(72) 발명자 아리갈라, 피차이아 대전광역시 유성구 신성로 19 한국화학연구원 기숙 사 미래관 C-312호 황인택 충남 계룡시 엄사면 연화동길 17, 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 SI-1301 부처명 지식경제부 연구관리전문기관 산업기술연구회 연구사업

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1 (19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 2015년08월12일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2015년08월05일 (51) 국제특허분류(Int. Cl.) C07D 249/10 ( ) B01J 23/72 ( ) C07D 401/04 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2013년08월05일 심사청구일자 2013년08월05일 (65) 공개번호 (43) 공개일자 2015년02월13일 (56) 선행기술조사문헌 논문(JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY,2011) 논문(TETRAHEDRON LETTERS, 2007) (73) 특허권자 한국화학연구원 대전광역시 유성구 가정로 141 (장동) (72) 발명자 이기인 대전 유성구 어은로 57, 113동 305호 (어은동, 한 빛아파트) 사두 벤카타 수바이아 대전광역시 유성구 가장로 141, 한국화학연구원 기숙사 302호 (뒷면에 계속) (74) 대리인 이원희 전체 청구항 수 : 총 11 항 심사관 : 신영신 (54) 발명의 명칭 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체 및 이의 제조방법 (57) 요 약 본 발명은 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 알파 아미노 산으로부터 유도되고, 아릴기가 이중치환된 4차 탄소를 갖는 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체는 아자이드 화 합물과 아세틸렌 화합물을 구리계 촉매하에 고리화 첨가반응을 통하여 높은 수득률로 손쉽게 제조될 수 있고, 비 대칭합성에서 비대칭 촉매 또는 비대칭 촉매의 리간드로 유용하게 사용될 수 있다

2 (72) 발명자 아리갈라, 피차이아 대전광역시 유성구 신성로 19 한국화학연구원 기숙 사 미래관 C-312호 황인택 충남 계룡시 엄사면 연화동길 17, 이 발명을 지원한 국가연구개발사업 과제고유번호 SI-1301 부처명 지식경제부 연구관리전문기관 산업기술연구회 연구사업명 정부출연 일반사업 연구과제명 나노촉매 플랫폼 기술 기반구축사업 기 여 율 1/1 주관기관 한국화학연구원 연구기간 ~

3 명 세 서 청구범위 청구항 1 하기 화학식 1로 표시되는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체: [화학식 1] (상기 화학식 1에서, R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; R 2 는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬, C 6-14 아릴 또는 C 6-14 아릴C 1-6 알킬이고; R 3 는 비치환 또는 하이드록시(-OH)기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬옥시카보닐; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알콕시로 1 이상 치환된 C 6-14 아릴; 또는 질소 (N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고; 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나 의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.). 청구항 2 제1항에 있어서, 상기 R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; R 2 는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬, C 6-10 아릴 또는 C 6-10 아릴C 1-4 알킬이고; R 3 는 비치환 또는 하이드록시(-OH)기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬옥시카보닐; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알콕시로 1 이상 치환된 C 6-10 아릴; 또는 적어 도 하나의 질소(N) 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고; 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하는 5 내지 8 원 자의 헤테로사이클로알킬일 수 있는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체. 청구항 3 제1항에 있어서, 상기 R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; R 2 는 메틸, 아이소프로필, 페닐 또는 벤질이고; - 3 -

4 R 3 는 t-부틸, 하이드록시에틸, 에틸옥시카보닐, 페닐, 2,5-다이메틸페닐, 5-메톡시나프틸 또는 피리딜이고; 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 피롤리딘일 수 있는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2- 아미노 트리아졸 유도체. 청구항 4 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체는: (1) (S)-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (2) (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (3) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (4) (S)-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (5) (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민; (6) (S)-에틸-1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (7) (S)-2-(1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (8) (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민; (9) (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민; (10) (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (11) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (12) (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민; (13) (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (14) (S)-에틸 1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (15) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (16) (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (17) (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; (18) (S)-에틸-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (19) (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (20) (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘; (21) (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸; (22) (S)-4-(2,5-다이메틸페닐)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 및 (23) (S)-4-(tert-부틸)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체. 청구항 5 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물과 용매 및 구리계 촉매 존재 - 4 -

5 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 2-아미노 트리아졸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법: [반응식 1] (상기 반응식 1에서, R 1, R 2 및 R 3 는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.). 청구항 6 제5항에 있어서, 상기 용매는 물, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2- 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아이 소프로판올 및 t-부탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 7 제5항에 있어서, 상기 용매는 물 및 아세토나이트릴을 1:1의 용량비로 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미 노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 8 제5항에 있어서, 상기 구리계 촉매는 요오드화구리(CuI), 브롬화구리(CuBr) 및 염화구리(CuCl)로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 어느 1종의 산화수 1가의 구리화합물, 또는 황산구리(CuSO 4 ), 초산구리(Cu(OAc) 2 ), 질산구리(Cu(NO 3 ) 2 및 트 리플루오르메타설포네이트화구리(Cu(OTf) 2 )로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산화수 2가의 구리화합물인 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 9 제8항에 있어서, 상기 구리계 촉매로서 산화수 1가의 구리화합물을 사용하는 경우, 중탄산 이온, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트 리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 콜리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 추 가적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 10 제8항에 있어서, - 5 -

6 상기 구리계 촉매로서 산화수 2가의 구리 화합물을 사용하는 경우, 소듐-아스코베이트, 황화나트륨 및 디티오트 레이톨(Dithiothreitol, DTT)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환원제를 추가적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 11 제5항에 있어서, 상기 구리계 촉매의 사용량은 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물에 대하여 몰비로 0.01 내지 0.2인 것을 특 징으로 하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법. 청구항 12 삭제 발명의 설명 [0001] 기 술 분 야 본 발명은 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. [0002] 배 경 기 술 효과적인 질병치료를 위해 복잡한 인체 내의 생물학적 기능들을 이해하고, 질병에 관련된 특이적 바이오마커를 탐색하여 이를 선택적으로 표지하는 물질을 개발함으로써 질병의 초기단계에서 진단 및 치료가 가능하도록 발전 하고 있다. 이를 위해서 다양한 기능을 할 수 있는 분자들의 조합의 형태인 화합물의 설계 및 합성이 필요하다. 그러므로, 한 분자 내에 여러 기능을 할 수 있는 다기능성 화합물을 이용하여 보다 진보적인 질병 치료제 및 진 단의약품 연구에 이바지 할 수 있다. [0003] 상기 목적에 이용할 수 있는 화합물을 기능별로 분류하면, 1) 특정 단백질과 강한 결합력 및 선택성을 갖는 질 병-표적 화합물 2) 독성이 없으며 인체내 면역반응이나 효소에 의한 분해가 일어나지 않도록 안정성을 주는 화 합물 3) 광학/형광색소, 방사성 동위원소, 양자점 및 자성 화합물과 같이 분자의 위치를 파악할 수 있는 리포터 화합물 4) 극성을 조절하여 인체 내 흡수, 분포, 대사, 배출을 용이하게 하는 화합물 5) 질병이 발생한 곳으로 약물을 효과적으로 싣고 갈 수 있는 운반체 화합물등으로 구분할 수 있다. 상기 열거된 화합물을 연구 분야의 목적에 맞게 설계 및 제조할 수 있는 연결고리화합물의 개발 및 응용이 요구되고 있는 실정이다. [0004] 2001년 K. Barry Sharpless에 의해 처음으로 소개된 클릭화학(click chemistry)은 복잡하고 긴 시간에 걸쳐 복 잡한 경합을 형성하는 대신에 똑딱 하는 사이 내지는 컴퓨터 마우스를 클릭 하는 것처럼 2가지 성분을 효 율적으로 연결시키는 반응으로서, 물질의 작은 분자를 신속하고 효과적으로, 동시에 예측 가능하게 결합시키는 유기합성에 대한 모듈적 접근이다. 특히, 다양한 작용기와 반응조건에 대한 높은 내성, 높은 수득률, 넓은 적용 범위, 입체성 및 높은 원자 경제를 갖는 반응의 중요한 역할을 한다. [0005] 금속 촉매에 의한 대표적인 클릭 반응 중 아자이드-알카인 사이클로첨가반응이 Mendal 및 Sharpless에 의해 독 립적으로 발견된 후, 이는 다양한 합성으로 트리아졸 화학의 발전을 이끌었다. 1,2,3-트리아졸의 뛰어난 안정성 및 용이한 접근성은 의약 화학, 화학, 생물학, 재료 과학 분야에 있어서, 상기 헤테로사이클 화합물의 다양하고 독특한 적용을 가능하게 하였다

7 [0006] 최근 키랄 트리아졸은 아미노산이 변형된 트리아졸, 글루코오즈 유도체와 같이 유용한 생물학적 동배체 (isostere) 및 다이아민 리간드로 활용되고 있다. 한편,피롤리딘 유도체를 기반으로 시작된 비대칭 유기촉매는 다양한 비대칭 합성에 성공적으로 이용되었고, 이러한 유기촉매는 전통적인 전이금속-촉매, 생물학적 효소와 함 께 비대칭 촉매의 한 분야가 되었다.(비특허문헌 1-3). 또한, 피롤리딘-피리딘(비특허문헌 4), 피롤리딘-이미다 졸(비특허문헌 5) 및 피롤리딘-트리아졸 복합체(특허문헌 1, 비특허문헌 6-10)와 같은 피롤리딘 유도체들은 쉽 게 접근할 수 있고, 마이클 첨가 반응 및 알돌 반응에 유용한 비대칭 촉매로서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 하기 화합물은 이러한 피롤리딘 유도체들의 예이다. [0007] [0008] 이중치환된 다이아릴기를 포함하는 4차 탄소는 특히, 비대칭 합성에 중요한 구조적인 모티브로 인식된다. 특히, 1,1-다이아릴-2-아미노에탄올은 비대칭 촉매반응에서 독점적인 구조로서 굉장히 중요하다. 그러나, 아직까지 천 연 아미노산으로부터 유도된 입체장애를 갖는 키랄 다이아민 및 2-아미노 트리아졸(β-아미노트리아졸)의 합성 에 있어서 눈에 띌만한 보고는 없었다. [0009] 이에, 본 발명자들은 비대칭합성에서 비대칭 촉매 또는 비대칭 촉매의 리간드로서 유용하게 사용할 수 있는 알 파-아미노산으로부터 유도된 아릴기가 이중치환된 4차 탄소 중심을 갖는 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체 및 이의 제조방법을 알아내어 본 발명을 완성하였다. [0010] 선행기술문헌 [0011] 특허문헌 (특허문헌 0001) 대한민국공개특허 [0012] 비특허문헌 (비특허문헌 0001) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395 (비특허문헌 0002) K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243 (비특허문헌 0003) K. R. Knudsen, C. E. T. Mitchell, S. V. Ley, Chem. Commun., 2006, 66 (비특허문헌 0004) T. Ishii, S. Fujioka, Y. Sekiguchi, H. Kotsuki, J. Am. Chem. Soc. 126, 9558 (비특허문헌 0005) S. Luo, X. Mi, L. Zhang, S. Liu, H. Xu, J.-P. Cheng, Angew. Chem. Int. Ed. 45, 3093 (2006) (비특허문헌 0006) S. Luo, H. Xu, X. Mi, J. Li, X. Zheng, J.-P. Cheng, J. Org. Chem. 71, 9244 (2006) (비특허문헌 0007) Z.Y. Yan, Y.-N. Niu, H.-L. Wei, L.-Y. Wu, Y.-. Zhao, Y. M. Liang, Tetraheron: Asymmetry 2006, 17, 3288 (비특허문헌 0008) S. Chandrasekhar, B. Tiwari, B. B. Parida, C. R. Reddy, Tetraheron: Asymmetry 2008, 19, 495 (비특허문헌 0009) T. Karthikeyan, S. Sankararaman, Tetraheron: Asymmetry 2008, 19, 2741 (비특허문헌 0010) S. Chandrasekhar, T. P. Kumar, K. Haribabu, C. R. Reddy, Tetraheron: Asymmetry 2010, 21,

8 발명의 내용 [0013] 해결하려는 과제 본 발명의 목적은 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체를 제공하는 것이다. [0014] 본 발명의 다른 목적은 상기 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. [0015] [0016] [0017] 과제의 해결 수단 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 2-아미노 트리아졸 유도체를 제공한다. [화학식 1] [0018] [0019] [0020] (상기 반응식 1에서, R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; [0021] R 2 는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬, C 6-14 아릴 또는 C 6-14 아릴C 1-6 알킬이고; [0022] R 3 는 비치환 또는 하이드록시(-OH)기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬옥시카보닐; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알콕시로 1 이상 치환된 C 6-14 아릴; 또는 질소 (N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고; [0023] 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나 의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.) [0024] [00] [0026] 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물과 용매, 구리계 촉매 및 환원 제 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 2-아미노 트리아졸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. [반응식 1] [0027] - 8 -

9 [0028] (상기 반응식 1에서, R 1, R 2 및 R 3 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.) [0029] 발명의 효과 본 발명에 따른 알파 아미노산으로부터 유도되고 아릴기가 이중치환된 4차 탄소를 갖는 광학활성 2-아미노 트리 아졸 유도체는 아자이드 화합물과 아세틸렌 화합물을 구리계 촉매하에 고리화 첨가반응을 통하여 높은 수득률로 손쉽게 제조될 수 있고, 비대칭합성에서 비대칭 촉매 또는 비대칭 촉매의 리간드로 유용하게 사용될 수 있다. [0030] 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. [0031] 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체를 제공한다. 화학식 1 [0032] [0033] [0034] (상기 화학식 1에서, R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; [0035] R 2 는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬, C 6-14 아릴 또는 C 6-14 아릴C 1-6 알킬이고; [0036] R 3 는 비치환 또는 하이드록시(-OH)기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬옥시카보닐; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-6 알콕시로 1 이상 치환된 C 6-14 아릴; 또는 질소 (N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고; [0037] 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 선택되는 적어도 하나 의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.). [0038] [0039] 바람직하게는, 상기 화학식 1에서, R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; [0040] R 2 는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬, C 6-10 아릴 또는 C 6-10 아릴C 1-4 알킬이고; [0041] R 3 는 비치환 또는 하이드록시(-OH)기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬옥시카보닐; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 C 1-4 알콕시로 1 이상 치환된 C 6-10 아릴; 또는 적어 도 하나의 질소(N) 원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고; [0042] 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하는 5 내지 8 원 - 9 -

10 자의 헤테로사이클로알킬이다. [0043] [0044] 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에서, R 1 은 아미노(-NH 2 )이고; [0045] [0046] [0047] R 2 는 메틸, 아이소프로필, 페닐 또는 벤질이고; R 3 는 t-부틸, 하이드록시에틸, 에틸옥시카보닐, 페닐, 2,5-다이메틸페닐, 5-메톡시나프틸 또는 피리딜이고; 또는, 상기 R 1 및 R 2 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 피롤리딘이다. [0048] [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다: (1) (S)-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (2) (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (3) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (4) (S)-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (5) (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민; (6) (S)-에틸-1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (7) (S)-2-(1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (8) (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민; (9) (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민; (10) (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (11) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (12) (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민; (13) (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (14) (S)-에틸 1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (15) (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (16) (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민; (17) (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; (18) (S)-에틸-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트; (19) (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올; (20) (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘; (21) (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸; (22) (S)-4-(2,5-다이메틸페닐)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 및 (23) (S)-4-(tert-부틸)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸. [0072] 본 발명에 따른 상기 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다

11 표 1 [0073] 실시예 구조식 실시예 구조식

12 [0074] 본 발명에 따른 상기 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체는 알파 아미노산으로부터 유도되고, 아릴기가 이중치 환된 4차 탄소를 갖고 있어 비대칭합성에서 비대칭 촉매 또는 비대칭 촉매의 리간드로 유용하게 사용될 수 있다. [0075] [0076] 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물과 용매 및 구리계 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 2-아미노 트리아졸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다

13 [0077] [반응식 1] [0078] [0079] (상기 반응식 1에서, R 1, R 2 및 R 3 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.) [0080] 이하, 본 발명에 따른 광학 활성 2-아미노 트리아졸 유도체의 제조방법을 상세히 설명한다. [0081] 상기 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물과 용매 및 구리계 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 2-아미노 트리아졸 유도체를 제조할 수 있다. [0082] 여기서, 상기 용매는 특별히 한정되지 않으나, 물, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로메 탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, t-부탄올 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 아세토나이트릴 및 물을 혼합하여 사용하는 것이 더욱 바람직하다. [0083] 또한, 상기 구리계 촉매는 특별히 한정되지 않으나, 요오드화구리(CuI), 브롬화구리(CuBr) 및 염화구리(CuCl) 등의 산화수 1가의 구리화합물, 또는 황산구리(CuSO 4 ), 초산구리(Cu(OAc) 2 ), 질산구리(Cu(NO 3 ) 2, 트리플루오르메 타설포네이트화구리(Cu(OTf) 2 ) 등의 산화수 2가의 구리화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 산화수 2가의 구리 화합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 황산구리(CuSO 4 )를 사용하는 것이 가장 바람직하다. [0084] 나아가, 상기 구리계 촉매의 사용량은 화학식 2로 표시되는 아자이드 화합물에 대하여 몰비로 0.01 내지 0.2로 사용하는 것이 바람직하고, 0.05 내지 0.1로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. [0085] [0086] 또한, 상기 구리계 촉매로서 산화수 1가의 구리화합물을 사용하는 경우, 구리계 촉매가 화학식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물과 활발히 중간체를 형성하는 과정을 돕기 위하여, 중탄산 이온, 탄산 이온의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 염기를 추가적으로 첨가하여 사용할 수 있 다. 나아가, 상기 구리계 촉매로서 산화수 2가의 구리 화합물을 사용하는 경우, 구리계 촉매가 화학식 3으로 표시되 는 아세틸렌 화합물과 활발히 중간체를 형성하는 과정을 돕기 위하여, 소듐-아스코베이트, 황화나트륨, 디티오 트레이톨(Dithiothreitol, DTT) 등의 환원제를 추가적으로 첨가하여 사용할 수 있다. [0087] 이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다

14 [0088] <실시예 1> (S)-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민 [0089] [0090] 2구 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-아자이도-1,1-다이페닐프로판-2-아민(1 mmol), 에티닐벤젠(1.2 mmol), 황산구리 수화물(CuSO 4 ㆍ5H 2 O, 10 mol%) 및 소듐아스코르베이트(20 mol%)를 아세토나이트릴 및 물을 1:1로 혼합한 용매에 현탁시켜 넣었다. 다음으로, 상기 반응 플라스크를 진공처리하고, 공기가 들어가지 않도록 아르곤 풍선으로 유 지하였다. 다음으로, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 가끔 반응을 체크하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 간단히 물로 묽히고, 에틸아세테이트(15 ml X 2)로 추출하여, 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 83%로 얻었다. [0091] =75.2 (c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 2H, Ar-H), 7.49 (s, 1H, triazole- H), (m, 13H, Ar-H), 4.94 (q, 1H, J=6.5, CHNH),1.76 (brs, 1H, NH 2 ), 1.13 (d, 3H, J=6.6, CH 3 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 146.6, 141.0, 138.8, 130.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 1.6, 121.9, 78.8, 52.5, 19.7 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 23 H 23 N 4 의 계산값, , 측정값 [0092] [0093] <실시예 2> (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 [0094] [0095] [0096] 상기 실시예 1에서, 에티닐벤젠 대신에 에틸프로피오레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방 법으로 수행하여, 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 75%로 얻었다. =19.3(c 1.2, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H 7.88 (s, 1H, triazole-h), (m, 8H, Ar- H), (m, 2H,Ar-H), (m, 1H, CHNH), 4.38 (q, 2H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), 1.73 (brs, 2H, NH 2 ), 1.37 (t, 3H, J=7.1 CO 2 CH 2 CH 3 ), 1.12 (d, 3H, J=6.5, CH 3 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 160.8, 140.6, 139.1, 138.5, 129.8, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 79.3, 61.2, 52.1, 19.7, 14.2 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 20 H 23 N 4 O 2 의 계산값 , 측정값 [0097] <실시예 3> (S)-2-(1-(2-아미노-1,1-다이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올 [0098] [0099] 상기 실시예 1에서, 에티닐벤젠 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 87%로 얻었다

15 [0100] =9.3(c 1.5, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 8H, Ar-H), (m, 3H, Ar-H), (m, 1H, CHNH), 3.86 (t, 2H, J=6.18, CH 2 CH 2 OH), 2.86 (t, 2H, J=6.12, CH 2 CH 2 OH), 2.31 (brs, 3H, NH 2 & OH), 1.07(d, 3H, J=6.5,CH 3 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 144.4, 141.1, 138.8, 128.9, 128.5, 128.2, , , , 127.8, 123.8, 77.8, 61.3, 52.3, 28.7, 19.6 ppm ; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 19 H 23 N 4 O의 계산값 , 측정값 [0101] <실시예 4> (S)-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민 [0102] [0103] [0104] 상기 실시예 1에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으 로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 83%로 얻었다. =79.4(c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 1H, Py-H), 8.21 (d, 1H, J=7.9, Py- H), 7.94 (s, 1H, triazole-h), (m, 1H, Py-H), (m, 8H, Ar-H), (m, 3H, Ar- H), (m, 1H, CHNH), 1.67 (brs, 2H, NH 2 ), 1.14 (d, 3H, J=6,CH 3 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 150.2, 149.3, 147.1, 140.9, 138.7, 136.9, 129.0, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 124.3, 122.8, 120.2, 78.9, 52.3, 19.7 ppm ; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 22 H 22 N 5 의 계산값 , 측정값 [0105] <실시예 5> (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민 [0106] [0107] 2구 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-아자이도-3-메틸-1,1-다이페닐부탄-2-아민(1 mmol), 에티닐벤젠(1.2 mmol), 황 산구리 수화물(CuSO 4 ㆍ5H 2 O, 10 mol%) 및 소듐아스코르베이트(20 mol%)를 아세토나이트릴 및 물을 1:1로 혼합한 용매에 현탁시켜 넣었다. 다음으로, 상기 반응 플라스크를 진공처리하고, 공기가 들어가지 않도록 아르곤 풍선 으로 유지하였다. 다음으로, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 가끔 반응을 체크 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 간단히 물로 묽히고, 에틸아세테이트(15 ml X 2)로 추출하여, 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 목적 화합물을 82%로 얻었다. [0108] =77.8 (c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H 7.77 (d, 2H, J=7.3, Ar-H), 7.62 (s, 1H, triazole-h), (m, 13H, Ar-H), 4.76 (s, 1H, CHNH), (m, 1H, CHCH 3 ), 1.4 (brs, 2H, NH 2 ), 1.24 (d, 3H, J=6.8, CH 3 CH), (d, 3H, J=6.6, CH 3 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 146.7, 140.6, 140.0, 130.5, 129.0, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 1.6, 121.5, 78.8, 59.3, 28.4, 23.7, 15.2 ppm ; ESI-LC/MS: m/z 405 [M+Na]

16 [0109] <실시예 6> (S)-에틸-1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 [0110] [0111] [0112] 상기 실시예 5에서, 에티닐벤젠 대신에 에틸프로피오레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방 법으로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 89%로 얻었다. =-24.6 (c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H 8.09 (s, 1H, triazole-h), (m, 10H, Ar-H), 4.82 (s, 1H, CHNH), 4.45 (q, 2H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), (m, 1H, CHCH 3 ), 1.55 (brs, 2H, NH 2 ), 1.50 (t, 3H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), 1.30 (d, 3H, J=6.7, CHCH 3 ), -0.02(d, 3H, J=6.7, CHCH 3 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 166.9, 140.2, 139.4, 129.5, 129.0, 128.6, 128.5, 128.5, 128.1, 128.0, 79.4, 61.3, 59.0, 28.4, 23.6, 15.1, 14.3 ppm ; ESI-LC/MS: m/z 401 [M+Na] +. [0113] <실시예 7> (S)-2-(1-(2-아미노-3-메틸-1,1-다이페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올 [0114] [0115] [0116] 상기 실시예 5에서, 에티닐벤젠 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 액체의 목적 화합물을 74%로 얻었다. =23.4(c 1.1, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 11H, Ar-H & triazole-h), 4.67 (s, 1H, CHNH), 3.97 (t, 2H, J=5.7, CH 2 CH 2 OH), 2.95 (t, 2H, J=5.7, CH 2 CH 2 OH), (m, 1H, CHCH 3 ), 1.30 (d, 3H, J=6.7, CHCH 3 ), (d, 3H, J=6.7, CHCH 3 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 144.6, 140.8, 139.9, 129.0, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 123.5,78.6, 61.5, 59.3, 28.7, 28.3, 23.7, 15.0 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 21 H 27 N 4 O의 계산값 , 측정값 [0117] <실시예 8> (S)-3-메틸-1,1-다이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-아민 [0118] [0119] [0120] 상기 실시예 5에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방법으 로 수행하여, 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 87%로 얻었다. =153.2(c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 1H, Py-H), 8.27 (d, 1H, J=7.92,

17 Py-H), 8.16 (s, 1H, triazole-h), (m, 1H, Py-H), (m, 10H, Ar-H), (m, 1H, Py-H), 4.84 (s, 1H, CHNH), (m, 1H, CHCH 3 ), 1.53 (brs, 2H, NH 2 ), 1.33 (d, 3H, J=6.8, CHCH 3 ), (d, 3H, J=6.5, CH 3 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 150.3, 149.3, 147.3, 140.7, 139.8, 136.9, 129.0, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 127.8, 123.9, 122.8, 120.2, 78.9, 59.2, 28.4, 23.7, 15.1 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 24 H 26 N 5 의 계산값 , 측정값 [0121] <실시예 9> (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민 [0122] [0123] 2구 둥근바닥 플라스크에 (S)-2-아자이도-1,2,2-트라이페닐에탄아민(1 mmol), 에티닐벤젠(1.2 mmol), 황산구리 수화물(CuSO 4 ㆍ5H 2 O, 10 mol%) 및 소듐아스코르베이트(20 mol%)를 아세토나이트릴 및 물을 1:1로 혼합한 용매에 현탁시켜 넣었다. 다음으로, 상기 반응 플라스크를 진공처리하고, 공기가 들어가지 않도록 아르곤 풍선으로 유 지하였다. 다음으로, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 가끔 반응을 체크하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 간단히 물로 묽히고, 에틸아세테이트(15 ml X 2)로 추출하여, 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 액체의 목적 화합물을 70%로 얻었다. [0124] =0.6(c1.0,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 2H, Ar-H), 7.58 (s, 1H, triazole-h), (m, 14H, Ar-H), (m, 3H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 5.79 (s, 1H, CHNH), 2.17 (brs, 2H, NH 2 ) ppm; 13 C NMR(75 MHz, CDCl 3 ):δ C 146.6, 140.1, 138.9, 130.5, 130.2, 128.9, 128.9, 128.6, 128.3, 128.1, 127.8, 127.7, 1.7, 122.8, 79.4, 62.9 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 28 H N 4 의 계산값 , 측정값 [01] <실시예 10> (S)-에틸-1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 [0126] [0127] [0128] 상기 실시예 9에서, 에티닐벤젠 대신에 에틸프로피오레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방 법으로 수행하여, 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 71%로 얻었다. 옅은 노란색 오일, (71%); =7.8 (c 1.5,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.96 (s, 1H, triazole-h), (m, 9H, Ar-H), 7.15 (m, 2H, Ar-H), (m, 4H, Ar-H), 5.83 (bs, 1H, CHNH), 4.38 (q, 2H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), 1.92 (bs, 2H, NH 2 ), 1.38 (t, 3H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 )ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 160.8, 139.5, 139.0, 138.5, 130.5, 129.9, 129.8, 129.7, 128.7, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.6, 79.7, 62., 61.3, 14.2ppm ESI-LCMS: m/z413[m+h] +, 412,411,

18 [0129] <실시예 11> (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,2-트라이페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올 [0130] [0131] [0132] 상기 실시예 9에서, 에티닐벤젠 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 오일의 목적 화합물을 73%로 얻었다. =-9.6(c 1.0,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 7H, Ar-H & triazole-h), (m, 4H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), (m, 2H, ArH), 5.73 (s, 1H, CHNH), 3.89 (t, 2H, J=6.0, CH 2 CH 2 OH), 2.88 (t, 2H, J=6.0, CH 2 CH 2 OH), 2.4 (brs, 2H, NH 2 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 144.4, 140.1, 139.0, 138.8, 130.1, 130.0, 128.7, 128.4, 128.1, 127.9, 127.6, 127.6, 124.6, 78.9, 62.7, 61.6, 28.6 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 24 H N 4 O의 계산값 , 측정값 [0133] <실시예 12> (S)-1,2,2-트라이페닐-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄아민 [0134] [0135] [0136] 상기 실시예 9에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으 로 수행하여, 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 85%로 얻었다. =-7.8(c1.0,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 1H, Py-H), (m, 1H, Py-H), 8.01(s, 1H, triazole-h), (m, 1H, py-h), (m, 14H, Ar-H & Py-H), (m, 2H, Ar-H), 5.82 (brs, 1H, CHNH), 2.12(brs, 2H, NH 2 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 150.3, 149.3, 147.0, 140.0, 139.7, 138.8, 136.9, 130.0, 128.9, 128.4, 128.2, 127.8, 127.7, 127.6, 127.6, 1.1, 122.8, 120.3, 79.4, 62.6 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 27 H 24 N 5 의 계산값, , 측정값 [0137] <실시예 13> (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민 [0138] [0139] 2구 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-아자이도-1,1,3-트라이페닐프로판-2-아민(1 mmol), 에티닐벤젠(1.2 mmol), 황산

19 구리 수화물(CuSO 4 ㆍ5H 2 O, 10 mol%) 및 소듐아스코르베이트(20 mol%)를 아세토나이트릴 및 물을 1:1로 혼합한 용매에 현탁시켜 넣었다. 다음으로, 상기 반응 플라스크를 진공처리하고, 공기가 들어가지 않도록 아르곤 풍선 으로 유지하였다. 다음으로, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 가끔 반응을 체크 하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 간단히 물로 묽히고, 에틸아세테이트(15 ml X 2)로 추출하여, 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 목적 화합물을 84%로 얻었다. [0140] =53.2(c1.0,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, triazole-h), (m, 18H, Ar-H), 5.0 (d, 1H, J=10.2, CH 2 CH), 3.36 (d, 1H, J=13.2, CH 2 CH), 2.32 (brs, 2H, NH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 146.7, 139.8, 130.5, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 126.5, 1.7, 122.0, 78.1, 59.1, 40.4 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 29 H 27 N 4 의 계산값 , 측정값 [0141] <실시예 14> (S)-에틸 1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 [0142] [0143] [0144] 상기 실시예 13에서, 에티닐벤젠 대신에 에틸프로피오레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 오일의 목적 화합물을 89%로 얻었다. =44(c1.1,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H 7.93(s, 1H, 트리아졸- H), (m, 8H, Ar-H), (m, 6H, Ar-H), (m, 1H, Ar-H), 4.94 (d, 1H, J=10.1, CH 2 CH), 4.38 (q, 2H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), 3.29 (d, 1H, J=13.5, CH 2 CH), 1.94 (t, 1H, J=11.5, CH 2 CH), 1.40 (t, 3H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ):δ C 160.9, 139.5, 139.3, 130.0, 129.2, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 126.6, 78.6, 61.3, 58.8, 40.3, 14.3 ppm ; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 26 H 27 N 4 O 2 의 계산값 , 측정값 [0145] <실시예 15> (S)-2-(1-(2-아미노-1,1,3-트라이페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올 [0146] [0147] [0148] 상기 실시예 13에서, 에티닐벤젠 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 액체의 목적 화합물을 81%로 얻었다. =19.3(c1.1,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 15 H, Ar-H), 7.15 (s, 1H, triazole- H), 4.92 (d, 1H, J=10.2, CH 2 CH), 3.90 (t, 2H, J=6,CH 2 CH 2 OH), 3.29 (d, 1H, J=13.5, CH 2 CH), 2.88 (t, 2H,

20 J=6, CH 2 CH 2 OH), (m, 3H, CH 2 CH&NH 2 ) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 144.5, 139.7, 129.2, 129.0, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 126.5, 123.9, 77.8, 61.5, 59.0, 40.2, 28.6 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C H 27 N 4 O의 계산값 , 측정값 [0149] <실시예 16> (S)-1,1,3-트라이페닐-1-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-2-아민 [0150] [0151] [0152] 상기 실시예 13에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법 으로 수행하여, 오일 액체의 목적 화합물을 81%로 얻었다. =45.8(c1.1,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 1H, Py-H), (m, 1H, Py-H), 7.98 (s, 1H, triazole-h), (m, 1H, Py-H), (m, 14H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H & Py-H), 5.03 (d, 1H, J=10.1, CH 2 CH), 3.34 (d, 1H, J=13.5, CH 2 CH), (m, 3H, CH 2 CH & NH 2 ), ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl3 ):δ C 150.3, 149.4, 147.2, 139.8, 136.9, 129.3, 128.8, 128.5, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 126.5, 124.5, 122.8, 120.3, 78.3, 58.9, 40.3 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 28 H 26 N 5 의 계산값, , 측정값 [0153] <실시예 17> (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 [0154] [0155] 2구 둥근바닥 플라스크에 (S)-2-아자이도-2,2-다이페닐-1-(피롤리딘-2-일)에탄아민(1 mmol), 에티닐벤젠(1.2 mmol), 황산구리 수화물(CuSO 4 ㆍ5H 2 O, 10 mol%) 및 소듐아스코르베이트(20 mol%)를 아세토나이트릴 및 물을 1:1 로 혼합한 용매에 현탁시켜 넣었다. 다음으로, 상기 반응 플라스크를 진공처리하고, 공기가 들어가지 않도록 아 르곤 풍선으로 유지하였다. 다음으로, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 가끔 반 응을 체크하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 간단히 물로 묽히고, 에틸아세테이트(15 ml X 2)로 추출하 여, 감압 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 오일의 목적 화합물을 80%로 얻었다. [0156] =39(c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 2H, Ar-H), 7.55 (s, 1H, triazole-h), (m, 11H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 5.00 (q, 1H, J=6.8, CHNH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH);13C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 146.1, 130.6, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 1.7, 1.5, 1.3, 122.1, 64.83, 46.4, 31.54, 29.1,.7, 22.6, 14.1 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C H N 4 의 계산값 ,

21 측정값 [0157] <실시예 18> (S)-에틸-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 [0158] [0159] [0160] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 에틸프로피오레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 오일의 목적 화합물을 90%로 얻었다. =20.7(c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H 7.91 (s, 1H, triazole-h), (m, 8H, Ar- H), (m, 2H, Ar-H), 5.0 (t, 1H, J=7.1, CHNH), 4.41 (q, 2H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), 2.0 (brs, 2H, NH 2 ), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), 1.36 (t, 3H, J=7.1, CO 2 CH 2 CH 3 ), (m, 2H, CH 2 CH) ppm; 13 C NMR(75MHz,CDCl 3 ):δ C 161.0, 140.1, 140.1, 138.6, 130.0, 129.4, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 77.7, 64.4, 61.24, 46.45, 29.0,.71, 14.3 ppm; ESI-LC/MS: m/z 377 [M+H] +,237,236,275. [0161] <실시예 19> (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올 [0162] [0163] [0164] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여, 투명한 액체의 목적 화합물을 90%로 얻었다. =7.6(c1.0,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 9H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H & triazole-h), (q, 1H, J=6.5, CHNH), 3.91 (t, 2H, J=5.8, CH 2 CH 2 OH), 2.88 (t, 2H, J=5.8, CH 2 CH 2 OH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), 2.41 (brs, 2H, -NH&-OH), (m, 1H, CH 2 CH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 144.0, 141.6, 141.0, 129.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 123.9, 64.9, 61.6, 46.4, 29.1, 28.6,.7 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 21 H N 4 O의 계산 값 , 측정값

22 [0165] <실시예 20> (S)-2-(1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 [0166] [0167] [0168] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법 으로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 93%로 얻었다. =121.4(c1.0,CHCl3. ); 1 H NMR(300 MHz, CDCl 3 ):δ H 8.19 (s, 1H, triazole-h), (d, 1H, J=8.5, ArH), (d, 2H, J=9.81, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), (m, 8H, ArH), (m, 2H, ArH), (m, 2H, ArH), 5.04 (t, 1H, J=7.17, CHNH), 3.92 (s, 1H, -OCH 3 ), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH) ppm; 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 157.9, 146.5, 140.8, 134.4, , 124.5, , 55.5, 55.2, 46.6, 29.0,.7 ppm; HRMS(ESI)m/z[M+H] + C 30 H 29 N 4 O의 계산값 ,측정값 [0169] [0170] <실시예 21> (S)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 [0171] [0172] [0173] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐-6-메톡시나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여, 오일 액체의 목적 화합물을 81%로 얻었다. =55.6(c 1.0, CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 1H, Py-H), (m, 1H, Py-H), 7.96 (s, 1H, 트리아졸 -H), (m, 1H,Py-H), (m, 9H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H) 5.0 (t, J = 6.5, 1H, CHNH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 2H, CH 2 CH), 2.12 (bs, 1H, NH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ); (m, 1H, CH 2 CH) 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ):δ C 150.5, 149.3, 146.8, 141.4, 140.9, 136.9, 129.5, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 124.5, 122.7, 120.3, 77.2, 64.8, 46.5, 29.2,.7 ppm; HRMS (ESI) m/z[m+h] + C 24 H 24 N 5 의 계산값 , 측정값

23 [0174] <실시예 22> (S)-4-(2,5-다이메틸페닐)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 [0175] [0176] [0177] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 2-에티닐-1,4-다이메틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 76%로 얻었다. =54(c 1.4, CHCl3. ); 1 H NMR(300 MHz, CDCl 3 ):δ H 7.57 (s, 1H, triazole-h), 7.44 (s, 1H, ArH), (m, 8H, ArH), (m, 2H, ArH), 7.12 (d, 1H, J=7.7, ArH), 7.05 (d, 1H, J=7.7, ArH), 5.06 (q, 1H, J=6.45, CHNH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), 2.33 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 2.31 (s, 3H, Ar-CH 3 ), (m, 1H, CH 2 CH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), 1.26(bs, 1H, NH) ppm; 13 C NMR(75 MHz, CDCl 3 ):δ C 145.7, 135.5, 132.3, 130.8, 129.5, 129.3, 129.2, 128.8, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 124.5, 65.0, 46.5, 28.9,.6, 20.8 ppm; HRMS(ESI)m/z[M+H] + C 27 H 29 N 4, 의 계산값, 측정값 [0178] <실시예 23> (S)-4-(tert-부틸)-1-(다이페닐(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 [0179] [0180] [0181] 상기 실시예 17에서, 에티닐벤젠 대신에 3,3-다이메틸-1-부틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여, 옅은 갈색 오일의 목적 화합물을 75%로 얻었다. =7.8(c1.5,CHCl3. ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ):δ H (m, 8H, Ar-H), (m, 2H, Ar-H), 7.0 (s, 1H, triazole-h), (t, 1H, J=7.7, CHNH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), (m, 2H, CH 2 CH 2 ), (m, 1H, CH 2 CH), 1.31 (s, 9H, t-bu-h) ppm; 13 C NMR(75MHz,CDCl 3 ):δ C 156.4, 129.0, 128.5, 128.2, 127.8, 121.6, 75.8, 65.8, 46.48, 30.8, 30.3, 28.7,.5ppm; HRMS(ESI)m/z[M+H] + C 23 H 29 N 4 의 계산값 , 측정값