03-02 김미진

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자혜 자 팽
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1 Review Article 대한소아응급의학회지 2015 제 2 권제 1 호 Pediatric Emergency Medicine Journal Volume 2, Number 1, June, 2015 소아응급실에서스테로이드사용 김미진 울산대학교병원응급의학과 Corticosteroid Therapy for Children in Pediatric Emergency Department Mi Jin Kim, M.D. Department of Emergency Medicine, Ulsan University Hospital, Ulsan, Korea Corticosteroids are effective and established treatments in various inflammatory and autoimmune disorders. These drugs have a potent anti-inflammatory effect and can be administered systemically or by inhalation, which can be combined with other treatments in the pediatric emergency department. Despite their beneficial effects, however, corticosteroid therapy is associated with many well-known side effects. Many of these side effects can be minimized through the lowest effective dose and duration required for the management of underlying conditions. The objectives of this article are to review a practical guide to corticosteroid therapy in the emergency department. Key Words: Adrenal Cortex Hormones; Administration and Dosage; Evidence-Based Emergency medicine 서론 스테로이드는강력한항염증작용, 면역억제작용을나타내는약제로여러소아질환에서많이사용되고있다. 임상에서사용되는스테로이드는혈중반감기를기준으로코티솔 (cortisol), 코티손 (cortisone) 계가가장짧고프레드니솔론 (prednisolone), 프레드니손 (prednisone) 은중간작용형으로장기치료에많이사용된다. 프레드니솔론은생물학적반감기는중간형이지만혈중반감기는 2~3 시간으로단기간작용하여격일또는간헐적투여가가능하다. 덱사메타손 (dexamethasone) 은글루코코티코이드작용 (relative hydrocortisone activity) 이하이드로코티손 (hydrocortisone) 의 25~30배로강력하고작용시 간이 36~72시간으로길어서주로급성기심각한질환에주로쓰인다. 소아응급실에서도가장흔하게볼수있는급성호흡기질환, 알레르기질환, 피부과질환에서부터부신위기와같은응급질환까지스테로이드가종종사용되고있지만적절한투여시기와기간, 용량을결정하기가쉽지않다. 스테로이드는효과가큰만큼알려진심각한부작용도많으므로안전하고효과적인환자치료를위해서는용량과투여방법을신중하게결정할필요가있겠다. 본종설에서는소아응급실에서적절한스테로이드치료를위해흔히볼수있는급성기질환에서지침을중심으로기존의스테로이드용법과최신지견에대해살펴보고자한다. 본론 Corresponding Author Mi Jin Kim Department of Emergency Medicine, Ulsan University Hospital, 877 Bangeojinsunhwan-doro, Dong-gu, Ulsan , Republic of Korea Tel: Fax: mijinkimkorea@gmail.com 1. 크루프 (Acute laryngotracheobronchitis, croup) 크루프는 1~3 세의유아에서흔히나타나는질환이다. 바 16

2 소아응급실에서스테로이드사용 이러스가가장흔한원인으로후두점막의부종에의해기도가좁아지면서증상이나타난다. 바이러스크루프에서경구용스테로이드효과는잘알려졌고항염증작용으로기도부종을감소시킨다 1). 스테로이드를사용할경우 6, 12 시간내상기도폐쇄증상이유의하게호전되고입원율과재방문율이감소하였으며치료기간은평균 12시간감소하였다. 경증의크루프 (mild croup) 에도스테로이드사용이효과가있어재방문이 10~25% 감소하는것으로보고된다 2). 1) 에피네프린 (epinephrine) 흡입요법과스테로이드에피네프린의흡입요법은중등도및중증크루프 (moderate to severe croup) 치료에쓰인다. 에피네프린단독으로사용할경우에도효과가있지만경구스테로이드와같이사용하면성문하부종 (subglottic edema) 을줄이는데임상적으로상승효과 (synergistic effect) 가있다 1). 경구용스테로이드의효과는빠른경우사용후 1시간이후나타나고에피네프린은 10~30분내크루프의호흡기증상 (croup symptom scores) 을일시적으로호전시키고 120분가량지속된다. 중등도이상의호흡곤란을호소하는응급상황에서는스테로이드사용전에에피네프린흡입을먼저시행할수있다 3). 2) 덱사메타손의용량과투여방법크루프의급성상기도폐쇄증상은대개 72시간내호전을보이지만전신스테로이드의항염증작용이 2~4일지속하므로덱사메타손한번투여로대부분충분한치료가가능하다. 일부연구에서덱사메타손이차투여가보고되지만세차례이상투여한연구는없으며, 덱사메타손투여이후에도상기도폐쇄증상이계속되면다른질환과감별이필요하다. 덱사메타손의적정용량은몸무게 (kilogram) 당 0.15~0.6 mg으로최근연구에서는저용량덱사메타손 (0.15 mg/kg) 에서도중등증이나중증크루프에서충분한치료효과가보고된다 2,4). 그러나일부중증크루프에서는보고된부작용도적고가격대비효과등을고려해서고용량덱사메타손 (0.6 mg/kg, 최대 10 mg) 을추천하기도한다 5). 경구용덱사메타손은근육내주사와효과는비슷하지만, 덱사메타손의흡입요법은효과가떨어진다. 구토가심하거나혈관확보가어려우면근육내주사를사용할수있으나심한호흡곤란과저산소증을보일경우조직내관류감소와호흡실패의가능성을고려해혈관을확보하고주사제를사용하는것이좋다 6). 3) 그외스테로이드제제의사용덱사메타손이가장많이연구되고사용되지만다른스 테로이드제제를사용할경우에도크루프의호흡기증상이호전된다. 덱사메타손근육내주사와비교했을때부데소니드 (budesonide) 의흡입요법은효과가비슷하지만경구용프레드니솔론몸무게 (kilogram) 당 1 mg은효과가떨어진다. 그리고경구용덱사메타손투여후부데소니드흡입요법을추가로사용하는것은비용대비효과가작아추천하지않는다. 4) 부작용과주의점바이러스크루프에서항생제사용은권장되지않고단기간덱사메타손투여로생기는부작용은적다. 심각한부작용보고는중증크루프에서항생제와덱사메타손몸무게 (kilogram) 당 1 mg을 8일간같이썼을때캔디다후두기관염 (Candida laryngotracheitis) 이발생한것이다 8). 일부에서는이전보다스테로이드가널리사용되면서심각한세균감염에대해우려가있지만, 현재까지크루프환자에서단기간스테로이드투여로세균감염발생이증가하였다는보고는아직없다 9). 그러나바이러스크루프가 2~3일내호전되지않고호흡곤란과고열이있으면이차적으로합병되어생기는세균기관염 (bacterial tracheitis) 등의합병증에주의할필요가있다. 수두, 결핵환자에서는스테로이드를사용하면안되고스테로이드치료전수두바이러스 (varicella virus) 에노출된경우일부연구에서는상반된결과를보이기도하나파종성수두대상포진바이러스감염 (disseminated varicellazoster viral infection) 이세균중복감염 (bacterial superinfection) 의가능성이있어스테로이드사용에주의해야한다 6). 2. 급성천식악화 (Acute exacerbations of asthma) 소아청소년과, 응급의학과에서급성천식악화의치료에관해가장널리통용되는지침인 Global Initiative for Asthma (GINA), the National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3 (NAEPP/EPR3), The British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines network (BTS/SIGN) 을중심으로살펴보면급성천식악화의치료목표는저산소증을교정하고, 기도폐쇄를빨리호전시키며염증반응을줄이는것이다. 속효성 β2-항진제에도증상이호전되지만스테로이드는급성천식악화에서염증반응과기관지과민성을줄여기도폐쇄를개선해주며입원율과재발률, 사망률감소에효과가있다. 또한, 속효 Pediatric Emergency Medicine Journal 17

3 대한소아응급의학회지제 2 권제 1 호 2015 성 β2-항진제 (short acting β2-agonists) 와스테로이드를같이사용하면기관지확장제효과가강화되고추가로속효성 β2-항진제사용을줄일수있다 10). 1) 전신스테로이드제 (systemic glucocorticosteroids) 천식치료지침에서는급성천식악화의치료는증상에따라중증도 (severity) 를분류하고중증도알고리듬의정해진순서에따른치료를강조하고있다 11-13). 경증혹은중등도급성천식악화에서는속효성 β2-항진제를 20분간격으로 3회반복해서흡입하고대개 1~2시간내환자를재평가한다. 전신스테로이드사용을결정하는것은초기기관지확장제에대한반응으로초기속효성 β2-항진제에즉각적으로반응하지않거나증상이완전히호전되지않은경우전신스테로이드처방한다 (evidence A) 11-14). 중등증내지중증천식악화 (moderate or severe exacerbations of asthma), 최근전신스테로이드를사용중인경우, 이전에천식악화에경구용스테로이드가필요했던경우에도천식악화의가능성이높기때문에전신스테로이드의적응증이된다 12,13). 급성천식악화에서전신스테로이드를일찍투여할수록환자의임상결과가좋다. 연구에따라 1시간이내에투여한경우가응급실재방문이나입원율이가장유의하게감소했다는보고가있고경구용스테로이드도같은연구결과를보이고있어투여경로보다투여시간이더중요하겠다 10,14). 급성천식악화는항상호흡부전 (respiratory failure) 의위험이있고영아에서속효성 β 2-항진제에대한반응은다양해서속효성 β2-항진제에대한반응만으로예후를모두예측할수없기때문에치료과정중호흡악화의징후가없는지반복해서평가하는것이중요하다. 성인에서속효성 β2-항진제에반응이없는경우최고호기유속 (peak expiratory flow rate) 은스테로이드투여후 2시간내증가를보이므로전신스테로이드의빠른투여도중요하지만스테로이드투여후환자의상태가호전되기까지 4~6시간을주의깊게관찰하는것이필요하다 15). 2) 전신스테로이드용량급성천식악화치료에서주로사용하는스테로이드는몸무게 (kilogram) 당 1~2 mg을투여하며경구용프레드니솔론과정주용메틸프레드니솔론 (methylprednisolone) 의용량은동일하고효과도비슷하다. 스테로이드최대용량은 60 mg이지만 2세미만은최대용량 20 mg, 2~5세에서최대용량 30 mg으로투여하고심한경우첫날에한해정주용메틸프레드니솔론을몸무게 (kilogram) 당 1 mg으로 6시간마다사용할수있다 13). 경구용프레드니솔 론을사용할수없을때근주용메틸프레드니솔론을대신사용할수도있으나통증, 발적등국소부작용에주의해야한다 11,12). 중증급성천식악화에서정해진용량보다고용량의스테로이드를사용하는것은효과가없고초기치료에반응없는경우항콜린제 (ipratropium bromide), 마그네슘 (magnesium sulfate) 등의부가치료 (adjunctive therapy) 를고려한다. 3) 흡입용스테로이드의사용흡입용스테로이드는기도와폐로약제가직접전달되어전신부작용의잠재적인위험을낮출수있어지속성천식의초기단계부터 1차치료제로중요한역할을한다. 소아천식의유지치료에서는천식조절단계별로흡입용스테로이드를증량해조절할수있으나증상악화가심한경우집에서기존에투여하는흡입용스테로이드용량을두배늘리는것만으로는충분하지않고단기간전신스테로이드를사용하는것이필요하다 12,16). 현재까지급성천식악화초기에흡입용스테로이드의효과는연구에따라서로상충하는결과를보인다. 중증급성천식악화에서고용량흡입용스테로이드를사용한경우응급실퇴원을포함임상결과의호전이보인다는일부연구들이있으나아직급성천식악화에서흡입용스테로이드단독으로응급실에서전신성스테로이드의사용을대신하기에는임상적증거가충분하지하지않다 17). 지금까지여러지침에따르면현재응급실급성천식악화의표준치료는산소, 기관지확장제, 전신스테로이드, 수액치료로이뤄져있고흡입용스테로이드는 EPR3, BTS/SIGN 지침에서는급성천식악화초기치료로사용하지는않는다. GINA 지침에서도고용량흡입용스테로이드는급성천식악화의표준치료로포함되어있지않지만살부타몰 (salbutamol sulfate) 과고용량흡입용스테로이드를병용투여할경우단독사용보다기관지확장효과가커서추가치료 (add on therapy) 로고려해볼수있다고한다. 그러나적절한스테로이드용량에대해서는이후연구가더필요하겠다. 결론적으로일부에서고용량스테로이드흡입치료도응급실에서효과가있다는보고도있으나, 각각지침에서권고사항은일치하지않고급성천식악화에서흡입용스테로이드단독으로전신스테로이드사용을대체할수없어반드시전신투여가필요하다. 4) 스테로이드퇴원처방급성천식악화로응급실에서퇴원할때 3~5일코스로스테로이드를처방하는것이천식악화의재발을줄이는데도움이되고몸무게 (kilogram) 당 1~2 mg을한번또 18 Pediatric Emergency Medicine Journal

4 소아응급실에서스테로이드사용 는두번에나눠 3~10일 (maximum 60 mg/day) 투여한다. EPR3 에서 1주일이내 GINA에서는 3~5일내스테로이드는감량할필요가없다. 최근에는단기간프레드니솔론퇴원처방대신덱사메타손몸무게 (kilogram) 당 0.6 mg을 1~2회로투여할경우도재발률이비슷했다는보고가있다 18). 급성천식악화에서덱사메타손은장기간부신억제작용이커서추천되지않지만긴작용시간과높은역가로일부응급실퇴원시추적관찰이염려되거나치료순응도가낮은환자에서고려해볼수있겠다. 있다 23,24). 만성두드러기치료에서고용량항히스타민제, 항류코트리엔제 (anti-leukotriene) 에반응하지않는경우프레드니솔론몸무게 (kilogram) 당 1 mg (maximum 40 mg/day) 을 3~7일사용할수있다. 급성, 만성두드러기치료중급성악화를보이는경우단기간스테로이드사용은일부효과가있지만각지침에서장기간사용은모두추천하지않는다 23,25). 5. 아나필락시스 (Anaphylaxis) 3. 감기 (Common cold) 감기는코와목부분을포함한상기도의바이러스감염으로생기고인두통 (sore throat), 코막힘, 콧물이가장많이나타나는증상이다. 리노바이러스 (rhinovirus) 가가장흔한원인이지만항바이러스치료제는없다. 주로증상에대한대증요법이고항생제, 온열치료, 스테로이드등이간혹처방되고있으나효과가없다 19). 경구용프레드니손 20 mg 투여는증상을호전시키지도못했고바이러스의증식과배출 (virus shedding) 을증가시킨다는보고가있다 21). 비강내스테로이드 (intranasal corticosteroid) 는코의상피에서염증전구물질 (proinflammatory cytokines) 을감소시켜알레르기비염 (allergic rhinitis), 비부비동염 (rhinosinusitis) 의코막힘을완화하기위해사용된다. 감기의가장흔한증상인코막힘을완화하기위해비강내스테로이드를실험했지만, 일부에서바이러스증식이보고되고전체적인감기경과와증상완화는대조군과유의한차이가없었다 21). 최근 Cochrane 리뷰에의하면성인을대상으로인두통에서스테로이드가항생제와함께사용된경우단기간의통증완화가보고되었으나감기, 세균성편도염, 인후염에서효과는향후연구가필요하겠다 22). 4. 급성 / 만성두드러기 (Acute/chronic urticaria) 급성두드러기 1차치료약물은 2세대 H1 항히스타민제로 EAACI/GA 2 LEN/EDF/WAO 지침에서는 4배까지증량가능하다 23). 항히스타민제의치료효과가없거나치료중급성악화를보이는경우전신스테로이드를단기간 3~7일사용할수있다. 급성두드러기에서전신스테로이드는비만세포탈과립 (mast cell degranulation) 을조절해서급성두드러기증상을단축할수있고만성자발성두드러기 (chronic spontaneous urticaria) 와고용량항히스타민제에반응하지않는일부두드러기에효과가 아나필락시스의치료에서중요한것은환자의기본평가와처치로특히에피네프린의초기사용이중요하다. 그러나응급실에서아나필락시스초기에에피네프린처방보다항히스타민제와전신스테로이드의처방이먼저이뤄지거나부적절하게사용되는경우가한조사에따르면 60~80% 에이른다 26). 이러한약물은후두부종등상기도폐쇄, 저혈압, 쇼크를경감시키지못하므로 1차약제가아니다. 따라서응급실에서는에피네프린근주가가장중요하고아나필락시스에서전신스테로이드의급성기사용이추천되지않는다. 오래지속하는아나필락시스 (protracted anaphylaxis) 거나후기반응 (biphasic reaction) 을방지하기위해메틸프레드니솔론몸무게당 1~2 mg/kg/ 일을처방하지만, 효과가제한적이다 27,28). 6. 부신위기 (Adrenal crisis) 부신위기는부신부전이나스테로이드치료를갑자기중단한경우또는지난 6개월간 2주이상연속으로경구스테로이드를복용했거나총사용기간이 3주이상인경우발생할수있다. 고용량장기간스테로이드와함께항바이러스제 (atazanavir, indinavir, ritonavir) 을사용하거나항진균제 (itraconazole, ketoconazole), 마크롤라이드항생제등약물은스테로이드의체외배설을 60% 까지지연시켜서부작용의위험을가중할수있다. 고용량의흡입용스테로이드를사용하는중증천식환자가경구스테로이드도동시에사용하기때문에두약제의효과를분리해서평가하기가어렵지만, 고용량흡입용스테로이드를장기간사용하면전신적부작용이있을수있다. 플루티카손 (fluticasone) 500 μg/ 일이상, 부데소니드 / 베클로메타손 (budesonide/beclomethasone) 1000 μg/ 일이상고용량흡입용스테로이드를사용중인경우주의해야하다 29). 현재까지의연구에서는부데소니드 400 μg/ 일혹은비슷한정도의용량으로사용하면전신적인부작용이매우낮고부데소니드, 플루티카손등은비슷한효능을 Pediatric Emergency Medicine Journal 19

5 대한소아응급의학회지제 2 권제 1 호 2015 보이는용량을사용하였을때상대적으로전신적효과가작다고알려졌다. 부신위기의임상증상으로전신쇠약감, 발열, 복통, 저혈압, 탈수, 쇼크등이있고고용량스테로이드를장기간사용한환아에서는급격한상태악화는부신위기를의심해야한다. 치료는수액공급과함께하이드로코티손 100 mg/m 2 ( 최대 100 mg) 을투여하고그후매일 25 mg/m 2 을 6시간간격으로투여한다. 전신상태가호전되면용량을매일 1/3씩감소하여유지용량으로투여할수있다. 결론 건강한환아의급성호흡기질환에서일반적인치료용량으로 2주내단기간스테로이드가사용된경우보고된부작용이적지만당뇨, 위장관출혈, 수두에노출된경우, 세균감염의위험및만성폐질환, 결핵등에서주의해서사용해야겠다. 응급실에서는스테로이드는효과가큰만큼부작용의가능성을항상염두에두고질환별지침에따라적응증과권고용량을지켜사용하는것이필요하겠다. REFERENCES 01. Nino G, Baloglu O, Gutierrez MJ, Schwartz M. Scientific rationale for the use of alpha-adrenergic agonists and glucocorticoids in the therapy of pediatric stridor. Int J Otolaryngol 2011;2011: Russell KF, Liang Y, O Gorman K, Johnson DW, Klassen TP. Glucocorticoids for croup. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:Cd Bjornson C, Russell K, Vandermeer B, Klassen TP, Johnson DW. Nebulized epinephrine for croup in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD Dobrovoljac M, Geelhoed GC. 27 years of croup: an update highlighting the effectiveness of 0.15 mg/kg of dexamethasone. Emerg Med Australas 2009;21: Kairys SW, Olmstead EM, O Connor GT. Steroid treatment of laryngotracheitis: a meta-analysis of the evidence from randomized trials. Pediatrics 1989;83: Bjornson CL, Johnson DW. Croup. Lancet 2008;371: Klassen TP, Craig WR, Moher D, Osmond MH, Pasterkamp H, Sutcliffe T, et al. Nebulized budesonide and oral dexamethasone for treatment of croup: a randomized controlled trial. JAMA 1998;279: Burton DM, Seid AB, Kearns DB, Pransky SM. Candida laryngotracheitis: a complication of combined steroid and antibiotic usage in croup. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1992;23: Hopkins A, Lahiri T, Salerno R, Heath B. Changing epidemiology of life-threatening upper airway infections: the reemergence of bacterial tracheitis. Pediatrics 2006; 118: Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Thorax 2014;69 Suppl 1: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report J Allergy Clin Immunol 2007;120: S Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Available from: www. ginasthma.org. Accessed June 1, Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J, Lemanske R, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012;67: Lin RY, Pesola GR, Bakalchuk L, Heyl GT, Dow AM, Tenenbaum C, et al. Rapid improvement of peak flow in asthmatic patients treated with parenteral methylprednisolone in the emergency department: a randomized controlled study. Ann Emerg Med 1999;33: Quon BS, FitzGerald JM, Lemiére C, Shahidi N, Ducharme FM. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2010;12: CD Edmonds ML, Milan SJ, Camargo CA, Pollack CV, Rowe BH. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD Keeney GE, Gray MP, Morrison AK, Levas MN, Kessler EA, Hill GD, et al. Dexamethasone for acute asthma exacerbations in children: a meta-analysis. Pediatrics 2014;133: Passioti M, Maggina P, Megremis S, Papadopoulos NG. The common cold: potential for future prevention or cure. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14: Gustafson LM, Proud D, Hendley JO, Hayden FG, Gwaltney JM. Oral prednisone therapy in experimental rhinovirus infections. J Allergy Clin Immunol 1996;97: 20 Pediatric Emergency Medicine Journal

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