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민희 함
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1 Journal of Rheumatic Diseases Vol. 19, No. 4, August, Case Report 쇼그렌증후군에동반된 1 형신세뇨관산증및골연화증 1 예 이호준ㆍ이성지ㆍ박성창ㆍ박동진ㆍ김태종ㆍ이신석ㆍ박용욱 전남대학교의과대학류마티스내과학교실 A Case of Type 1 Renal Tubular Acidosis and Osteomalacia in a Patient with Sjögren s Syndrome Ho-Jun Lee, Sung-Ji Lee, Seong-Chang Park, Dong-Jin Park, Tae-Jong Kim, Shin-Seok Lee, Yong-Wook Park Department of Rheumatology, Chonnam National University Medical School and Hospital, Gwangju, Korea Sjögren s syndrome is a chronic autoimmune disease characterized by decreased function of the lacrimal and salivary glands. In addition, many other organs can be involved in patients with Sjögren s syndrome. Overt or latent renal tubular acidosis is an uncommon extraglandular manifestation in Sjögren s syndrome, and osteomalacia is a rare complication of renal tubular acidosis. It has been rarely reported that osteomalacia is associated with distal renal tubular acidosis in patients with Sjögren s syndrome. We report a case of a 34-year-old female patient who was initially presented with muscle weakness in both lower extremities. The patient was then diagnosed with Sjögren s syndrome complicated by osteomalacia and renal tubular acidosis Key Words. Sjögren s syndrome, Renal tubular acidosis, Osteomalacia 서론쇼그렌증후군의분비선외전신증상은매우다양하다 (1). 쇼그렌증후군에서임상적으로의의있는신장질환이동반되는경우는드물지만, 1형신세뇨관산증이동반될수있다 (2). 또한, 쇼그렌증후군환자에서심한 1형신세뇨관산증에의한저칼륨혈증과저칼륨성주기적마비및근력저하등이발생한경우도있다 (3). 그러나, 골연화증은 1형신세뇨관산증에서나타날수있는비교적드문합병증가운데하나이다 (4). 쇼그렌증후군의분비선외전신증상은다양한양상으로나타날수있으며, 비특이적인경우도흔하므로, 간혹이에대한합병증을간과하거나오진하게될수도있다. 저자들은하지근력저하를주소로 내원한환자에서 1형신세뇨관산증및골연화증의합병증을동반한쇼그렌증후군 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 34세, 여자주소 : 양하지근력저하현병력 : 3년전양측신석회화증을진단받고경과관찰하던자로 9개월전양측고관절통증과구강건조증상을인지하였으나정밀검사나치료를시행하지않았고, 내원 3 일전부터기상시에악화되는양측하지의근력저하와무기력감을주소로응급실로내원하였다. <Received:July 21, 2011, Revised:September 21, 2011, Accepted:October 12, 2011> Corresponding to:yong-wook Park, Department of Rheumatology, Chonnam National University Medical School and Hospital, 42, Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju , Korea. parkyw@jnu.ac.kr pissn: X, eissn: Copyright c 2012 by The Korean College of Rheumatology This is a Free Access article, which permits unrestricted non-commerical use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 220

Renal Tubular Acidosis and Osteomalacia in Sjögren s Syndrome 221 과거력 : 신석회화증으로경과관찰중이며 1개월전제왕절개로출산하였다가족력 : 특이소견없었다. 진찰소견 : 내원당시측정한혈압은 120/80 mmhg, 맥박 76회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.

Kidney-ureter-bladder (KUB) radiograph demonstrating multiple calculi in both kidney. 었다. 신경학적검사상근력은비교적대칭적으로 MRC 척도 3 내지 4 정도의하지근력저하소견을보였다. 검사소견 : 말초혈액검사상백혈구 6,800/mm 3, 혈색소 13.

0 mmol/l, 음이온차는 11.1로정상음이온차대사성산증을보였다. 생화학검사에서혈액요소질소 11.3 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 총단백질과알부민은각각 9.5 g/dl, 4.4 g/dl이었고 AST 31 IU/L, ALT 24 IU/L, LDH 152 IU/L이었으며 ALP가 224 IU/L ( 정상범위 35 129) 로증가되어있었다.

2 Renal Tubular Acidosis and Osteomalacia in Sjögren s Syndrome 221 과거력 : 신석회화증으로경과관찰중이며 1개월전제왕절개로출산하였다가족력 : 특이소견없었다. 진찰소견 : 내원당시측정한혈압은 120/80 mmhg, 맥박 76회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.0 o C였으며, 급성병색을보였고의식은명료하였다. 키 163 cm, 체중 55 kg이었다. 피부에특별한병변은없었고, 경부임파절은만져지지않았으며결막은창백하지않았다. 흉부진찰에서심음과호흡음은정상이었으며복부에서간이나비장은만져지지않았고압통과반사압통도없었으며장음은정상이었다. 양측에늑골척추각압통은없었고하지의함요부종도없 Figure 1. Kidney-ureter-bladder (KUB) radiograph demonstrating multiple calculi in both kidney. 었다. 신경학적검사상근력은비교적대칭적으로 MRC 척도 3 내지 4 정도의하지근력저하소견을보였다. 검사소견 : 말초혈액검사상백혈구 6,800/mm 3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판 250,000/mm 3 이었다. 적혈구침강속도는 61 mm/hr, C-반응성단백질은 mg/dl이었다. 전해질검사는나트륨 139 meq/l, 칼륨 2.4 meq/l, 염소 115 meq/l 이었고, 동맥혈가스검사에서 ph 7.233, PO2 124 mmhg, PCO mmhg, HCO mmol/l, 음이온차는 11.1로정상음이온차대사성산증을보였다. 생화학검사에서혈액요소질소 11.3 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 총단백질과알부민은각각 9.5 g/dl, 4.4 g/dl이었고 AST 31 IU/L, ALT 24 IU/L, LDH 152 IU/L이었으며 ALP가 224 IU/L ( 정상범위 ) 로증가되어있었다. 무기인 (inorganic phosphorus) 은 1.9 mg/dl ( 정상범위 ) 로감소하였고, 총칼슘 8.5 mg/dl ( 정상범위 ) 은낮은정상범위에있었으며, 25-(OH) vitamin D 10.0 ng/ml ( 정상범위 11 70) 와 1.25(OH)2 vitamin D 15.6 pg/ml ( 정상범위 ) 은감소소견을보였다. Ig G 2,820 mg/dl ( 정상범위 700 1,600) 와 Ig A 700 mg/dl ( 정상범위 ), IgE 428 IU/mL ( 정상범위 0 100) 는각각증가되어있었고, Ig M은 mg/dl ( 정상범위 ) 이었다. 간염표지자검사는 HBsAg 음성, anti-hbs 음성, anti-hcv 음성이었고, 갑상선기능검사상혈청 T3 102 ng/dl ( 정상범위 ), 유리T ng/dl ( 정상범위 0.7 2), TSH 2.08 μiu/ml ( 정상범위 ) 이었다. 소변검사는비중 1.002, ph 7.5 WBC 500/HPF, RBC 250/HPF이었으며당과단백은검출되지않았고, 소변의나트륨 23 meq/l, 칼륨 5.8 meq/l, 염소 29 meq/l으로요음이온차는 0.2이었다. 면역혈청검사에서 C mg/dl ( 정상범위 ), Figure 2. Pseudofracture and decreased bone mineral density in a patient with Sjögren s syndrome and type 1 renal tubular acidosis. (A) Hip X-ray shows insufficiency fracture or pseudofracture of the right femoral neck (black arrows). (B) Bone mineral density examination shows markedly decreased T-score and Z-score in both femoral bones.

222 이호준외 Figure 4. Salivary gland biopsy shows focal lymphocytic infiltration in minor salivary glands of lower lip (H & E stain, 100). Figure 3.

$단순복부방사선사진상저명한양측신장석회화소견관찰되었으며 (Figure 1), 양측골반방사선사진상양측대퇴골의전반적인골음영의감소소견과함께우측대퇴경부에방사선비투과선이미세하게관찰되어, 부전골절 (insufficiency fracture) 혹은가골절 (pseudofracture) 이의심되었다 (Figure 2A).$ Dual energy X-ray absorptiometry를이용한골밀도검사에서요추부 (L1 4) 의 T-값 1.3, Z-값 1.6으로정상범위에있었으나, 대퇴골경부는 T-값 3.4, Z-값 3.4로심한골감소소견이관찰되었다 (Figure 2B).

Dual energy X-ray absorptiometry를이용한골밀도검사에서요추부 (L1 4) 의 T-값 1.3, Z-값 1.6으로정상범위에있었으나, 대퇴골경부는 T-값 3.4, Z-값 3.4로심한골감소소견이관찰되었다 (Figure 2B).

3 222 이호준외 Figure 4. Salivary gland biopsy shows focal lymphocytic infiltration in minor salivary glands of lower lip (H & E stain, 100). Figure 3. Salivary gland scan shows decreased radioisotope uptakes in both parotid and submandibular glands. C mg/dl ( 정상범위 10 40) 이었으며 intact PTH 수치는 55 pg/ml ( 정상범위 9 55) 로상위정상수준에서확인되었다. 항핵항체양성 (titer 1:320), 류마티스인자 IU/mL ( 정상범위 0 15), 항 SS-A 항체와 SS-B항체는양성이었으며, 항ds-DNA항체와 ANCA는음성이었다. 방사선및기타검사소견 : 흉부방사선상이상소견은없었다. 단순복부방사선사진상저명한양측신장석회화소견관찰되었으며 (Figure 1), 양측골반방사선사진상양측대퇴골의전반적인골음영의감소소견과함께우측대퇴경부에방사선비투과선이미세하게관찰되어, 부전골절 (insufficiency fracture) 혹은가골절 (pseudofracture) 이의심되었다 (Figure 2A). Dual energy X-ray absorptiometry를이용한골밀도검사에서요추부 (L1 4) 의 T-값 1.3, Z-값 1.6으로정상범위에있었으나, 대퇴골경부는 T-값 3.4, Z-값 3.4로심한골감소소견이관찰되었다 (Figure 2B). 증상및혈청학적검사결과쇼그렌증후군을의심되어, 시행한침샘스캔검사상양측이하선및악하선에관류가감소하여희미하게관찰되며, 타액분비촉진제투여후에도양측이하선내의방사능이감소되어있었고 (Figure 3), 침샘조직학적검사상림프구침윤현상이관찰되어쇼그렌증후군을진단할수있었다 (Figure 4). 치료및경과 : 환자는양측하지근력저하소견이있어시행한전해실검사상저칼륨혈증과정상음이온차대사성산증이있었다. 소변음이온차가 0.2로소변염소배설장애가있음을알수있어, 콩팥자체산증의원인인신세뇨관산증을의심해볼수있었다. 감별진단위해시행 한 bicarbonate loading test에서중탄산염분획배설율 (bicarbonate fractional excretion, FEHco3-) 이 15% 미만으로측정되었고, 저칼륨혈증을동반한대사성산증이있음에도소변에서 ph 7.0 이상의알칼리뇨가지속되었으며, 단순방사선소견상양측신석회화가동반되어 1형신세뇨관산증에서관찰되는특징적소견이동반되어 1형신세뇨관산증을진단할수있었다. 저칼륨혈증과대사성산증교정을위하여칼륨과중탄산염나트륨투여하여전해질이교정되기시작하면서하지근력저하는호전을보였고, 골연화증은칼슘과 vitamin D 제재로치료중이며쇼그렌증후군에서나타나는전형적인구강및안구건조증심하게호소하지는않아경과관찰중에있다. 칼륨과중탄산염나트륨보충에반응을하지않는신세뇨관산증에서신조직검사상림프구침윤이저명한경우에스테로이드를투여해볼수있으나 (5), 본증례의경우골연화증을동반하고있어서스테로이드요법은고려하지않고있다. 고찰쇼그렌증후군은침샘, 눈물샘등을침범하는진행성염증성자가면역질환으로흔히폐, 췌장, 피부, 신경계등의다른장기에염증을동반하며, 신세뇨관산증등의신장장애를일으킬수있다 (6). 본증례에서환자는내원당시하지근력저하및마비증세를호소하고있었고전해질검사상정상음이온차대사성산증및저칼륨혈증을보였으며, X-ray 상저명한신석회화증이관찰되었다. 쇼그렌증후군에서신장침범은 67% 까지보고되고있지만임상적으로의미있는신장침범은흔하지않다. 1형신세뇨관산증은원위세뇨관에서소변을산성화하는기능에장애가생김으로써고염산대사성산혈증과신장에서칼륨의과도한배출을조장하는것으로알려져있다 (7). 이러한대사성산증과저칼륨혈증은근위세뇨관의구연산염재흡수를자극하여요중구연

4 Renal Tubular Acidosis and Osteomalacia in Sjögren s Syndrome 223 산염배설을감소시키며, 고칼슘뇨와알칼리뇨, 요중구연산염감소로인해신장결석이나신석회화증이나타날수있다 (8). 유전성이아닌, 후천적으로성인에서발생하는원위신세뇨관산증의주요원인은쇼그렌증후군이나류마티스관절염과같은자가면역질환이많다 (9). 따라서, 성인에서우연히특발성으로발생하는신세뇨관산증의경우, 반드시쇼그렌증후군을비롯한자가면역질환의동반여부를평가해보아야한다. 이러한경우궁극적인치료는단순히산증교정만으로해결되는것이아니라자가면역질환자체의치료가필요하기때문이다. 쇼그렌증후군에서 1 형신세뇨관산증의발생기전은아직명확히밝혀져있지는않으나세뇨간질성자가면역신병증에의한것으로생각된다 (10). 저칼륨성주기성마비증상은 1형신세뇨관산증의드문합병증가운데하나이며 (11), 쇼그렌증후군에서발생한저칼륨성주기성마비증상은매우드문것으로보고되고있다 (12). 심한저칼륨혈증은드물게심각한근육마비를일으키기도하는, 대사성산증의가장치명적인합병증중의하나로알려져있다 (13). 본증례의경우환자는저칼륨혈증과산혈증은칼륨과중탄산염보충으로호전되었다. 골연화증은골전환부에서새롭게생성된유골의무기질침착이감소됨으로써발생되며, 저인산혈증, 저칼슘혈증, vitamin D 저하및 ALP 증가등의소견들이흔히관찰된다 (14). 반면에골다공증은골흡수의증가와골형성의감소로인해골량의감소가나타나며, 주로폐경후여성이나노인, 장기간스테로이드요법을받은환자에서잘발생하고칼슘, 인산, ALP가정상범위에있는것으로알려져있다. 본증례의경우젊은나이의여자가특별한외상의과거력이없이골반통증을호소하였고, 쇼그렌증후군과함께신세뇨관산증을동반하고있었으며저인산혈증, 신석회화증, vitamin D 저하및 ALP 증가등과같이골연화증을시사하는임상소견들이관찰되었다. 두질환의정확한감별진단을위해서는골조직검사가필요하나본증례의경우골절의위험성과고관절부위통증에따른환자의시술거부로시행하지못하였다. 골연화증은 1형신세뇨관산증을동반한쇼그렌증후군에서드문것으로알려져있다 (4). 신세뇨관산증에의한골연화증의기전은잘알려져있지않지만, 지금까지보고된쇼그렌증후군증례에서골연화증이있는경우에는신세뇨관산증이모두동반되어나타났다 (4). 신세뇨관산증이골질환을유발하는기전에대하여는명확하게밝혀져있지않지만, 대사성산혈증, 저인산혈증및저칼슘혈증등이동반되어 vitamin D의대사과정에장애를일으키게되어골연화증을초래하는것으로알려져있다 (15). 요약쇼그렌증후군에서발현될수있는증상은매우다양하 여, 안구및구강건조증등특징적인증상이주소가아닌환자의경우쇼그렌증후군을의심하고진단하는것은쉽지않다. 본저자들은양하지근력저하및고관절통증을주소로내원한환자에서쇼그렌증후군과이에동반된신세뇨관산증, 저칼륨성주기성마비증상및골연화증을진단할수있었다. 쇼그렌증후군에서 1형신세뇨관산증은흔히발생하지는않으나, 동반될경우저칼륨성주기성마비증상및골연화증과같은합병증이발생될수있음을본증례를통하여보고하는바이다. 감사의글본논문은교육과학기술부의재원으로한국연구재단의지원을받아수행된연구임 ( ). 참고문헌 1. Asmussen K, Andersen V, Bendixen G, Schiødt M, Oxholm P. A new model for classification of disease manifestations in primary Sjögren's syndrome: evaluation in a retrospective long-term study. J Intern Med 1996; 239: Aasarød K, Haga HJ, Berg KJ, Hammerstrøm J, Jørstad S. Renal involvement in primary Sjögren's syndrome. QJM 2000;93: Poux JM, Peyronnet P, Le Meur Y, Favereau JP, Charmes JP, Leroux-Robert C. Hypokalemic quadriplegia and respiratory arrest revealing primary Sjögren's syndrome. Clin Nephrol 1992;37: Fulop M, Mackay M. Renal tubular acidosis, Sjögren syndrome, and bone disease. Arch Intern Med 2004;164: Yamada A. Tubulointerstitial nephropathy secondary to collagen-vascular diseases. Nihon Rinsho 1995;53: Bossini N, Savoldi S, Franceschini F, Mombelloni S, Baronio M, Cavazzana I, et al. Clinical and morphological features of kidney involvement in primary Sjögren's syndrome. Nephrol Dial Transplant 2001;16: Dafnis E, Spohn M, Lonis B, Kurtzman NA, Sabatini S. Vanadate causes hypokalemic distal renal tubular acidosis. Am J Physiol 1992;262:F Buckalew VM Jr. Nephrolithiasis in renal tubular acidosis. J Urol 1989;141: Rodríguez Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002;13: Eriksson P, Denneberg T, Larsson L, Lindström F. Biochemical markers of renal disease in primary Sjögren's syndrome. Scand J Urol Nephrol 1995;29: Wrong OM, Feest TG, MacIver AG. Immune-related potassium-losing interstitial nephritis: a comparison with distal renal tubular acidosis. Q J Med 1993;86: Soy M, Pamuk ON, Gerenli M, Celik Y. A primary Sjögren's syndrome patient with distal renal tubular acidosis, who presented with symptoms of hypokalemic periodic paralysis: Report of a case study and review of the literature. Rheumatol Int 2005;26: Caciotti A, Morrone A, Domenici R, Donati MA, Zammarchi E. Severe prognosis in a large family with hy-

5 224 이호준외 pokalemic periodic paralysis. Muscle Nerve 2003;27: Bingham CT, Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of osteomalacia. Am J Med 1993;95: Sauveur B, Garabedian M, Fellot C, Mongin P, Balsan S. The effect of induced metabolic acidosis on vitamin D3 metabolism in rachitic chicks. Calcif Tissue Res 1977;23:121-4.

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05.Kaes001.hwp 혈액투석환자에서삼차성부갑상선기능항진증으로부갑상선절제술후발생한 Hungry Bone Syndrome 1 예 A Case of Hungry Bone Syndrome after Parathyroidectomy in Patient with Tertiary Hyperparathyroidism and Hemodialysis Patient Myoung Won Son, M.D.,