라스틴분열등을의미하지않는다. 그래서동맥경도의증가가노화된단백질, 엘라스틴과콜라젠의변화에직접적관련이있지않다는것이설명가능하다. 실험실에서압력은혈관이확장되면확장될수록, 엘라스틴, 평활근, 콜라젠순으로전파된다. 정상내경과압력이라면콜라젠이유지가된다. 하지만확장이심하게되었을때는경화한콜라젠에부하의대부분이생긴다. 확장되는압력이증가하면, 이것은경도가극적으로증가하는것이상으로굽이지점 (inflection point) 을일으킨다. 이지점은탄력성조직이최대로늘어나는지점이며콜라젠에의해더늘어날수있는압력이동시에일어나는지점이다. 이것은확장기때일어나며, 생체실험에서는잘통제되지않는다. 콜라젠보다는평활근부분에서생리학적으로혈압과관련된맥파속도에더영향을주는것으로보인다. 그래서노화와관련된대동맥판막협착증에서는증가된평활근의긴장도가잠재적인역할을한다는것이제시되었고, 노인의동맥의경도를파악하는데있어평활근긴장도를고려해야한다. 인간에서일어나는큰혈관의변화는정상생쥐, 들쥐, 원숭이대동맥에서도관찰되며, 이것이죽상경화로진행되지는않는다. 예를들어, 쥐에서노화는대동맥벽의두께와콜라젠농도를증가시킨다. 정상혈압

4 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 의나이든쥐는확실하게대동맥의평활근이어린쥐또는에날라프릴로치료받은쥐보다증가되어있으며, 이것은이과정에서혈압이나호르몬의조절이관여한다는것을의미한다. 그러나다른해부학적변화의대부분은앞서설명한것처럼, 노화와관련하여내강지름이증가하는것과, 앤지오텐신전환효소의억제에의해영향을받지않는다. 그래서비효소적당화에의한교차결합을포함한구조단백질의변화와대동맥의노화에서일어나는평활근의변화는예전에불가피하고비가역적이라고여겨졌으나, 이제는잠재적으로수정할수있는것으로드러났다. 혈관벽의해부학적변화는내막-중막두께를초음파적측정으로분석할수있다. 인간에서노화관련한내막-중막두께의증가는일차적으로증가된콜라젠과기질단백질에의한내막의두께증가에의한것이며, 이와마찬가지로평활근세포의침습에의한것이다. 그러나죽상경화판은내막과중막층에서발달하며, 이것은주로내막-중막두께측정시계측된다. 그래서내막-중막두께는죽상경화질환에서훨씬증가하며, 콜레스테롤저하시키는약물, 예를들어스타틴 (statin) 제제와담즙산결합수지-나이아신 (cholestipol-niacin) 병합제에의해서감소한다. 그러나수명연장운동은경동맥내막-중막두께를감소시키지않는다. 증가된내막-중막두께는혈관의노화와죽상경화의표지자로써두가지역할을한다. 죽상경화질환에서 1 mm 이상의내막-중막두께는혈관노화와죽종자체를합한것을반영한다. 하지만내막-중막두께측정의유용성은, 아직질환과노화의진단적기준을발전시켜야할필요가있다. 2. 노화와관련된동맥의경화의기능적의미심장의부하는저항과임피던스에영향을받는다. 저항은흐름 (lamina flow) 과관련이있고, 임피던스는박동성흐름과관련이있다. 저항은옆방향으로밖에흐를수없는세동맥과같은작은혈관에서작용하며, 임피던스는큰탄력동맥에서주로작용한다. 수축기고혈압은대동맥경화의주요증상으로사람과동물실험에서노화와함께점진적으로증가되는것이확인되었다. 확장능이없는노화된대동맥이박동성심박출량을완충하기는어렵다. 젊을때에는수축기동안생성된에너지의대부분이대동맥벽의탄력조직에축적되었다가확장기동안에방출된다. 이 Windkessel 기능 은노화가되면서두드러지게떨어진다. 이는 Framingham Heart Study 및다른연구들에서도전형적인결과를보여준다. 연령에따라수축기혈압은점진적으로증가하고, 확장기혈압은거꾸로뒤집힌 U자형태의모양을보이며, 확장기혈압은 70세가넘으면조금씩감소하는것을보여주었다. 건강한 20세남자의휴식기혈압은 120 mmhg 이하이고, 70세까지 140 mmhg로증가한다. 확장기혈압은또한 20세부터 60세까지증가하는경향이있으며, 그다음부터는 60세부터 80세까지편평하게유지되거나감소한다. 여성에게있어노화와관련된수축기혈압의증가는남성의경우보다더크다. 전신적인순응도감소가지속되면, 혈압에대한나트륨의의존성은노화에따라증가하며, 이것은노화에따른맥압대박출량의감소로증명할수있다. 맥압은동맥경화에표식이된다. 만약혈압을중심에서측정하면, 반사된압력파의조기회류가기여하게된다. 이와마찬가지로, 맥압은대동맥경화의신뢰할만한표식이며, 많은심혈관병리의강력한위험요인이다. 정상적인노화의기능적의미는수축기고혈압만있는형태가확장기고혈압을대신하여노인고혈압의주요형태를이루도록하는것이다. 게다가혈량이증가함에안정적이지못한것은운동이나다른방식으로심박출량이증가하는상황에서건강한노인의수축기혈압이증가하게됨을설명한다. 맥압의증가와더불어동맥의경화를측정하는다른방법이있다. 맥파속도는압력파가혈관벽에서운행한비율이다. 이것은중요한측정방법인데, 되돌아오는압력파반향이심장에충돌해서심장의부하가증가되는것과관상동맥의관류를유지하는것사이에균형을결정하기때문이다. 만약맥파속도가낮으

5 조주연 : 심혈관계통의노화 면, 압력파는말초로공급되며, 대동맥이좌골동맥으로나뉘는분기점같은부위에서반사된다. 그리고대동맥판이닫혀있는동안, 관상동맥의관류압을증가시킨다. 이것은심장의효율성에도움이된다. 그러나맥파속도가증가하면압력파는대동맥판막이열려있는동안에도더쉽게되돌아올수있으며, 후부하를증가시키게되고, 시간이흐르면심장비대를자극하게될것이다. 심장비대는이득이되지못하는데이유는확장기때압력증가가없어오히려, 확장기관상동맥의혈류가감소되기때문이다. 증가지수 (Augmentation index) 는압력반사에의한중심수축기압력에서증가의백분율이다. 젊은층에서증가지수는 5% 이하이며, 노인에서는 20% 이상이다. 이것은후부하가노인에서증가지수만큼증가한다는것을의미한다. 증가지수와맥파속도는큰연관이있으나, 이지수들이정확히같은동맥의특성을반영하는것은아니다. 맥파속도상승은뇌졸중과관상동맥질환의독립위험인자이다. 맥파속도는상대적으로단순하기때문에빠르게혈관경도의표준평가가될수있다. 맥파속도와동맥경도의연관성이직접적이지는않으며, 자료의대부분은해석하는데주의를요한다. 맥파속도는평균혈압과혈관벽의경도둘다에의존적이며, 각부분의엘라스틴, 평활근, 콜라젠의구성성분이다르기때문이다. 사실, 맥파속도는심장주기에따라증감하는데확장압력이수축기혈압과확장기혈압차이가크기때문이다. 맥파속도는대동맥에서증가하며, 이어지는가지들에서도여전히크다. 상완이나대퇴부같은근육성동맥에서는맥파속도가연령에의해변하지않는다. 다변량분석에서연령은대동맥맥파속도와가장큰관련이있으며, 혈압, 혈중지방, 성별에의해서도영향을받는다. Baltimore 종적연구의건강한자원자들은맥파속도가 20세부터 80세까지 3배증가하며, 최대산소소비량과강하게연관성이있다는것을보여주었다. 운동으로단련된노인들은건강한비슷한연령층의앉아서생활하는집단에비해훨씬감소된맥파속도를보이고, 신체활동이왕성한폐경여성은또한같은연령집단에비해더낮은맥파속도를보이나 70세이상에서의자료는드물다. Vaitkevicius 등의보고에따르면운동훈련또는나이에비해많은신체활동, 건강한어른의유산소운동능력은동맥의경화에대한노화의영향을둔화시킨다고한다. 4) 그러므로적어도맥파속도로측정된동맥의경화는노화관련과정에서수정될수있을것으로보인다. 다른방법로측정된대동맥순응도역시나이와관련하여감소한다. Baltimore 연구에서는순응도를측정하기위해침습적방법을사용하였고, 대동맥순응도는 40세에서 80세까지 50% 감소하였다. 평활근이더이상기능을하지못하는사체에서도대동맥의수축은노인보다젊은집단에서훨씬크다. 대동맥의경화는동물에서도연령에비례하여증가한다. 동물연구에서사람에게나타나는대동맥의경화가비슷하게관찰되었다. 임상적으로죽상경화가뚜렷이없는나이든비글은체순환동맥의순응도가감소되었고, 대동맥역시나이든쥐에서경도가더증가했다. 결국나이와관련된경화가실험실적으로도증명되었다. 콜라젠이관여된부위에서굽이지점이상혈관의신장이일어날때나이와관련된차이점은명백하게보인다. 평활근긴장도는동맥의경도상태에영향을준다. 동맥의긴장도는평활근수축을일으키는요소와이완을유도하는요소가합쳐진결과이다. 긴장도의증가는혈관을수축시키는인자에의해증가하고이완시키는인자에의해감소하며, 두가지모두는노화의증거가될수있다. 카테콜라민의기저혈장수치는노인에서증가되어있다. 노인에서운동훈련은맥파속도와, 교감신경계활성화를감소시킨다. 또한수용체민감도나수용체효과에서노화와관련된변화역시중요하다. 혈관수축과같은알파아드레날린성반응은비교적보존되고, 혈관확장같은베타아드레날린성반응은대동맥기능에대한대부분의연구에서노화와함께감소하였다. 이러한수용체의분자적변화에대한연구가동물에서는일반화되었고, 인간에서도확립

6 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 되고있다. 레닌-안지오텐신계는혈관평활근긴장도의또다른조절계이다. 정상혈량을갖고있는노인에서레닌- 안지오텐신계가억제되었고, 순환레닌, 알도스테론수치가기저수치아래로감소되었다. 염분섭취제한에반응하여, 혈장레닌반응의장애가노인에서관찰되었다. 레닌-안지오텐신계는국소적으로는중요해서섬유화를자극한다. 노화와함께조직단계에서레닌-안지오텐신계가증강되는지여부는아직불분명하다. 그리고강력한혈관확장제인일산화질소가혈관내피세포에서생산이감소된것은임상적으로큰의미가있다. 노화와함께이물질은상당히감소한다. 나이든쥐의대동맥평활근은혈관확장제인아세틸콜린에덜민감하다. ANP (Atrial Natriuretic Peptide) 로인한나이든쥐의대동맥이완감소는 cgmp (cyclic guanosine monophosphate) 에의해회복된다. 용해되는구아닐릴사이클레이즈 (guanylyl cyclase) 는나이든쥐의대동맥에서감소된다. 일산화질소는 cgmp 의존적반응에의해서역할을한다고알려져있고, 나이든쥐의대동맥내피세표에있는 enos (endothelial nitric oxide synthase) mrna (messenger ribonucleic acid) 의표현은감소되었다고보고되었다. 아데노신에대한반응으로혈관확장의최고치는연령에따라의미있게감소하지만, 50% 효과를보이는데필요한농도인민감도는보존된다. 아데노신은혈관확장을유도하기위한일산화질소의존성과비의존성반응모두에이용된다. 또한어떠한자극이라도, 동맥평활근의증식과비대가일어나면, 동맥벽에과활성을유도한다. 아마도혈관수축제와혈관확장제간의균형의최종결과로, 긴장성수축이증가된노화한평활근에서는세포칼슘농도가증가되어있을것이다. 요약하면, 대동맥혈관벽평활근의긴장성혈관수축의균형에대한동물자료는여러허점을가지고있음을암시한다. 노화와동맥경화 동맥경화는정상적인노화현상이아니며, 동맥경화에의한대동맥의변화는노화와관련된변화와는분명히다르다. 노인에서동맥경화가유병률이높고더좋지않은것은여러가지이유가있다. 일산화질소는항죽상경화효과가있는데, 내피세포의일산화질소생산은나이가들면서감소한다. 일산화질소는또한평활근세포의증식을억제하며, 혈관벽으로지질이침투하는것을감소시키고, 혈소판-혈관상호작용을조절한다. 동물실험에서노화된대동맥에서검출된평활근세포는노화되지않은대동맥에서나온평활근세포보다빠르게증식하였다. 그래서 Li 등이발표하였듯이노화된혈관의평활근세포는성장인자에더반응을잘하고, 동맥경화판의구성성분이된다. 5) 이촉진된증식은노화된동맥에대한내인자에기인한것이며, 나이든쥐의대동맥을젊은쥐에게이식하고손상시켰을때에도내층의증식이과도하게촉진되었다. 이는노화된혈관에서증식으로인한노화를조절하게되면내피세포가증식이감소된다는것에대한증거가된다. 내피세포의전환이빠를것으로생각되는혈관에서난류가발생할경우내피세포의결합을유지하는것은어렵게된다. 내피세포의결합성이손상되면기저세포가성장인자의영향을받아증식이촉진된다. 결합분자들의증가를비롯한기질의노화와관련된변화는혈관벽안으로대식세포의침투를촉진한다. 대식세포는동맥경화판을구성하는또다른열쇠이다. 동맥경화유발식이에노출된나이든토끼는같은식이를하고있는어린토끼에비해동맥경화성질환이훨씬더빨리진행되었다. 그러나진행이분명히촉진되었다고는하나노화가동맥경화성혈관질환을일으켰다고절대적으로말할수는없다

7 조주연 : 심혈관계통의노화 1. 소동맥과근육성동맥임피던스가대동맥에서생기는현상이라면, 소동맥에서모세혈관까지는말초혈관저항의영향을받고, 일차적으로확장기혈압에영항을준다. 만일임피던스가더작은혈관에서변화없이일어난다면, 확장기혈압이오히려감소하게된다. 대부분의사람에서확장기혈압은 60세이상에서연령에따라감소한다. 그래서전부는아니지만많은노인에게서말초혈관저항이변하고, 연령이증가하면서근육량과모세혈관밀도가감소하게되는데, 이것이결정적인단서가된다. 일반적으로노화에따른말초혈관저항의증가는남자보다여자에서더크다. 중심동맥과반대로작은동맥은나이에따른변화가구조적으로는덜하다. 건강한노인에서요골동맥은벽두께와내강의지름둘다증가하지만, 확장능은나이와관계된차이가없는것으로관찰되었다. 요골동맥의벽은주로평활근으로구성된다. 나이와확장능의분명한연관성이없는현상은대퇴동맥에서도관찰되었다. 또한요골동맥이나대퇴동맥에서측정된맥파속도는나이에따른의미있는변화는없었다. 다리에서기저전체-사지혈류와혈관전도율은건강한남자에서나이가들면서점차적으로감소한다. 이러한감소가사지의제지방량과산소소비의감소로인한것인지는불분명하다. 흥미로운점은규칙적으로유산소운동을할때기저사지혈류또는혈관성전도율이나이에따른감소에변화를주지는않았다는점이다. 대퇴동맥의내피반응은대동맥과달리나이가들어도보존된다. 그러나대동맥과비슷하게노화된대퇴동맥의기저일산화질소분비는감소한다. 유동맥은노화가됨에따라알파1-아드레날린성수용체가증가하게된다. 전완혈류측정은통합혈관반응체계에서이용되어왔다. 기저상태에서그리고자극에대한반응면에서일산화질소의부족은혈관반응에제한적이다. 게다가니트로프루시드같은일산화질소의투여는연령별차이없이젊은사람이나노인에서혈관확장을촉진한다. 그래서주요병변은신호인식또는전달에있는것으로생각된다. 노화된피부는부교감신경이나자극에반응하여피부혈관이확장되는능력이감소하여열을발산하는능력이제한되어있는데이점또한비슷하다. 주요두개내혈관은해부학적으로나이에따른변화를보인다. 이런변화는주로내막결체조직성분의상대적인양에의해서나타난다. 제 3형가탄력성섬유 (pseudoelastic fiber) 나콜라젠섬유가노화에따라항상나타나고, 혈관벽의탄력성손실과연관되어나타난다. 그래서큰탄력동맥에서보이는변화는동맥계통의말초부분까지일정하게나타나는것은아니다. 신동맥혈류는 30세이후에 10년마다 10% 의비율로점차적으로감소한다. 신장내혈관의수축과혈관확장물질인프로스타시클린 (prostacyclines) 의감소가영향을미친다. 원숭이와쥐실험모두에서 ANP, 아세틸콜린, 이소프로테레놀에대한나이든동물의신동맥의혈관확장반응은감소하였고, 니트로프루시드, 니페디핀, 칼륨에대한반응은보존되었다. 결론적으로, 허혈에대한반응으로새로운혈관형성의장애가나이든동물에서보이고있다. 이것은혈소판성장인자 (platelet-derived growth factor) 또는혈관내피세포성장인자 (vascular endothelial-derived growth factor) 와같은자극요소에대해반응이감소된다는것을반영하는것이다. Rivard 등에의해보고된바에의하면, 대퇴동맥절단후시행한혈관조영술에서젊은동물에비해나이든동물에서측부순환혈관형성이떨어진다는것을보여주었다. 6) 나이든동물에서소량의혈관내피세포성장인자에도허혈에대해서적절하게반응하였으며, 외부혈관내피세포성장인자에대한혈관의반응이증가하였다는것은, 반응에대한불능보다는신호전달이부적절했음을의미한다

8 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 모세혈관모세혈관의숫자와밀도는많은기관에서노화에따라감소한다. 모세혈관과섬유질의비율은건강한남성노인의외측광근에서의미있게감소되었다. 쥐가 18개월노화되는동안털없는쥐의귀에서모세혈관의밀도는약 40% 감소하였다. 운동훈련에반응하여모세혈관밀도는분명한증가가있었다. 동물과인간모두에서노화과정자체로인한의미있는혈관재구성은일어나지는않는다. 그러나허혈이나발열같은자극에대한반응으로모세혈관수준에서영양분공급이감소되는것과는관련이있다. 예를들면, 2분간의허혈은청소년기후반과성년기에서는적절한충혈반응을일으켰지만, 노년기에는뚜렷이감소했다. 현미경수준에서도모세혈관의구조적변화가있다. 기저막이두꺼워지고, 기저막에콜라겐의축적이나타나는모세혈관의비율이원숭이에서반정량적으로측정되었고, 기저막의비정상적변화는젊은군에서는드물지만원숭이에서노화가진행되는동안에빈도가증가했다. 그리고기저막의부분적두께증가보다는노화와관련된콜라겐섬유질의축적을보이는모세혈관의수가증가되는것이관찰되었다. 새로운혈관형성이모든연령대에서나타나지만모세혈관수준에서만일어난다. 인간에서도비슷한변화들이미세혈관의구조에서관찰된다. 3. 정맥정맥계통의노화에대해서는알려진바가비교적적다. 60세이상환자에서휴식시에총대퇴정맥지름과혈류속도는의미있는감소를보였다. 노화되면서지름과속도가둘다감소하기때문에, 혈류는다리에서극적으로감소한다. 종아리의정맥순응도와하지정맥의수용능력은노화에따라둘다감소하지만알파-아드레날린수용체의노화효과는없다. 하체음압을사용하여측정된정맥유순도는노인에서 45% 까지감소되었다. Olsen 등의보고에의하면, 급성저혈량성순환상태에대한반응으로, 노인은용량제한반응의여력감소가있었다. 7) 이와비슷하게노화에따라손등정맥의알파2, 베타아드레날린성수용체반응의감소가나타난다. 폐혈관 폐혈관의노화에대해서는알려진바가비교적적다. 폐순환은비교적낮은압력이지만, 체순환혈관에서보이는변화와비슷한내피세포의변화가노인의부검에서관찰되었다. 또한내막두께증가가근육성폐동맥에서관찰되었다. 40세에서 70세에이르기까지폐동맥평균압력이 60% 까지증가한다는보고가있다. Davidson과 Fee에의하면성별, 흡연상태, 체순환변화와상관없이노화의영향이나타난다고하였다. 8) 그래서폐혈관은체순환의노화로인한변화의일부를담당한다. 나이든동물에서폐의혈류조절은나이가들면서장애를보였다. 나이든쥐에서폐동맥의베타아드레날린성수용체의이완반응은감소되어있고, 저산소성폐동맥수축은나이든쥐에서덜발생했다고보고되었다. 이와반대로쥐의폐동맥연구에서초기일산화질소방출율과일산화질소의최고농도는젊은쥐와나이든쥐간에노화에따른큰변화는없었다

9 조주연 : 심혈관계통의노화 Figure 1. 노화에따른동맥경화와근세포소실로인한심장이완기능저하의발병기전. 1. 노화에서심실혈관성커플링 (Ventricular vascular coupling in aging) 동맥경화는앞에서설명한것처럼심장의일을증가시킴으로써심장에게의미있는영향을줄수있다. 좌심실과동맥줄기변화가일제히일어나게되고, 대동맥의경화가급격히증가하면심박출량의변화없이도심근산소사용이증가한다. 후부하의증가는압력파반사에의해발생하고, 대동맥의확장은심근세포의비후를자극하고, 그래서노화된심장의좌심실벽의두께발달을촉진하는주요요인중하나가된다 (Figure 1). 노화에따른심장의해부학적변화 노화된심장은내부적, 외부적신호에반응하여재구성되고변화하게된다. 좌심실비대의정도는심장전체수준에서보면경미하다. 그러나이것은각각의근육세포수준에서보면의미가있다. 이것은근육세포의수가감소하고, 남아있는세포는커진다는것을의미한다. 노인좌심실의근육세포는길이와단면적의증가로더용적이커진다. 어떤연구에서는세포의비대와자연사의정도가여자보다남자에서더크다고보고하였다. 체표면적으로교정했을때수축기에좌심실벽의두께는 20세에서 80세까지 50% 까지증가하며, 비슷한비대가확장기에서도일어난다. 어떤인구집단에서는좌심실의비대유병률이 85세에서 80% 였다. Kitzman과 Edward의보고에의하면, 부검시심장부피는남자보다여자에서노화와더밀접한연관성이있고, 특히체질량으로교정한후에는더욱연관성이있다고하였다. 9) 심방, 특히좌심방은수축기와확장기때둘다노화에따라증가한다. 노화된심장은점차더섬유화한다. 섬유조직은세포들사이에콜라젠의그물망을형성하고, 심근경색이후보이는반흔이모이는형태와는다르다. 히드록시프로린 (hydroxyproline) 은심실중격과좌심실의자유벽에서증가한다. 노화에따라콜라젠은제 1아형미세섬유의수와두께가노인에게증가하는것으로보인다. 좌심에서석회화가일어날수는있지만보통판막의둘레와중격에국한되어나타난다. 세포외기질의

10 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 다른변화들역시나이든쥐의심장에서보인다. 노화된심장에서는콜라젠의증가뿐만아니라피브로넥틴 (fibronectin), 인테그린 (integrin) 도증가하게된다. 심장의신경분포역시의미있게감소한다. 부교감신경세포들이감소하고, 전기유도는있지만특히전도과정에서교감신경세포들또한감소할수있다. 노화에따른심장판막의변화는, 특히대동맥판막과승모판막에서뚜렷하며, 두께가또한증가한다. 석회화와섬유화가두께의증가를설명하고, 이것은점차적으로판막을굳게하고또한판막의완전한폐쇄를어렵게한다. 대동맥판막의석회화는결과적으로대동맥판막협착증을만들며, 노인에게있어대동맥판막치환술의가장흔한적응증이된다. 그러나정상노화에서섬유화와석회화가판막의기능적장애를일으키는것은드문예이다. 90세이상의노인의대부분에서경미한대동맥역류가관찰된다. 이것의분명한요인은앞에서설명한동맥근의확장이다. 대동맥판이승모판보다훨씬더노화에영향을받는것으로보이고, 이것은대동맥의높은압력이악화에더영향을미치는것으로생각된다. 노화에의해삼천판이나폐동맥판에의미있는변화는일어나지않는것으로보인다. 많은노인에서심장의아밀로이드침착이발견된다. 종종심방에국한되어있는경우가있는데, 일본과체코슬로바키아에서시행된부검연구에서 80세이상노인의 90% 이상에서심방에아밀로이드침착이있었다고보고하였다. 심방에국한되어침착된아밀로이드의생화학분석에따르면, 주요구성성분은심방근육세포에서합성되는알파-ANP인것으로밝혀졌다. 심방에국한된아밀로이드섬유소는심방근육의간질에서확장된심근세포의가로세관과분비성수포에존재한다. 이러한심방에국한된아밀로이드는기능적으로는양성이지만노인들에게있어서심방세동이증가하는것과연관성이있다. 심방아밀로이드는심방에서혈액에노출되면혈전발생위험이있고, 심방내혈전을형성할수도있다. 정상아밀로이드는노화된심장의아밀로이드와구분되며, 이것은갑상선호르몬과레티노산에의해운반되는혈청단백질인트렌스티레틴 (transthyretin) 의분해산물이다. 트렌스티레틴의특정다형성은훨씬더아밀로이드생성위험이있으며, 심실과그외다른곳에도축적을일으킨다. 그래서심실에아밀로이드가침착되면정상노화의결과는아니다. 대부분의심근세포는 노화침착 (age pigment) 이있으며, 갈색인리포푸신 (lipofusin) 으로축적된다. 리포푸신은지질대사의최종대사산물로심근세포의기능에는영향을주지않는것으로생각된다. 1. 노화된심장에서근세포의소실과비대 70세까지, 건강한남성은단지노화의결과로심장근육세포의거의 30% 정도를소실하게된다. 좌심실만보아도매년 3천 8백만개까지근육세포가소실된다. 심근세포소실은토끼와쥐의노화된심장에서도확증되었다. 설치류들에서소실의양상은사람과비슷하거나아마도그이상으로생각되며, 나이가듦에따라심근세포가소실되는비율도증가한다. 소실이발생하는기전은세포자연사와세포괴사로분류된다. 만약 ATP의감소로인해세포들이크게손상을받게되면그것의염증반응과관련해서괴사가발생한다. 그러나만약손상이심각하지않더라도손상이비가역적인경우에는능동적인세포자연사가발생하게된다. 이러한세포자연사에서는보다적은면역활성이발생한다. 인간과동물의노화모델에서보이는심근세포의소실이괴사때문인지, 아니면자연사에의한것인지확인하는것은매우중요하다. 왜냐하면예방적조치가두과정에서서로다르기때문이다. 단일혹은이중나선 DNA 절단을분류하는기술을이용한동물연구에서 DNA laddering, 노화와관련된 TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dutp nick end labeled) 세포의증가, 그리고많은 laddered DNA 가

11 조주연 : 심혈관계통의노화 관찰되었다. 이것은토끼의심장에서노화와함께세포자연사가증가한다는것을뒷받침한다. 좌심실자유벽에서노화에따른두표지자가확연하게증가되었다. 나이든토끼와쥐의심장에서 TUNEL 심근세포의발생빈도가증가된것은확인되었지만매우낮은비율이었다. 설치류심장의중격과우심실에서심근세포의자연사는보이지않았고, 이것은심부하의변화가심장에서세포자연사를자극한다는것을암시하며, 이를통해 Figure 1에서두가지병리적계통간에논쟁을불러일으킬수있다. 세포자연사에의한심근세포의소실로인해동맥경화가발생할수도있다. 세포들의감소는특히동방결절에서가장뚜렷이나타나며, 75세까지기능을하는심박조절세포의 90% 가없어지게된다. 사라진동방결절의세포들은지방과결체조직으로대체된다. 이런변화들은나머지전도계에서는보다적게발생한다. 노화에따른심박조절세포의소실로인해내부적인동성박동수는느려질것으로사료된다. 이는 Bharati와 Lev에의해고찰되었고, 아래에좀더자세히기술될것이다. 10) 또한노인에서는이탈성박동수가더욱느려지게된다. 정상노화에서는좌심실의크기가감소하지않기때문에결체조직의확장이상대적으로훨씬많고남아있는심근세포는심근세포소실에대한보상으로비대해지게된다. 폐암으로인해아드리아마이신치료를받은사람들의심장에서조직을생검하였으나노화와관련된심장질환의증거는없었지만, 거의 100% 에서심근세포의부피는증가하였다. 노화와관련된세포비대는무작위부검중, 특히남성부검시에보다많이발견되었다. 24개월된쥐의심장에서분리한심근세포는젊은쥐와비교하여길이는 25% 증가하였고, 부피는 100% 이상증가하였다. 고혈압이없는사람과쥐의심장에서노화의결과로인해심근세포들의크기는증가하고, 수는더줄어들었다는것에대한여러증거들이존재한다. 비대해진심근세포들은더이상비대될수없는크기까지도달한다. Takahashi 등은나이든쥐의심장에서대동맥교착에의한압력 (aortic banding-induced pressures overload) 에의해비대해지는반응이줄어드는것은, 심근세포들이이미최대크기에이르렀기때문이라고보고하였다. 11) 이연구에서심근세포의넓이는 9개월에서 18개월사이에 50% 증가되었다. 18개월에넓이가교착된후에는세포의크기가더이상증가하지않았다. 젊은쥐에서는후부하의증가에대한반응으로심근세포의넓이가 30% 증가되었다. 흥미롭게도우심실유출량이교착되었을때나이든쥐의심장에서도비대가약화되었다. 그러나노화된심장은운동훈련에반응하여비대해질수도있다. 이는소위생리적인비대라고도불리는것이다. 이경우노화때보이는세포의비대는고혈압에반응하여보이는세포의비대와유사하게보이게된다. 게다가노화된심장에서보이는세포비대는노화에의한확장기장애의기능적변화를포함하여심기능이상, 과부하로인한심근병증 과도관련이있을수있다. 노화된심장에서휴식시기능변화 인간의노화된심장은기능적으로많은특징적변화를보인다. 그러나휴식기좌심실구출율, 휴식기심박동수또는심박출량에는변화가없다. 일부연구에서는이완기말좌심용적의증가로인해휴식기심박동수가 10% 정도로미약하게감소되었다고보고하였다. 압력또는등장력을발생시키는능력은느린심박상태에서노화가심하게진행될때까지도잘유지된다. 그러나인체에서압력발생의최대비율또는나이든동물에서각유두근에대한최대긴장도는약화된다. 50년도더된기록에서 심장은나이가듦에따라자라고, 일은더천천히하게된다. 라고하였다. 정상노화시에수축하는기간은늘어나지만좌심실구출률이감소되지는않는다. 나이든쥐에서침습적인혈압-혈량측정을해보니최대심실탄력률이감소되어

12 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 있었다. 그리고건강한노인들을대상으로한비슷한연구들에서도유사한결과를보여주고있다. 노화에따른심장의순응이수축기능을유지하기위해설계되었다면아주성공적인순응이라고할수있다. 반면에이완기기능은수동적이고능동적인요소들모두에서노화에따라의미있는장애를보인다. 좌심실의조기이완기충전이없어지게되는데, 이는주로이완장애에의한것이다. 실험실연구에서좌심실의조기충전과등용적이완시간은능동적이완에매우의존적이고, 노화에따라둘다의미있는장애가생긴다. 도플러심초음파에서보이는좌심실충전장애는거의전적으로노화에의한것이며좌심실크기, 구출률, 충전압력등에의한것은아니다. 비침습적인측정방법들은다른요소들과충돌하기도하지만, Lakatta가고찰한것처럼침습적인파라미터 (tau, time constant of relaxation, dp/dt, peak rate of pressure decline) 는동물모델뿐만아니라사람에서도노화와함께느려진다. 12) 독립적인근육들은부하가발생할때분산된효과를제공하곤한다. 등장성상태에서나이든쥐의유두근들은장력을분산시키기위해서 50% 이상더필요하다. 능동적이완의장애는 Tate 등이보고한것처럼, 근질소포체칼슘흡수 (sarcoplasmic reticulum calcium uptake) 감소와관련이있다. 13) 조기이완기충전감소에대한보상과충전을위한좌심방수축과의관련성은노인에게서증가되어있다. 젊은사람들에서심방수축은단지총좌심실충전의 10 20% 정도만기여하게되나, 80세에서는 40% 이상기여하게된다. 이것은효과적으로심방수축을할수없는심방세동이많은노인들의경우, 조절이잘되지않기때문이라고설명할수있다. 운동등에대한반응으로심장의요구가증가된젊은사람들에서는, 심박출량과심박수를올리는데있어서심방수축의기여도가증가하게된다. 하지만노인들에게는이런순응이잘이용되지않는다. 이완기충전은상대적으로낮은압력에서발생하기때문에, 그과정은심실의이완이불균등한것에대해매우민감할수있다. 이완기능의지표가될수있는시간에따른최대충전률에국소적분석 (regional analysis) 을이용해보면, 이런국소적인변이는젊은층보다노인에게서훨씬크다. 게다가 Bonow의연구에서폭넓은변이로인한가장큰문제점은심실의충전이심방수축에매우의존적이고, 매우느린전체충전속도 (overall filling rate) 를보인점이었다고보고하였다. 14) 좌심실이완기말압력의미묘한증가는노화와관련된 BNP (brain natriuritic peptide) 의증가때문이다. 휴식할때처럼적절한시간이주어지게된다면좌심실이완기말용적은노화에따라약간증가하기때문에휴식시보상은적절할것으로보인다. 조기이완기충전은노화와관련된최대산소소비의감소를결정짓는중요한요소중하나이다. 그리고 Vanoevershelde 등은, 짧은시간안에조기이완기충전을개선시키는것은운동에대한내성을개선시킨다고보고하였다. 15) 명백히노화와관련된이완기기능장애는양성소견이아니다. 그러나 Kitzman에의해고찰된것처럼, 이완기심부전의발생가능성의증가에도불구하고다른요소없이노화로인해이완기심부전이발생하는것은적절하지않다. 16) 비록이런연구들이동물의노화에제한적이었음에도불구하고, 노화된심실의수동적으로경화한특성에대해서는자료가명확하지않다. 쥐의각유두근을이용한초기연구들은앞에서언급한콜라겐의변화에도불구하고, 노화에따른수동적경화의의미있는변화는없었다는것을보여주었다. 그러나실험실에서수동적경화는근육을전반적으로무기력하게만들지는않았다. 근육세포에서는항상칼슘순환이어느정도있어서액틴과미오신이언제나어느정도상호작용하고있다. 그래서실험실자료에서얻어진압력과용적의고리는노화된심장에서감소된용적순응도로인한증가된경화도를나타내준다. 나이에따른이완기칼슘의증가는능동적인경화의증가로인해노화를일으킨다. 이것은운동등으로인해심박출량이증가될때중요한연관성을갖는다

13 조주연 : 심혈관계통의노화 심전도와전기생리적변화 나이가증가함에따라휴식기의심박동수에는큰차이가없다. 그러나노인집단에서앉은상태에서심박동수가 10년에분당 1회씩감소하는것이관찰되었다. 그러나 Craft와 Schwartz에따르면, 내인성심장박동, 이는부교감신경과교감신경의영향모두가차단된심장박동수를말하는데, 이는나이에따라유의하게감소한다고보고하였다. 17) 휴식기에젊은사람들은부교감신경이중요하게작용하여심장박동수가느리다. 반대로, 노인들에게서는부교감신경의영향이적다. 그러므로심박동수에대한아트로핀의영향은정상노인심장에서적다. 이러한휴식기심박동을유지하기위한기전은변화에대응하여심박동수의증가를막는데기여한다. 부교감신경의손실의다른효과는노인에게서심박동의다양성을감소시킨다. 수시간혹은수일동안심박동수를관찰하면 RR 간격의다양성을관찰할수있다. 심박동수의다양성에있어서, 노화에따라낮은빈도의자극이감소하고, 부교감신경역시감소하게된다. 연령에따라동성부정맥의소실은이러한과정의반영이다. 생리학적인활력의표지자로서자극의다양성과노화에따른변화를결정하는것은여전히연구중이지만항상성의정도를측정하는매우민감한수단으로서잠재적인가치가있는것으로생각된다. 지속적인심전도검사에서명백한것은건강한노인들은전형적으로얻어지는심박동수의범위에속해있다는것이다. 하루중가장낮은심박동수는젊은건강한성인에서보다빠르고가장빠르게측정되는심박동수는젊은성인보다낮다. 아마도연령에따른동방결절의변화와전달경로는이러한노인들의휴식시심전도의변화에기여할것이다. PR 간격의기간은증가하고, QRS 군의축은이동하며, 심방과심실의형태도변한다. 젊은성인에서 PR 간격이 200 ms인것에비해서, 65세이상의노인에서 PR 간격의정상상한치는 220 ms인데, 이는방실접합부와같이심방과히스다발간격이증가한결과이다. 중요한것은, 2도나 3도전도장애는나이에따른정상적인소견이아니다. 휴식기의우각차단이나좌전섬유속차단도정상소견이아니지만, 노인에게서관상동맥질환과직접적인연관성은없다. QT 간격이나 QTc가정상노화된심장에서증가되는지는명확하지않고, ST 분절의평탄화나 T파의감소등의변화는정상일수있다. 장기간의관찰동안조기심실수축은심혈관질환을가진노인들을제외하고대부분의노인에게서볼수있는소견이다. 심방기외 (atrial ectopy) 는위에언급된심방의크기증가와연관이있다. 심방세동의발생률은 30 80세까지거의 200배증가하지만, 이것은정상소견이아니다. 좌심실크기에따른심방세동은 75세이상의노인에서연관성이크다. 심실기외 (ventricular ectopy) 는대부분독립된심실조기수축으로나타나는데심질환이없는 75세이상노인의약 75% 에서보인다. 그러나더복잡하고빈번한기외박동은정상소견이아닐것이다. 운동중심혈관의수행능력 심혈관계통의최고능력의감소는나이가들면서신체적으로비활동적인사람이나잘훈련된사람모두에서나타날수있다. 비록그범위는아직불명확하고, 각각의개인마다또한검사상태에따라다양하게나타나지만, 최고능력감소는연령증가에따른최고산소소비량의감소에기여한다. 최고산소소비량의감소와관련된요인으로는최고심박수의감소, 최고 1회심박출량의감소, 근육량의감소, 순환혈액량의

14 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 감소, 폐기능의감소이다. 어느일련의연구에서고도로훈련된사람과새로훈련을시작한평소활동이적었던사람들모두연령증가와관련해서최고심박수의감소가훈련에의해수정되지않는것으로나왔다. 그러나최근 Tanaka 등의연구에서는좀더완만하지만급격한변화인매년분당 회비율로감소하는것을보여주었다. 18) 최고심박수를감소시키는데영향을미치는세가지중요한요인이있다. (1) 노화에따라내부적심박수가감소하고, (2) 휴식기에미주신경의영향이감소해서운동을시작할때미주신경긴장도의여유가부족하게되고, (3) 결국, 교감신경에반응하여나타나는수축하고확장하는능력이감소하기때문이다. 쥐실험에서, 스트레스상황에서베타수용체자극에대한 L형태의느린칼슘통로를통한흐름의반응은분명하게감소하였다. 이것은노화와관련된심장의보존된기능을감소시키는중요한원인이된다. 특히흥미로운것은, 이와비슷하게스트레스에반응하는연령과연관된최고심박수감소는초파리연구를통해밝혀졌는데, 이는본태적특성으로생각된다. 결국, 점차적으로노화에따른최고심박수의큰감소는휴식기심박수를적정수준으로유지하기위한보존된메커니즘으로인해나타난결과이다. 노인은젊은사람들처럼같은범위로심박수를증가시킬수없기때문에, 그들은심박출량을증가시키기위해 1회심박출량을증가시키는것에의존해야한다. 교감신경계자극에의한수축력촉진반응은나이가증가하면서감소하기때문에, 젊은사람들보다훨씬더 Starling 관계를이용하여, 확장기말용적에대한충전압력을증가시킨다. 반대로 1회박출량을증가시키기위해좌심실충전압력이증가하는것은건강한젊은사람들에서는일어나지않는다결론적으로, 노인의심장효율은젊은사람만큼대단하다. 즉, 작업에대한심장박출의비율은연령에따라변하지않는다. 나이든개에서, 산소사용과심박출량의관계는똑바른직선상관관계이고, 정확히젊은개에서와같다. 물론젊은개는더많은일을수행하고, 더높은산소사용량과최고심박출량을나타낸다. 이것은 20세젊은사람과 60세노인에게서도그대로적용된다. 교감신경계자극과교감신경촉진약물에대한반응이감소된기전은아직불분명하다. 노인에서카테콜아민의혈중농도는자극된상태와기초상태에서모두증가되어있고, 이것은수용체탈자극화를유도할수있다. 그러나수용체탈자극화의근거는부족하다. 아데노신은교감신경자극으로인한수축과박동촉진의효과에길항하는작용으로분비된다. 아데노신은젊은사람의심장에서보다노인의심장에서더많은양이분비된다. 그리고교감신경자극에대한반응으로나이와관련된차이의일부는아데노신길항제로제거될수있다. 이것은아드레날린성반응을감소시키는데기여하는중요한기전이다. 모두다그런것은아니지만, 촉진성과억제성의 G 단백질과다른물질사이의경쟁적작용이있고, 나이든쥐의심장에서는억제성 G 단백질이증가되어있었고, 수용체밀도의감소가있었다. 그러나베타 2에대한베타 1의비율은두드러진변화가보고된바는없었다. 초기의어느보고에서는작용제에대한베타 1 수용체의결합력은변화되지만길항제에는그렇지않다고하였다. 베타수용체다음으로, camp (cyclic adenosine monophosphate) 는아데닐사이클레이스에의해서생성된다. 이효소의활성도는기저상태에서감소되어있고, 수용체활성에대한반응상태에서도감소되어있다. 무스카린성수용체는아데닐사이클레이스의활성을억제시키고, 이길항제의활성도는노화가되면증가된다. 즉마지막결과로, 세포내의 camp 증가나칼슘신호의증가, 목표단백질의인산화는노화된심장에서감소되어있다. 이러한자료들은노화된심장이단순히반응성이감소해간다는것을의미하는것은아니다. 도부타민에대한수축촉진반응은나이가들어도보존이된다. 운동에대한반응으로심박출량의증가가가장큰중요성을가지는것은한계점이된다. 덧붙여말하지만, 나이든사람, 베타아드레날린길항제를투여받은젊은사람, 신경전달이없는심장이식자에서운동에대한반응의유사점은노화와관련된아드레날린성반응의

15 조주연 : 심혈관계통의노화 변화를관찰하는데매우중요하다. 운동유발성부정맥, 예를들면심실조기수축등은노인집단에서매우빈번하게일어나지만, 관상동맥질환의유무, 또는심근허혈과는관련이적다. 이러한양성의운동유발성부정맥은단일시점의심실성수축으로한정된다. 기립성혈압의반응 임상적으로특징적인기립성저혈압은정상혈압인독립된노인에서흔하지는않다. 건강한사람은나이가들어도뇌에충분한혈액공급이유지되는능력이있다. 그러나그능력은고도로보상된상태에서일어나기때문에, 스트레스상황에서는쉽게흐트러진다. 노화된혈관구조는수용능력이더떨어지고, 혈액량의증가에혈압상승이동반한다. 혈액공급압력의감소로혈액량이감소한다는것은이와비슷한의존성을보여준다. 압력수용체의기능은나이가들면감소한다. 혈압의급격한상승후에, 심박수의감소는노인에서보다젊은사람에게서잘나타나고, 그리고혈압의급격한감소이후에심박수의증가는노인에서더적다. 교감신경의압력수용체의조절은노인에서말초순환을떨어뜨리고, 일차적으로정상, 비정상자극에대해반응하는적응속도에변화를준다. 감소된민감성과반응성은노인에서기립성저혈압이높은빈도로나타나는것을설명해준다. 혈압의변화를보는대신, 경동맥내경의변화를측정하는방법은압력수용체의기능이노화에따라변화없음을보여준다. 이와반대로페닐에프린 (phenylephrine) 을이용하여혈압을증가시키고, 심박수반응을관찰한연구들에서는노화의영향이크다는것도보여주었다. 이것은좀더경화된동맥혈관벽이증가된혈압에대한반응으로늘어나는것이감소하고, 그래서수용체세포들이노인에서변형이감소될수있다. 중요한점은, 압력수용체세포는세포변형의변화를감지함으로써간접적으로압력을감지한다고생각되는것이다. 이러한내용의일관성은 Ford가보고한것처럼, 압력수용체와큰혈관경화정도에대한강한상호관계를보여주는보고들에서나타난다. 19) 젊은사람은노인보다심장미주신경압력반응의민감도가 4배이상크다. 압력을감지하는혈관의경화는노화에따른수축기혈압의상승에기여한다. 그러나수축기혈압을교정하는것은노화를막는효과가없다고보고되고있다. 아마도나이요소를배제했기때문일것이다. 그리고만약혈관경화로인한압력수용체로부터의자극이줄어들었다면, 기립성에대한반응이감소하게되는것을기대해볼수있다. 임상적으로좀더중요한점은, 기립시뇌에공급되는혈액압력이감소됨에대한반응이나타나는점이다. 기립성저혈압이활동적이고건강한노인에서비교적흔하지않은반면, 종아리와팔의정맥수용량은감소되어있고, 압력수용체로인한자극을감지하는능력은사라져있고, 기립시변화에대한보상적변화는감소되어있다. 특이적으로, 노인은또한최대반응을보이는데시간이오래걸린다. 그러나심박수의증가가노인에서는젊은사람에비해덜하기때문에, 심박출량의변화도젊은사람에비해서감소하다. 이것은일차적으로노인은젊은사람들처럼좌심실확장기혈액량이감소하지않기때문으로, 그래서심박출량은건강한노인에서비교적잘유지된다. 이러한상황은복잡한요소들을고려해야하기때문에, 압력반응은앞에서설명한것처럼단순하지않다. 뇌혈관질환이나감정적스트레스같은뇌의변화, 중추신경계진행의변화는압력수용체의민감도를변화시킨다

16 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 2010 마지막으로, 이러한연구들의해석은분명하지않고, 상반되는자료들을자주보게된다. 분명한점은건강한노인들은보상작용이작용하고있고이용가능성이보존되어있어, 하한선의혈액량과체위의변화에견딜수있다. 그러나침대에오래누워있거나, 탈수, 심혈관계통약물, 재발되는질병은쉽게이안정된상태를유지하기어렵게하고, 낙상이나어지럼증과같은다른증상을유발시킨다. 심혈관노화에대한규칙적인신체훈련의효과 규칙적인운동은많은이점이있지만심장기능에서기대되는이점이노인들에게운동을추천하는중요한이유가된다. 주로누워서생활하는노인이운동을시작하면최고산소소비량이두드러지게증가하고, 기능적으로 20년의시간을돌리는것과동일한효과가있다. 운동훈련은사람들에게심박출량을유지하거나증가시킨다. Levy 등의보고에의하면처음부터누워지내던노인은유산소운동 6개월을통하여좌심실혈액충전이호전되었다. 20) 더심도있고짧은운동훈련은또한심실혈액충전과운동수행능력을향상시킨다. 그러나최고심박출량과최고산소소비량은여전히노화가되면서감소하고, 열심히운동했던사람에게서도마찬가지이다. 그리고특징적으로최고심박수의변화는운동을통하여변화가나타나지않는다. 그러나 Katzel 등의보고에의하면수년간운동을하는동안에특별히변화가없던선수에서최대정맥산소의감소는최소화되고, 이것은노화에따른최고산소소비량감소의일부가운동종류에따라서미묘한감소결과를보여주는것이거나운동의심혈관계통의중요한적응기능의결과로생각된다. 21) 운동훈련은크기가큰동맥의수용성과압력수용체의민감도를유지함으로써항상성을유지하는데도움이된다. 압력수용체기능의호전은직접적으로경동맥과대동맥의수용능력을증가시킨다. 왕성한신체활동의특이적효과는인간과동물에서둘다허혈성전상태의예방을포함한다. 심지어매우나이든동물의운동훈련은콜라젠성분과좌심실콜라젠의교차결합을감소시킨다. 그래서운동훈련은노화된좌심실의활동적과수동적확장기기능을둘다호전시킨다. 나이든쥐의운동훈련은베타아드레날린성관련확장촉진을선택적으로호전시킨다고 Taffet 등은보고하였다. 22) 최고심장박동수에는운동의효과는없었다. 베타아드레날린성길항제는운동에의해얻어지는이점을감소시킨다. 따라서운동훈련의이점의일부는교감신경계통의강조된반응에의해조절되는것으로보인다. 심혈관계노화에대한칼로리제한의효과 칼로리제한은쥐에서연령과관련된변화를감소시키고여러영장류에서비슷하게나타난다. 칼로리제한은나이든쥐에서확장기충전을호전시키고, 노화와관련된허혈성전상태를줄주고대동맥단백질의진행된당화형성을소실시킨다. 그러나칼로리제한은쥐에서말초혈관저항과대동맥임피던스에대한노화에는효과가적었다. 칼로리제한은혈장 ANP의나이와관련된증가를더촉진한다. 결국칼로리제한은심혈관계통의노화에일관성을보이지않으며더많은연구가필요하다

17 조주연 : 심혈관계통의노화 노인환자의신체검사를통한심혈관계노화추정 신체검사를통해서노화는분명하게인식될수있다. 대동맥협착을검사하기위해경동맥맥박을측정했을때, 경화가있다면예후가좋지않을수있다. 맥박은심박출량이감소해있을때에도잘감지될수있다. 경화된심실과충만에비해동맥의수축기가증가된관계는제 4심음을만들고, 제 4심음은동성리듬을가지는노인의전세계적청진소견이다. 노인의맥박을해석할때정상노화에서동반되는스트레스에의한수축반응이감소한다는것은중요소견이다. 폐렴과같은질병이나심박수가분당 150회이상인젊은사람은분명히병적인상태이고, 상대적으로 85세노인에서분당 96회이상의심박수는젊은사람에서와같은영향을주며, 질병의비슷한중증도를나타낸다. 일괄적으로누워서, 앉아서, 서서혈압을측정하지만, 노인에서무엇이적정혈압인지는불확실하다. 서서혈압이 20 mmhg 감소했어도, 증상이없으면정상범위에있다고생각해도될것이다. 그러나이반응은시간이지나면변할수있고증상이나타날수있는가능성이충분히있다. 보통검사는환자가편안한상태에서정상적으로수행된다. 노화에따른심혈관계통의심각한변화가있음에도불구하고, 휴식상태에서는영향이최소화되어나타날수도있고, 심지어는이를간과할수도있기때문에신체검사가저평가될수도있다. 이러한변화가사소한것이라고생각하는것으로해석하는것은옳지않지만, 이는휴식기에항상성을유지하는것으로생각해야할것이다. 참고문헌 1. Lakatta EG, Sollott SJ. Perspectives on mammalian cardiovascular aging: humans to molecules. Comp Biochem Physiol A Mol Intergr Physiol 2002;132: Cooper LT, et al. The vasculopathy of aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1994;49:B Avolio AP, et al. Improved arterial distensibility in normotensive subjects on a low salt diet. Arterioslerosis 1986;6: Vaitkevicius PV, et al. Effects of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healthy adults. Circulation 1993;88: Li Z, et al. Enhanced proliferation and migration and altered cytoskeletal proteins in early passage smooth muscle cells from young and old rat aortic explants. Exp Mol Pathol 1997;64:1. 6. Rivard A, et al. Age-dependent impairment of angiogenesis. Circulation 1999;99: Olsen H, et al. Cardiovascular response to acute hypovolemia in relation to age. Implications for orthostasis and hemorrhage. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:H Davidson WR Jr. Fee EC. Influence of aging on pulmonary hemodynamics in a population free of coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;65: Kitzman DW, Edwards WD. Mini-review: age-related changes in the anatomy of the normal human heart. J Gerontol 1990;45:M Bharati S, Lev M. The pathologic changes in the conduction system beyond the age of ninety. Am Heart J 1992;124: Takahashi T, et al. Age-related differences in the expression of proto-oncogene and contractile protein genes in response to pressure overload in the rat myocardium. J Clin Invest 1992;99: Lakatta EG. Cardiovascular system, In: Masoro EJ, editor. Aging: handbook of physiology. New York, USA. American Physiology Society; 1995; Tate CA, et al. Enhanced calcium uptake of cardiac sarcoplasmic reticulum in exercise-trained old rats. Am J Physiol 1990;258:H

18 임상노인의학회지제 11 권제 2 호 Bonow RO, et al. Effects of aging on asynchronous left ventricular regional function and global ventricular filling in normal human subjects. J Am Coll Cardiol 1988;11: Vanoeverschelde J-LJ, et al. Contribution of left ventricular diastolic function to exercise capacity in normal subjects. J Appl Physiol 1993;74: Kitzman DW. Normal age-related changes in the heart: relevance to echocardiography in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 2000;9: Craft N, Schwartz JB. Effects of age on intrinsic heart rate, heart rate variability, and AV conduction in healty humans. Am J Physiol 1995;268:H144J. 18. Tanaka H, et al. Age-predicted maximal heart rate revisited. J Am Coll Cardiol 2001;37: Ford GA. Ageing and the baroreceptor. Age Ageing 1999;28: Levy WC, et al. Endurance exercise training augments diastolic filling at rest and during exercise in healthy young and older men. Circulation 1993;88: Katzel LI, et al. A comparison of longitudinal changes in aerobic fitness in older endurance athletes and sedentary men. J Am Geriatr Soc 2001;49: Taffet GE, et al. Exercise training improves lusitrophy by isoproterenol in papillary muscles from aged rats. Appl Physiol 1996;81: