<31382EB1E8C0CEC0E72E687770>

Size: px

Start display at page:

Download "<31382EB1E8C0CEC0E72E687770>"

희라 소
5 years ago
Views:

1 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 2009 유방암환자에서동반된폐동맥종양혈전성미세혈관병증 1 예 포천중문의과대학교의과대학 1 내과학교실, 2 순환기내과, 3 병리학교실 유정환 1 김용훈 1 김대영 1 강혜윤 3 김인재 2 임상욱 2 차동훈 2 Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in a patient with breast cancer Jeong Hwan Yoo, M.D. 1, Yong Hun Kim, M.D. 1, Dae Young Kim, M.D. 1, Hae Youn Kang, M.D. 3, In Jai Kim, M.D. 2, Sang Wook Lim, M.D. 2 and Dong Hoon Cha, M.D. 2 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Division of Cardiology and 3 Pathology, Bundang CHA Hospital, College of Medicine, Pochon CHA University, Seongnam, Korea Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy (PTTM) is a rare malignancy-related complication causing severe pulmonary hypertension, right heart failure, and death. PTTM is characterized by diffuse fibrocellular intimal proliferation and multiple thrombi formation in the pulmonary arteries and arterioles, which result from invasion of the pulmonary blood vessels by tumor cells. Establishing the diagnosis of PTTM is very difficult and few cases are diagnosed ante mortem. We report the case of a 48-year-old woman diagnosed with PTTM before death who developed breast cancer and presented with persistent dyspnea on exertion. (Korean J Med 76:S87-S92, 2009) Key Words: Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy; Pulmonary hypertension; Breast cancer 서론페동맥종양혈전성미세혈관병증 (pulmonary tumor thrombotic microangiopathy) 은종양과관련된호흡기계합병증으로아급성폐동맥고혈압을일으키고우심부전으로진행하여사망할수있는드문질환이다 1). 암세포가폐혈관으로침범하여생긴다발성의미세혈전으로인해폐혈관의광범위한섬유세포성혈관내막증식을특징으로하며이로인한폐혈관의협착또는폐쇄가발생한다 1,2). 폐동맥종양혈전성미세혈관병증은진단하기가어렵고원발성폐동맥고혈압으 로오진하기쉬우며급격히우심부전으로진행하여사망하는경우가많아사망이전에진단되는경우는매우드물며대부분부검결과로확인하게된다. 저자들은지속적으로악화되는노작성호흡곤란을호소한환자에서사망이전에진단된유방암에의한폐동맥종양혈전성미세혈관병증 1예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 48세여자주소 : 노작성호흡곤란 Received: Accepted: Correspondence to In Jai Kim, M.D., Division of Cardiology, Department of Internal Medicine; Bundang CHA Hospital, College of Medicine, Pochon CHA University, 351 Yatap-dong, Bundang-gu, Seongnam-city, Kyeonggi-do, , Korea Injaikim@cha.ac.kr - S 87 -

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, 2009 - 현병력 : 내원 10일전부터기침, 가래, 발열이발생하였으며내원 5일전부터는노작성호흡곤란과흉부불편감이발생하였다. 개인의원에서상기도감염으로치료받았으나증상호전되지않아본원으로전원되었다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, 현병력 : 내원 10일전부터기침, 가래, 발열이발생하였으며내원 5일전부터는노작성호흡곤란과흉부불편감이발생하였다. 개인의원에서상기도감염으로치료받았으나증상호전되지않아본원으로전원되었다. 과거력 : 1996년자궁의샘근육증으로배전체자궁절제술을받았고 4년전고혈압진단을받고항고혈압제를복용하고있었다. 가족력 : 특이사항없음. 이학적검사 : 내원당시활력징후는혈압 110/70 mmhg, 맥박 108회 / 분, 호흡분당 28회 / 분, 체온 36.7 였다. 급성병색을보였으나, 의식은명료하였다. 흉부청진상폐음은정상이었고, 심음은규칙적이었으며병적심잡음은들리지않았다. 경정맥확장과사지함요부종이있었고, 왼쪽가슴에서약 6 5 cm의불규칙한모양을보이는종괴가만져졌다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 14,710/mm 3, 혈색소 16.7 g/dl, 혈소판 217,000/mm 3 이었고, 적혈구침강속도는 24 mm/hr, C 반응단백은 1.18 mg/dl 이었다. 혈청생화학검사에서총단백 7.8 g/dl, 알부민 4.1 g/dl, 칼슘 9.6 mg/dl, 젖산탈수소효소 (LDH) 1,019 IU/L, 중성지방 164 mg/dl, 총콜레스테롤 219 mg/dl, 혈중요소질소 (BUN) 28.2 mg/dl, 크레아티닌 2.1 mg/dl이었다. 혈청전해질검사에서나트륨 139 meq/l, 칼륨 4.8 meq/l, 염소 98 meq/l이었다. 동맥혈가스 - 검사상 ph 7.445, PCO mmhg, PO mmhg, HCO meq/l, 산소포화도 90.3% 였다. 심효소치검사상 CPK 179 U/L, CK-MB ng/ml, troponin-t ng/ml로증가되어있었고, pro-bnp 는 14,146 pg/ml로증가되어있었다. 갑상선기능검사상갑상선자극호르몬 3.19 U/mL, free T ng/dl, T ng/ml로정상이었다. 종양표지자검사에서는 CEA ng/ml, CA U/mL 로증가되어있었고, CA-125는 22.3 U/mL 로정상범위를보였다. 심전도소견 : 규칙적인동율동소견보였으며심박수 104 회 / 분으로동성빈맥이관찰되었다. V3, V4, V5, V6, III, avf 유도에서비특이적인 T파의반전이관찰되었다. 방사선학적소견 : 흉부단순촬영에서심비대가보였지만폐실질의이상소견은관찰되지않았다. 흉부전산화단층촬영에서는왼쪽가슴에약 8 5 cm 크기의위성결절들을동반한분엽화된종물이관찰되었다 ( 그림 1). 왼쪽빗장위림프절과왼쪽앞세로칸림프절병증, 우측상부폐의작은결절들과가슴뼈의다발성의골용해성병변들이관찰되어유방암에의한다발성전이가의심되었다. 폐동맥내급성폐혈전색전증을시사하는소견은보이지않았고, 폐동맥의직경이증가되 Figure 1. Chest computed tomography shows a lobulated mass with satellite nodules in the left breast and dilation of the pulmonary artery. No evidence of acute pulmonary thromboembolism is seen in either main pulmonary artery. 었으며 ( 그림 1) 우심방과우심실이확장되어있었다. 심초음파소견 : 내원당시시행한경흉부심초음파에서좌심방과좌심실크기는정상이었고, 이완기시 D형좌심실소견을보였으며좌심실구출률은 73% 였다. 우심방과우심실의비정상적인확장과심한우심실부전소견이보였으며중등도의삼첨판역류소견이관찰되었다. 연속파형도플러로측정한최대삼첨판역류유속은 4.05 m/sec 였고, 폐동맥수축기압은 75.7 mmhg 로폐동맥고혈압을보였다. 우심장도관삽입술소견 : 입원 5일째, 감별진단을위해우심장도관삽입술 (right heart catheterization) 을시행하였다. 도관을삽입하여폐동맥압을측정하였고, 평균폐동맥압 91 (120/70) mmhg, 우심방압 53 mmhg, 평균대동맥압 78 (107/ 62) mmhg 로측정되어매우심한폐동맥고혈압소견을보였다. 폐동맥쐐기압도 51 mmhg 로증가되었으며도관을폐동맥쐐기부분에위치시키고혈액을흡인하여세포검사를시행하였다. 조직학적소견 : 왼쪽유방에총생검을시행하여관찰한검체표본에서높은핵등급과소수의관내성분을포함한침윤성관암종으로진단되었다 ( 그림 2A). 면역조직화학적염색에서에스트로겐수용체양성, 프로게스테론수용체음성, cerbb2 양성을보였다. 우심장도관삽입을하여흡인한혈액으로시행한세포검사상종양세포들의무리가관찰되었고 ( 그림 2B), 이는왼쪽유방에서시행한생검소견과유 - S 88 -

3 - Jeong Hwan Yoo, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in breast cancer - Figure 2. (A) Microscopically, the breast biopsy shows invasive ductal carcinoma with histologic grade II, high nuclear grade, and a minimal intraductal component (<10%) (H&E stain, 200). (B) An aspirated blood smear from the pulmonary artery shows clusters of tumor cells resembling those of the breast (Cell block, H&E stain, 200). Figure 3. Immunohistochemically, the aspirated blood smear from the pulmonary artery was (A) positive for estrogen receptor (arrow) and (B) negative for progesterone receptor (Cell block, H&E stain, 200). 사하였으며면역조직화학적염색에서도에스트로겐수용체양성, 프로게스테론수용체음성 ( 그림 3A, 3B) 을보여유방암에의한종양색전이의심되었다. 치료및경과 : 산소포화도감소로마스크를통해산소투여하였고, 흉부전산화단층촬영에서폐혈관의혈전색전증의소견은보이지않아혈전용해제사용은하지않고헤파린을정주투여하였다. 폐동맥고혈압치료를위해 iloprost, sildenafil, bosentan을추가로사용하였으나호흡곤란은호전되지않았고지속적으로약 130회의동성빈맥소견을보였다. 입원 4일째, 환자호흡곤란과빈맥지속되었고, 산소마스크에도저산소혈증악화되었다. 기관삽관후인공호흡기치료를 하였고, 38 의발열이발생하여퍠혈증에준하여치료하였다. 이후우심장도관삽입술을시행하였으며심한폐동맥고혈압과함께좌심부전을확인하였고, 환자는치료에반응을보이지않고결국시술후 6시간뒤사망하였다. 고찰폐동맥종양혈전성미세혈관병증은 1990년 von Herbay 등에의해처음으로제안된것으로전이성암종환자에서폐의작은동맥과세동맥의다발성의혈전생성과섬유세포성혈관내막증식을특징으로한다 1). 폐동맥종양혈전성미세혈관병증은진단하기어려운질환으로사망이전에진단 - S 89 -

4 - 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 되는경우는드물어대부분악성종양환자의부검결과로확인되며빈도는 0.9~3.3% 로보고되었다 2,3). 폐동맥종양혈전성미세혈관병증은샘암종환자에서많이발생하며거의모든부위의샘암종에서발생하지만특히위의샘암종과관련되어많이보고되었다 1,2). 본증례처럼유방의침윤성관암종에의한폐동맥종양혈전성미세혈관병증에대한보고는매우드물다. 폐동맥종양혈전성미세혈관병증이샘암종환자에서많이발생하는기전에대해서는정확히알려져있지않지만샘암종이신생물딸림혈전증 (paraneoplastic thrombosis), 파종성혈관내응고또는미세혈관성용혈성빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia) 등을유도한다는것은잘알려진사실로혈액응고체계의이상과관련되어있을것으로생각된다 1,4,5). 폐동맥종양혈전성미세혈관병증은종양색전에의해발생하고폐동맥고혈압과우심부전으로진행하여사망할수있다는점에서폐동맥종양색전증 (pulmonary tumor embolism) 과감별할필요가있다. 폐동맥종양색전증은 1937년 Brill 등에의해처음으로보고되었고 6), 폐동맥종양혈전성미세혈관병증과같이진단하기어렵고사망이전에진단되는경우는드물다. 폐동맥종양색전증은폐혈관으로침범한종양색전이침범된혈관의직접적인폐쇄를야기하여발생하지만폐동맥종양혈전성미세혈관병증은종양색전에의한직접적인폐쇄뿐만아니라폐쇄가없어도국소적또는전신적혈액응고과정의활성화를야기하여혈전성성과섬유세포성혈관내막증식을야기하여협착또는폐쇄를유도한다는점에서차이점이있다 7). 앞에서언급했듯이, 폐동맥종양혈전성미세혈관병증의발병기전에는혈액응고과정의활성화와혈관내막증식이중요하다. 폐혈관을침범한종양색전은혈관내피세포에부착되어혈관내피세포에손상을주게된다. 이로인해혈액응고과정의활성화가일어나고다양한염증성매개체의분비를야기하여미세혈전의생성과섬유세포성혈관내막증식이일어나게된다. 이과정이진행되면서미만성의폐동맥협착또는폐쇄가발생하고폐혈관의저항이증가하여폐동맥고혈압이발생하게된다 1,8). 이전의연구들에서는폐동맥종양혈전성미세혈관병증의발병에 tissue factor (TF), vascular endothelial growth factor (VEGF) 그리고 serotonin이관여되어있을것으로보고하였다 2,9,10). VEGF는혈관내피세포에특이적인혈관생성촉진물질로혈관내피세포의증식을유도하며이차성폐동맥고혈압의발생에관여하는것으로알려져있으나 reendothelialization과 nitric oxide의생산증가 로인해혈관내막증식은억제하게된다 9-11). TF는혈액응고과정의중요한역할을하는인자이며 VEGF의생산의조절인자로종양세포에의해발현되어급성혈전증을일으킬수있고혈관내피세포의손상과함께혈관내막증식도매개할수있다고알려져있으나폐동맥종양혈전성미세혈관병증의일부보고에서는종양세포에서 TF가발현되지않아 TF 역시필수적인분자는아닐것으로생각된다 10,12). Serotonin은혈관내막근섬유모세포에서 serotonin 수용체 (5-HT2A) 가발현되는데이것과결합하여혈관내막증식을유도하는것으로생각하고있다 10). 그러나폐동맥종양혈전성미세혈관병증의발병에관여하는인자들에대해서는아직도확실히정립되어있지못하다. 폐동맥종양혈전성미세혈관병증의진단은어려우며감염증, 혈전색전증, 독성약제에의한부작용등다른질환을먼저감별해야한다. 대부분저산소혈증이있지만흉부 X- ray에서정상소견을보이고흉부전산화단층촬영도일부폐동맥종양색전증이나폐동맥종양혈전성미세혈관병증환자에서 tree in bud 형태로보였다는보고가있지만진단에비특이적이다 3). 혈전색전질환의표준진단법으로이용되는폐혈관조영술도종양색전을확인하는데는민감도와특이도가떨어진다 13). 가장유용한진단방법은우심장도관삽입을하여도관을폐동맥쐐기부분에위치시키고혈액을흡인하여세포검사를하는것이다 14). 본증례에서도저산소혈증이있었지만흉부단순촬영에서는정상소견을보여흉부전산화단층촬영을시행하였다. 환자는고혈압이외에특이과거병력이없던자로흉부전산화단층촬영에서유방암이의심되었고폐혈관의혈전색전증의증거는보이지않았지만폐동맥의직경이증가되어있고우심방과우심실이확장되었으며심초음파상에서도폐동맥고혈압의소견을보였다. 우심장도관삽입을시행하여폐동맥고혈압을확인하였고, 폐동맥에서얻은종양세포와환자의유방조직검사를통해나간종양세포가동일하여유방암에의한폐동맥종양혈전성미세혈관병증의진단을내릴수있었다. 부검을통해폐의작은동맥과세동맥의섬유세포성혈관내막증식을확인할수는없었지만폐동맥의직접적인폐쇄소견은보이지않아폐동맥종양색전증은감별할수있었다. 본증례에서의아쉬운점은우심장도관삽입술을늦게시행했다는것이다. 우심장도관삽입술결과폐동맥압, 우심방압, 폐동맥쐐기압이정상에비해크게증가되어있었는데이는잘못측정된것이아니고시술할당시환자가심하게악화되어인공호흡기치료에도저산소혈증은교정되지않았 - S 90 -

5 - 유정환외 6 인. 폐동맥종양혈전성미세혈관병증 - 었고, 쇼크상태로진행되어승압제를사용하던상태로시술하게되었기때문이다. 우심장도관삽입술결과를보고좌심부전에의한폐동맥고혈압의가능성을제기할수도있지만내원당시환자는심한폐동맥고혈압을보였으나판막질환이나폐정맥의폐쇄를시사하는소견은보이지않았고심초음파상에서도폐동맥고혈압을유발할정도의좌심부전소견은없었기때문에좌심부전에의한이차성폐동맥고혈압이라기보다는나중에좌심부전이악화된것으로생각할수있다. 폐동맥종양혈전성미세혈관병증은진단도어렵고급속히우심부전으로진행되어대부분사망이후진단되기때문에치료에대해서는아직까지정립된것이없다. 폐동맥종양혈전성미세혈관병증의경우폐동맥의협착이주로혈관내막의섬유세포성증식에의한것이기때문에섬유소용해의효과는제한적이다. 폐동맥종양색전증을동반한원발성심장림프종을항암치료로치료하였다는보고가 15) 있어유방암과함께폐동맥종양혈전성미세혈관병증의치료를위한항암치료를고려하였으나시행하지는못하였다. 유방암에서고용량의항암치료의합병증으로혈전성미세혈관병증이생길수있다는보고가 16) 있고항암치료에대한반응이나쁜종양도있어폐동맥종양혈전성미세혈관병증의치료를위한항암치료에대해서는더많은연구가필요하겠다. 본증례에서도섬유소용해치료는하지않았고헤파린투여와함께원발성폐동맥고혈압에준하여치료하였다. 그러나환자상태급속히악화되었고기관삽관하여인공호흡기치료를하였지만산소포화도호전되지않았으며 5일만에사망하였다. 최근암질환의빈도가증가하고있기때문에암과관련된폐동맥종양혈전성미세혈관병증과같은합병증도역시증가할것으로예상된다. 암으로진단된환자에서설명할수없는호흡곤란과폐동맥고혈압이있는경우폐동맥종양혈전성미세혈관병증의가능성도고려해야할것으로생각되며발병기전과함께치료법에대해서연구가필요하겠다. 요약폐동맥종양혈전성미세혈관병증은암과관련된호흡기계합병증으로전이성암종환자에서폐의작은동맥과세동맥의다발성의혈전생성과섬유세포성혈관내막증식을특징으로한다. 진단하기도어렵고급속히악화되어사망하는경우가많아사망이전에진단되는경우는드물며대부분악성종양환자의부검결과로확인된다. 저자들은지속 적으로악화되는노작성호흡곤란을호소한환자에서사망이전에진단된유방암에의한폐동맥종양혈전성미세혈관병증을경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 폐동맥종양혈전성미세혈관병증 ; 폐동맥고혈압 ; 유방암 REFERENCES 1) von Harbey A, Illes A, Waldherr R, Otto HF. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with pulmonary hypertension. Cancer 66: , ) Sato Y, Marutsuka K, Asada Y, Yamada M, Setoguchi T, Sumiyoshi A. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy. Pathol Int 45: , ) Franquet T, Gimenez A, Prats R, Rodriguez-Arias JM, Rodriguez C. Thrombotic microangiopathy of pulmonary tumors: a vascular cause of tree-in-bud pattern on CT. AJR Am J Roentgenol 179: , ) Zimmerman SE, Smith FP, Phillips TM, Coffey RJ, Schein PS. Gastric carcinoma and thrombotic thrombocytopenic purpura: associations with plasma immune complex concentrations. Br Med J 284: , ) Sheldon R, Slaughter D. A syndrome of microangiopathic hemolytic anemia, renal impairment, and pulmonary edema in chemotherapy-treated patients with adenocarcinomas. Cancer 58: , ) Brill IC, Robertson TD. Subacute cor pulmonale. Arch Intern Med 60: , ) Yao DX, Flieder DB, Hoda SA. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: an often missed antemortem diagnosis. Arch Pathol Lab Med 125: , ) Pinckard JK, Wick MR. Tumor-related thrombotic pulmonary microangiopathy: review of pathologic findings and pathophysiologic mechanisms. Ann Diagn Pathol 4: , ) Chinen K, Kazumoto T, Ohkura Y, Matsubara O, Tsuchiya E. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused by a gastric carcinoma expressing vascular endothelial growth factor and tissue factor. Pathol Int 55:27-31, ) Sakashita N, Yokose C, Fujii K, Matsumoto M, Ohnishi K, Takeya M. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy resulting from metastatic signet ring cell carcinoma of the stomach. Pathol Int 57: , ) Asahara T, Bauters C, Pastore C, Kearney M, Rossow S, Bunting S, Ferrara N, Symes JF, Isner JM. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery. Circulation 91: , ) Roqué M, Reis ED, Fuster V, Padurean A, Fallon JT, Taubman - S 91 -

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, MB, Chesebro JH, Badimon JJ. Inhibition of tissue factor reduces thrombus formation and intimal hyperplasia after porcine coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 36: , ) Schriner RW, Ryu JH, Edwards WD. Microscopic pulmonary tumor embolism causing subacute cor pulmonale: a difficult antemortem diagnosis. Mayo Clin Proc 66: , ) Bhuvaneswaran JS, Venkitachalam CG, Sandhyamani S. Pulmonary wedge aspiration cytology in the diagnosis of recurrent tumor embolism causing pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 39: , ) Kosugi M, Ono T, Yamaguchi H, Sato N, Dan K, Tanaka K, Takano T. Successful treatment of primary cardiac lymphoma and pulmonary tumor embolism with chemotherapy. Int J Cardiol 111: , ) Fisher DC, Sherrill GB, Hussein A, Rubin P, Vredenburgh JJ, Elkordy M, Ross M, Petros W, Peters WP. Thrombotic microangiopathy as a complication of high-dose chemotherapy for breast cancer. Bone Marrow Transplant 18: , S 92 -

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean