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서진 신
6 years ago
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1 Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2005;35: ISSN c 2005, The Korean Society of Circulation 초기제 2 형당뇨병환자에서심근섬유화의지표인혈중 Carboxy-Terminal Propeptide of Type 1 Procollagen(PIP) 과좌심실이완기능의연관성 가톨릭대학교의과대학내과학교실 임상현 윤호중 김성래 박철수 장기육 승기배 김재형 홍순조 최규보 Relation between Serum Carboxy-Terminal Propeptide of Type 1 Procollagen(PIP), a Marker of Myocardial Fibrosis, and Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Early Type 2 Diabetes Mellitus Sang-Hyun Ihm, M.D., Ho-Joong Youn, M.D., Sung-Rae Kim, M.D., Chul-Soo Park, M.D., Ki-Yuk Chang, M.D., Ki-Bae Seung, M.D., Jae-Hyung Kim, M.D., Soon-Jo Hong, M.D. and Kyu-Bo Choi, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:This study was designed to investigate whether the serum concentration of the carboxy-terminal propeptide of procollagen type I PIP, a marker of myocardial fibrosis, was related to the change of the ventricular filling dynamics in patients with early type 2 diabetes mellitus (DM). Subjects and Methods:Echocardiography was performed in 28 patients with type 2 DM and 32 age-matched healthy controls, ranging from years of age, with normal left ventricular (LV) systolic function and ECG at rest. Subjects with diabetic complications, including microalbuminuria, nephropathy (Cr>1.3 mg/dl), severe obesity (BMI 30 kg/m 2 ), LV hypertrophy (LV septal thickness and/or posterior wall thickness 12 mm on M-mode) and hypertension, were excluded. The serum concentrations of PIP and Transforming growth factor TGF-β1 were measured by enzyme immunoassay methods. Results:The type 2 DM group had lower mitral (Type 2 DM vs. Control: 0.88±0.28 vs. 1.17±0.34, p<0.01) and tricuspid E/A ratios (1.15±0.25 vs. 1.30±0.25, p=0.01) than the control group. The level of serum PIP was higher (p<0.05) in patients with type 2 DM than in the control group (131.1±45.6 vs ±32.5). The difference in the duration between transmitral forward (A) and pulmonary venous retrograde (Ar) waves (A-Ar) was considered an estimate of a passive diastolic function. A-Ar was inversely related with the serum PIP level in type 2 diabetes (r=-0.43, p=0.03). Conclusion:These results show a relationship between the LV diastolic function and the serum concentration of PIP in early type 2 DM. These findings suggest that the determination of the serum level of PIP is a useful method for the screening and early diagnosis of myocardial fibrosis associated with DM. (Korean Circulation J 2005;35: ) KEY WORDS:Diabetes mellitus;procollagen;myocardial fibrosis;echocardiography;diastole. 논문접수일 :2005 년 3 월 02 일수정논문접수일 :2005 년 5 월 6 일심사완료일 :2005 년 6 월 23 일교신저자 : 윤호중, 서울영등포구여의도동 62 가톨릭대학교의과대학내과학교실전화 :(02) 전송 :(02) younhj@catholic.ac.kr 500

2 Sang-Hyun Ihm, et al:relation between Serum PIP and LV Diastole in Type 2 DM 501 서 당뇨병은고혈압과함께심혈관질환의주된위험요소이며국내에서도그유병률이해마다증가하고있어, 그중요성이매우높은질환이다. 1) 그런데임상적으로동맥경화나관동맥질환및심장판막질환없이도발생하는독특한형태의심근증이있어, 당뇨병환자에서주된울혈성심부전의원인질환으로밝혀졌고그기전에관한연구가진행되어지고있다. 2)3) 이러한당뇨병성심근증은초기에는좌심실의이완기기능의장애가있은후수축기기능장애, 이후구혈율의감소에따른심부전이일어나는과정을겪게되는병이다. 4)5) 과거연구들을통해보면고혈압이없는당뇨병환자에서좌심실비후가흔하고좌심실이완기기능장애가정상대조군에비해많음이밝혀졌다. 6-8) 그기전에관한연구에따르면고혈당, 고인슐린혈증및 AGE(advanced glycosylation end-products) 와같은물질이심근에자극을주어심근의섬유화를일으켜좌심실비후및이완기기능의장애를일으킬것으로생각하고있다. 9)10) 고혈압환자에서좌심실비후는심근세포의비후와함께심근의섬유화가주된요소임이밝혀져있다. 11) 그에따라최근고혈압환자에서심근의섬유화를정량화하려는많은시도를하게되었고그중혈액을통한많은생화학적지표를심근의섬유화정도와연관시켜보는연구가진행되었다. 그중 TGF-β1 과 procollagen type I propeptide(pip) 가고혈압환자의심근섬유화정도와좋은상관관계를보였다. 12)13) 동물연구에의하면당뇨병에의한심근의섬유화역시고혈압과마찬가지로궁극적으로 TGF-β1 에의한섬유모세포 (fibroblast) 의자극에의해콜라겐이축적되는것으로알려져있다. 14) 그러므로당뇨병환자역시당뇨병에의한심근의구조적변화및기능의변화에 TGF-β1 이주된역할을하고그에따른산물로 Type I collagen 이심근의섬유화로인해축적될것으로생각된다. 그러므로당뇨병환자에서도심근섬유화의지표로 TGF-β1 과 PIP 가유용하게쓰여질것으로생각되며그에대한연구보고가저자들의고찰에따르면없었다. 이에본저자들은초기제 2 형당뇨병환자에서심근섬유화의생화학적지표인 PIP 와 TGF-β1 이좌심실및우심실의이완기능의변화와관련성이있는지비교분석해보았다. 론 대상및방법 연구대상 5년이하의유병기간을지닌제 2 형당뇨병환자중단순흉부사진, 심전도가정상이면서심초음파상판막질환, 심근증, 좌심실비후 ( 심초음파검사에서심실중격과 / 또는심실후벽이 12 mm이상되는경우 ) 의증거가없고, 좌심실구혈율이정상이면서고혈압이없는 31 세부터 69세환자를대상 으로하였다. 대상환자중신증 (nephropathy, Cr>1.3 mg/dl) 이나기관지폐질환이있는환자, 당뇨병성합병증 ( 망막증, 임상적신경증, 24시간미세단백뇨가 20 μg/min 이상인환자 ) 이있는환자및고혈압환자 ( 진료실에 1주이상의간격을두고 2 회에걸쳐방문하여 5분간격으로측정한평균혈압이수축기혈압은 140 mmhg 이상이거나확장기혈압은 90 mmhg 이상인환자, 혹은과거에혈압강하제복용력이있는환자 ) 는제외하였다. 그리고임상적으로관동맥질환을배제하기위해관동맥질환및심근경색증의기왕력이있거나흉통이있는환자는대상환자에서제외하였다. 또한대조군은순환기질환, 기관지폐질환및다른대사성질환이없는정상인중대상환자들과의연령및체중을감안하여선택하였다. 연구방법심초음파 (Sonos 5500, Hewlett-Packard, Andover, Massachusetts, USA) 검사는대상자를검사용침대에앙와위로눕힌자세에서좌위로하여 2.5 MHz 탐촉자를환자의좌경흉부에대고흉골연장축단면도, 단축단면도, 심첨부단면도를시행하였다. 좌 우심실의이완기능의평가는심첨부에서승모판의경우승모판막끝에 cursor 를위치시켰고, 삼첨판의경우역시삼첨판막끝에 cursor 를위치시켜각각을 2 mm 의 sample volume 으로간헐파형도플러심초음파도로혈류를기록하였다. 심첨부상에서승모판과삼첨판의이완기초기최고혈류속도 (E속도), 이완기후기최고혈류속도 (A속도), 감속시간 (DT: deceleration time) 및좌심실유출로와승모판혈류사이에서좌심실등용적이완기시간 (IVRT: isovolumic relaxation time) 을최대흡기와호기시측정하여, 그평균값을수치로하였다. 그리고좌심실의이완기능장애정도를측정하기위해승모판이완기때심방의수축시만들어지는파형인 A파의시간과폐정맥심방역파 (atrial retrograde wave) 인 Ar 파의시간의차이 (difference of A-Ar duration) 를구하였다. 15) 좌심실의구혈율 (E/F) 은미국심초음파학회에서권유하는방법 16) 에따라 modified Simpson s method 로좌심실확장기말용적지수와수축기말용적지수를측정하여구하였고, 우심실의구혈율은과거다른연구 17) 에서시행한방법과같이심첨부단면도에서용적의변화를측정하여계산하였다. 그리고좌심실질량지수는 area-length 방법 18) 을이용하여계산하였다. 각대상자의혈중당, 크레아티닌, 총콜레스테롤, 중성지방, HbA1c, fibrinogen, HS-CRP 를측정하였다. 심근섬유화지표의정량적분석최대한자극을적게하여정맥혈을채취한후원심분리를통해혈장을얻어 TGF-β1 과 PIP 를정량분석을할때까지 -70 의냉장고에보관하였다. 산성화를통해혈장을활성

3 502 Korean Circulation J 2005;35: 화한후생물학적으로활성화된 TGF-β1 단백질을 solidphase TGF-β1-specific sandwich ELISA(Quantitikine human TGF-β1 ELISA, R & D System, Oxon, UK) 를사용하여지침서의방법에따라정량하였다. 콜라겐합성을반영하는 PIP 는 monoclonal anti-human procollagen type I을사용하여 precoated type 1 step sandwich enzyme immunoassay법 ( 측정범위 : 10~640 ng/ml, 검출감도 : 10 ng/ml, Takara bio, Shiga, JAPAN) 에따라정량하였다. TGF-β1 과 PIP 값은 2번측정하여그평균치를수치로하였다. 통계및데이터분석통계분석은 SPSS software program(spss 10.0) 을이용하여분석하여모든자료는평균 ± 표준편차로나타내었다. 대상환자인제 2 형당뇨병군과대조군인정상군간에서성별의비교는 chi square test 를이용하였고, 그외두군간의비교는 Student s t-test 와선형회귀분석을이용하였다. 모든분석에있어서 p 값은 0.05 미만일때통계적의의가있다고판정하였다. 결 연구대상자의임상적특징대상환자 ( 제 2 형당뇨병군 : T2DM 군 ) 28명의평균연령은 52±11 세로남자는 10 명 (36%), 여자는 18 명 (64%) 이었으며, 대조군 ( 정상군 : Control 군 ) 32 명의평균연령은 48±9 세로남자는 15명 (47%), 여자는 17명 (53%) 이었다. 제 2 형당뇨병군 (T2DM 군 ) 의평균당뇨의이환기간은 14.7 개월 (1~60 개월 ) 이었으며, 24시간미세단백뇨의평균은 10.1±6.6 μg/min( 정상범위 <20 μg/min) 이었다. 제 2 형당뇨병군과정상군의임상적특징중나이, 성별, 체질량지수및혈중크레아티닌, 총콜레스테롤, 중성지방수치는두군간의차이가없었다. 그러나혈중당, HbA1c 는당뇨병군에서정상군에비해높았다 (Table 1). 과 Table 1. Patients clinical characteristics Control (n=32) T2DM (n=28) Age (yrs) 48±9 52±11 NS Gender 15/17 10/18 NS (Men/women)(%) (47/53) (36/64) BMI (kg/m 2 ) 24±3 24±4 NS Glucose (mg/dl)* 87±8 174±74 <0.001 Creatinine (mg/dl) 00.8± ±0.2 NS Total cholesterol (mg/dl) 183±30 195±39 NS Triglycerides (mg/dl) 128±62 136±72 NS HbA1c (%)* 05.6± ±2.5 <0.023 BMI: body mass index, T2DM: type 2 diabetes mellitus, HbA1c: hemoglobin A1c. *: p<0.05 p 심초음파결과 (Table 2) 좌심실질량지수는제 2형당뇨병군과정상군간에차이가없었으며심실의수축기능을표시하는좌 우심실의구혈율에서도두간에유의한차이는없었다. 좌심실이완기능을반영하는승모판유입혈류의도플러심초음파지표중 E/A 비는제 2 형당뇨병군에서는 0.88±0.28 이었고, 정상군에서는 1.17±0.88 로두군간의유의한차이를보였으나 (p=0.001), 감속시간 (DT) 은두군간의차이는없었다 (205±42 msec vs. 189±52 msec). 좌심실유출로와승모판혈류사이에서측정한좌심실등용적이완기시간 (IVRT) 도제 2 형당뇨병군과정상군사이에차이는없었다. 우심실이완기능을반영하는삼첨판혈류의초음파지표중 E/A 비는제 2 형당뇨병군에서는 1.15±0.25 이었고, 정상군에서는 1.30±0.25 로제 2 형당뇨병군에서정상군에비해유의하게짧았으나 (p=0.012), DT는두군간에차이가없었다 (213±58 vs. 192±41 msec). 생화학적지표및기타결과 (Table 3) 콜라겐합성과관련된혈중 PIP 를비교한결과제 2 형당뇨병군에서는 131.1±45.6 ng/ml 로정상군의 109.3±32.5 ng/ml 에비해유의하게높았다 (p=0.039). 반면또다른지표인혈중 TGF-β1 은제 2 형당뇨병군은 69.2±53.7 ng/ ml, 정상군은 58.8±31.5 ng/ml 로당뇨병군이정상군에비해높은경향은보였으나통계적의의는없었다. 일반적으로심혈관질환의발생과관련된염증표식인자인 Table 2. Echocardiographic data Control (n=32) T2DM (n=28) p LVMI (g/m 2 ) 72.8± ±27.2 NS MV E/A ratio*.1.17± ± MV DT (msec) 189± ±420 NS IVRT (msec) 93± ±140 NS LV E/F (%) 66±40 65±40 NS TV E/A ratio* 1.30± ± TV DT (msec) 192± ±580 NS RV E/F (%) 49±30 48±40 NS A-Ar (msec) 71.1± ±16.5 NS LV: left ventricle, LVMI: LV mass index, MV: mitral valve, TV: tricuspid valve, DT: deceleration time, IVRT: isovolumic relaxation time, A-Ar: mitral A duration-pulmonary vein atrial reversal velocity duration, T2DM: type 2 diabetes mellitus. *: p<0.05 Table 3. Biochemical markers Control (n=32) T2DM (n=28) p PIP (ng/ml)* 109.3± ±45.6 <0.039 TGF-β1 (ng/ml).58.8± ±53.7 NS Fibrinogen (mg/dl)* 297.4± ±87.7 <0.001 HS-CRP (mg/l)* 0.99± ±3.78 <0.019 Microalbuminuria (μg/min).5.9± ±6.6 NS PIP: procollagen type I propeptide, T2DM: type 2 diabetes mellitus, TGF: tissue growth factor, HS-CRP: high sensitive C-reactive protein. *: p<0.05

4 Sang-Hyun Ihm, et al:relation between Serum PIP and LV Diastole in Type 2 DM 503 A-Ar (msec) fibrinogen 이나 HS-CRP 값은제 2 형당뇨병군이정상군에비해높은결과를얻었으나초기신장손상을의미하는미세단백뇨정도는두군간에차이가없었다. 좌심실의경직도, 즉이완기능의장애정도를객관화하는지표인 A-Ar 값은두군간의의의있는차이를보이지않았다. 하지만제 2 형당뇨병환자에국한하여콜라겐합성정도를의미하는 PIP 와좌심실이완기장애정도를의미하는 A-Ar 값을선형회귀분석한결과, 서로역의상관관계를보였다 (r= -0.43, p=0.03)(fig. 1). 고 우리나라에서도제 2 형당뇨병의유병률이해마다증가하고있으며그로인한심혈관합병증역시매년증가하는추세이다. 당뇨병환자에서심부전의원인이면서중요한질환인당뇨병성심근증의정확한병태생리에대해서는아직명확하게밝혀지지않았다. 단지초기에는좌심실의이완기능의장애가선행하고그후수축기기능의장애를일으켜심부전을일으킨다는일련의과정만알려졌을뿐이다. 4)5) 그러나당뇨병성심근증의원인으로당뇨병에의한고혈당과인슐린저항성이심장의구조적기능적변화를일으킬것으로생각하고있다. 즉만성적인고혈당은세포단백의화학적구성을변화시켜조직세포의구조와기능을변화시킨다는것이다. 19)20) 그러한변화는세포영역에서칼슘수송이나심근수축단백질의콜라겐합성억제나지방산대사의장애를일으키게되고, 그로인하여심근세포는비후되고심근섬유화는진행되어좌심실이완기능의장애가발생한다는것이다. 3) 이러한좌심실비후나좌심실이완기능의장애는당뇨병이발생하기전단계인내당능이상이있거나, 당조절이잘되는당뇨병환자에서도흔하게관찰되었다. 21)22) 그외의 찰 Y= X r=-0.43 p= PIP (ng/ml) Fig. 1. Correlation between difference in duration of forward and retrograde A wave (A-Ar) and PIP in patients with type 2 diabetes. A- Ar: mitral A duration-pulmonary vein atrial reversal velocity duration, PIP: procollagen type I propeptide. 당뇨병성심근증의원인으로추정하는것은당뇨병에의한산물인 AGE 가심장의심근에축적되어심근증이발생한다는것이다. 동물실험에따르면당뇨병군에서 AGE 수용체의발현이증가되고콜라겐의교차결합이증가할뿐만아니라심근섬유화의증가등이관찰되었다. 22) 이외에도제 2 형당뇨병쥐에서당뇨병이발생하기전부터당뇨병이발생하는과정을관찰한연구에따르면당뇨병이발생하기전단계에이미인슐린저항성이발생하고이시기에서부터 TGF-β1 의발현이증가하면서심근세포주변으로섬유화의증가가관찰되었다. 그리고심근섬유화의증가에따라좌심실의탄성이감소하여좌심실이완기능의장애를초래하였다. 14) 즉고혈당은심장에여러가지대사이상을일으켜구조적변화를일으키는데그과정중최종적으로 TGF-β1 증가에의한섬유모세포의자극에의해심근섬유화가증가하고그로인하여초기에나타나는것이좌심실이완기능의장애이고나아가서는좌심실비후가일어날것으로생각된다. 이와같이당뇨병성심근증의초기변화로좌심실이완기능의이상이발생하는데심부전증상이없는당뇨병환자에서좌심실이완기능의장애는 Valsalva 조작을이용한도플러심초음파를시행해보면그유병률이 60% 까지이른다는보고도있었다. 8) 그만큼당뇨병환자에서당뇨병성심근증의유병율은높은편이므로이에대한선별검사가중요할것으로생각된다. 그러나현재는심초음파를통한이완기능의평가외에는다른조기선별검사법은없는실정이다. 고혈압환자에서역시좌심실비후가흔하고, 이러한좌심실비후는심근세포의비후와세포주변의심근섬유화로이루어졌다. 그중심근섬유화가원인이되어좌심실이완기능의장애를일으키고더진행하면심부전으로진행할수있다. 22) 이와같이고혈압에서도심근의섬유화가중요한역할을하기때문에이를조기에알고자하는연구들이진행되었다. 그중에서심근생검과가장잘연관성을지닌것이심근섬유화의생화학적지표라할수있는데그중에서도혈중 PIP 와 TGF-β1 가가장연관성이높은생화학적지표로알려져있다. 13)23) 그동안고혈압환자에서심근섬유화와생화학적지표의연관성에관한연구는많이시행되어졌으나당뇨병환자에서심근섬유화와생화학적지표의관련성에관한연구는없는실정이다. 그래서본저자들은초기제 2 형당뇨병환자에서심근섬유화의지표로고혈압환자에서유용하였던혈중 PIP 와 TGFβ1 이좌심실및우심실이완기능의변화와관련성이있는지비교분석해보았다. 당뇨병군은이환기능이 5년미만이고미세단백뇨를포함한당뇨병성합병증이없는초기제 2형당뇨병군을대상으로한결과정상인대조군과혈당수치외에기본검사에서차이는없었으나심혈관질환의발생과연관된염증표식인자인 fibrinogen 과 HS-CRP 는당뇨병군이대조군에비해높은결과를얻었다. 이는일반적으로알려졌듯이당뇨병군이

5 504 Korean Circulation J 2005;35: 정상군에비해염증표식인자가증가되어있으므로향후심혈관합병증의위험성이높음을부가적으로알수있었다. 그리고심초음파결과에서좌 우심실의수축기능및좌심실질량에는두군간에차이가없었으나, 좌심실과우심실의이완기능을나타내는좌심실과우심실의 E/A 비는당뇨병군이대조군에비해유의하게낮았으며이외에 DT나 IVRT 도통계적의의는없었으나증가되는경향을보였다. 추가적으로제 2 형당뇨병군과정상군간의좌심실과우심실이완기능정도를정상이완기능과 relaxation abnormalty 으로나누어빈도의차이를살펴보았다. 그결과좌심실의경우 relaxation abnormality 의빈도가제 2 형당뇨병군에서 82%, 정상군에서 37% 로차이가있었고 (p=0.001), 우심실의경우역시제 2 형당뇨병군은 39%, 정상군은 6% 로유의한차이를보였다 (p=0.004). 즉초기제 2 형당뇨병군에서정상인에비해이완기능의장애가보다흔함을알수있었다. 그리고심근섬유화의생화학적지표인 PIP 는당뇨병군에서유의하게증가하였으며 TGF-β1 역시정상대조군에비해증가되어있었으나통계적의의가없었다. 이와같은결과를통해보면당뇨병군이정상군에비해심근의섬유화가보다증가되어있음을알수있었다. 그리고심근섬유화의주된부위인좌심실의이완기능장애정도와생화학적지표로대변되는심근섬유화의정도와의관련성을알아보기위해당뇨병군에국한하여좌심실경직도를나타내는즉좌심실의이완기능을객관화하는지표인 A-Ar 값 (difference of A-Ar duration: mitral A duration-pulmonary vein atrial reversal velocity duration) 과심근섬유화의생화학적지표인 PIP 값을선형회귀분석해보았다. 그결과 A-Ar 값은 PIP 값과역의상관관계를보여심근섬유화의생화학적지표인 PIP 값은좌심실이완기능의장애정도와좋은상관관계를보였다. 이상의결과로심근섬유화의생화학적지표인 PIP 값은당뇨병성심근증의조기선별검사로도플러심초음파를통한이완기능의평가와더불어유용하며편리한검사방법이될수있을것으로생각된다. 본논문은몇가지제한점이있다. 첫번째로본연구에서는심근생검을시행하지않았다. 심근섬유화를정량화하는가장신뢰할수되는방법은심근생검을통해심근의섬유화를특수염색에의해정량화하는방법이다. 그러나심근생검은침습적방법이므로본대상환자들에게적용할수없었다. 그러므로이미과거연구들 15)24-28) 에서다양한심장질환에서심근섬유화의생화학적지표로서입증된 TGF-β1 과 PIP 를이용하였으며이러한지표들이심근생검소견과좋은예민도와특이도를보여본연구에서도생화학적지표를사용하게되었다. 두번째로심근섬유화의생화학적지표인 TGF-β1 과 PIP 는심장에만특이적인지표가아니다. 그러므로본저자들은생화학적지표가올라갈수있는상황을배제하기위해급성염증소견이있거나관절염, 미세단백뇨나혈뇨를포함한신장질환및고혈압등이있는환자들을 본연구에서제외하였다. 그러나당뇨병환자에서의 PIP 값은과거심근섬유화의예측정도인 127 μg/l이상 29) 증가되어있어서본연구의생화학적지표는어느정도신뢰할수있는범주로생각된다. 세번째제한점으로서당뇨병환자에서심기능에가장많은영향을미치는관동맥질환을배제하기위해본연구대상환자모두에서비침습적인심부하검사나핵의학검사그리고심혈관촬영을시행하지않았다. 그러나이를극복하기협심증의임상증상이없고심전도가정상인환자를대상으로하였다. 네번째로우심실의이완기능의평가는호흡이나폐질환에의해서많은영향을받는다. 그래서본저자들은이를극복하기위해호기와흡기모두측정한후그평균치를사용하였고, 모든환자에서흉부 X-선검사와폐기능검사를시행하여이에대한오류를최소화하였다. 마지막으로제 2 형당뇨병군과정상군간에심근섬유화의지표인 PIP 값에는차이가있었으나 A-Ar 값에는두군간에차이가없었다는사실이다. 일반적으로 A-Ar 값은 LVEDP 와연관성이좋아좌심실이완기능의장애정도를평가하는지표중하나이다. 이론적으로는두군간에차이가있어야하나그렇지못하였는데이에대해서는추후추가적연구가필요할것으로사료된다. 본연구는초기제 2 형당뇨병환자에서심근섬유화의생화학적지표로쓰이는 PIP 와좌심실이완기능의장애정도와의관련성을보여준최초의논문이다. 본연구를통해 PIP 와함께 TGF-β1 역시당뇨병환자에서증가되어있었으며, 심근의섬유화에의해 2차적으로나타나는좌 우심실의이완기능의장애역시보다많이관찰되었다. 그와더불어특히좌심실이완기능의장애는심근섬유화의생화학적지표인 PIP 와좋은상관관계를보였다. 그러므로당뇨병환자에서흔한당뇨병성심근증의조기선별검사로심초음파와더불어유용한검사방법이라할수있다. 추후보다많은환자를대상으로하는연구가진행되면심초음파보다간편한방법인 ELISA kit 를이용한간편한검사를통해당뇨병성심근증의조기선별검사및심근섬유화의조기진단에유용한검사법이될수있을것으로기대된다. 요약 배경및목적 : 제 2 형당뇨병환자에서는비교적초기에서부터좌심실의이완기기능의장애가발생하는데이는좌심실의섬유화에의한좌심실의경직성과관련성이있을것으로생각된다. 그러나당뇨병에의한좌심실의섬유화와경직정도는심초음파를통한이완기기능의평가를통한간접적지표외에는알수있는지표가없는실정이다. 그래서본저자들은일반적으로고혈압환자에서심근의섬유화의지표로쓰이는혈중 Carboxy-terminal Propeptide of Type 1 Procollagen (PIP) 과 TGF-β1 를이용하여초기제 2 형당뇨병환자에서

6 Sang-Hyun Ihm, et al:relation between Serum PIP and LV Diastole in Type 2 DM 505 좌 우심실이완기능의변화와의관련성을알아보고자하였다. 방법 : 단순흉부사진, 심전도가정상이면서심초음파상판막질환, 심근증, 좌심실비후의증거가없고좌심실구혈율이정상이면서고혈압이없는 31세에서 69세까지의제 2 형당뇨병환자 28명 ( 평균연령 : 52±11 세, 남자 : 10명, 여자 : 18명 ) 과정상인 32명 ( 평균연령 : 48±9 세, 남자 : 15명, 여자 : 17명 ) 을대상으로도플러심초음파를승모판과삼첨판에서시행하였다. 이때신증 (Cr>1.3 mg/dl) 이나기관지폐질환이있는환자, 미세단백뇨를포함한당뇨병성합병증이있는환자는제외하였다. 심초음파는미국심초음파학회에서권장하는방법에따라각각의너비와폭을측정하고이완기와수축기기능을계측하였다. 각각환자및대조군에서혈중당, 지질, 크레아티닌값그리고 24 시간미세단백뇨, fibrinogen, HS- CRP 를측정하였고 ELISA 를이용하여혈중 PIP 와 TGF-β1 값을측정하여서로비교하였다. 결과 : 승모판과삼첨판유입혈류의도플러심초음파지표중승모판 E/A 비는제 2 형당뇨병군에서는 0.88±0.28 이었고, 정상군에서는 1.17±0.34 로당뇨병군에서더낮은경향을보였고. 삼첨판 E/A 비는제 2 형당뇨병군에서는 1.15±0.25 이었고, 정상군에서는 1.30±0.25 로당뇨병군에서보다낮은경향을보였다. 혈중 PIP 값은제 2 형당뇨병군이정상대조군에비해통계적으로의의있게증가되어있었다 (131.1±45.6 vs ±32.5; p<0.05). 그리고수동적인 (Passive) 이완기능을반영하는승모판전방유입파인 A파와폐정맥역류파인 Ar파의시간의차이인 A-Ar 값이제 2 형당뇨병군에서심근섬유화의지표인 PIP 와역상관관계를보였다 (r=-0.43, p=0.03). 결론 : 이러한결과들을통해서초기제 2 형당뇨병환자에서심근섬유화지표인혈중 PIP 값이좌심실이완기능과밀접한관련이있음을보였다. 그러므로혈중 PIP 값은당뇨병성심근증의조기진단으로도플러검사와함께유용한검사방법이라할수있다. 그리고혈중 PIP 값이추후당뇨병과관련된심근섬유화의조기진단과선별검사에유용한검사가될수있을것으로기대된다. 중심단어 : 당뇨병 ;Procollagen; 심근섬유화 ; 심초음파 ; 이완기능. 감사문본연구는가톨릭의과대학성가병원임상의학연구비의지원으로이루어졌으며, 연구를위해도움을주신성가병원임상의학연구소의이희진선생님과성모병원순환기내과연구원박진실선생님에게감사드리고, 성가병원심기능검사실의김재희, 박효영간호사에게감사드립니다. REFERENCES 1) Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults. JAMA 1999;281: ) Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972;30: ) Bell DS. Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care 1995;18: ) Jarrett RJ. Cardiovascular disease and hypertension in diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1989;5: ) Fein FS, Sonnenblick EH. Diabetic cardiomyopathy. Prog Cardiovasc Dis 1985;27: ) Park IS, Kim CM, Chun SS, et al. Early Doppler echocardiographic determination of left ventricular diastolic filling defect in adult onset diabetes mellitus. Korean Circ J 1990;20: ) Ihm SH, Park IS, Youn HJ, Kim JH, Hong SJ, Choi KB. Impairment of right ventricular diastolic function in early type 2 diabetes. Korean Circ J 2003;33: ) Poirier P, Bogaty P, Garneau C, Marois L, Dumesnil JG. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2001; 24: ) Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M, et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function. Circulation 2000;101: ) Bauters C, Lamblin N, McFadden EP, van Bell E, Millaire A, DeGroote P. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome. Cardiovasc Diabetol 2003;2:1. 11) Rossi MA. Pathologic fibrosis and connective tissue matrix in left ventricular hypertrophy due to chronic arterial hypertension in humans. J Hypertens 1998;16: ) Lopez B, Querejeta R, Varo N, et al. Usefulness of serum carboxyterminal propeptide of procollagen type I in assessment of the cardioreparative ability of antihypertensive treatment in hypertensive patients. Circulation 2001;104: ) Laviades C, Varo N, Diez J. Transforming growth factor beta in hypertensives with cardiorenal damage. Hypertension 2000;36: ) Mizushige K, Yao L, Noma T, et al. Alteration in left ventricular diastolic filling and accumulation of myocardial collagen at insulin-resistant prediabetic stage of a type II diabetic rat model. Circulation 2000;101: ) Lombardi R, Betocchi S, Losi MA, et al. Myocardial collagen turnover in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2003;108: ) Schiller NB, Shah PM, Crawford M, et al. Recommendations for quantification of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1989;2: ) Zornoff LA, Skali H, Pfeffer MA, et al. Right ventricular dysfunction and risk of heart failure and mortality after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002;39: ) Park SH, Shub C, Nobrega TP, Bailey KR, Seward JB. Two-dimensional echocardiographic calculation of left ventricular mass as recommended by the American Society of Echocardiography: correlation with autopsy and M-mode echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1996;9: ) Taegtmeyer H, McNulty P, Young ME. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: part I. general concepts. Circulation 2002;105: ) Young ME, McNulty P, Taegtmeyer H. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: part II. potential mechanisms. Circulation 2002;105: ) Celentano A, Vaccaro O, Tammaro P, et al. Early abnormalities

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