누가? 무엇을? 그리고그다음은? 만성 B 형간염바이러스, 환자식별과평가 www.medscape.org/clinicalupdate/chronic-hbv 서론 만성 B 형간염바이러스 (HBV) 의감염은미국내와전세계적으로이환율과사망률의주요한대표원인이다. 전세계적으로 2 억 5 천 7 백만명이만성 B 형간염 (CHB) 이있는것으로추정되고연간 88 만 4 천명이사망한다. 1 B 형간염바이러스의예방접종이있음에도불구하고, 특히아프리카와서태평양지역과같은세계의특정지역에서는 CHB 의유병률이여전히높다 ( 그림 1). 미국내에서만 2 백만명이넘는사람들이 CHB 가있고 2015 년도에는 2 만 2 천건의새로운사례가보고되었다. 2 그리고매년대략 1 만 4 천건의사망이 CHB 에인해발생한다. 3 그림 1. 전세계각국의 HBV 유병률 4 높은유병률 ( 8%) 중간유병률 (5-7.9%) 낮은중중간에서낮은 (2-4.9%) 낮은유병률 ( 1.9%) 데이터없음 CHB 의간관련합병증은상승세에있다. 5 CHB 사례의 40% 까지가간경변, 간부전, 간세포암 (HCC) 으로진행하며그중 25% 의감염자가사망한다. 6 간암관련사망률은미국내에그어떤다른암종류보다도증가했다. 6 더욱이미국내 CHB 환자들의인구는노령화되고있고이의중위수의범위는민영보험을보유한 51 세부터메디케어를보유한 73 세에이른다. 7 비간관련동반이환 ( 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 신장장애 ) 의유병률은 4 배까지도증가했다. 7 특히신장장애와만성신장질환이상승세에있다. 8 앞서추정된 CHB 와관련된미국내의직접적그리고간접적의료비용은연간십억달러가넘는금액으로충격적이다. 9
역학 세계의인구중대략 45% 가 CHB 의유병률 ( 인구의 8%) 이높은지역에살고 43% 가 CHB 의유병률 ( 인구의 2% 부터 <8%) 이중간인지역에산다. 10 유병률이일반적으로 8% 가넘는아프리카와서태평양지역은함께 CHB 사례의 3 분의 2 를넘게차지한다. 1 아프리카, 특히서부와남부의국가들에서는 CHB 의 25% 가넘는사례가인간면역결핍바이러스 (HIV) 와동시감염이있다. 6 아시아태평양지역은 CHB 의결과로 HCC 의발생률이높다. 6 북미와서유럽등풍토성이낮은지역들까지도이민추세가질병의유병률과부담에상당한역할을한다. 보편적인유아예방접종프로토콜이있음에도불구하고, 미국내 HBV 감염의새로운사례의유병률은 HBV 가풍토적인국가들의이민자에의해꾸준히유지됐다. 6 미국내에서새로진단받은 CHB 사례중 95% 가외국태생인에게발생하고그중에특히아시아계미국인과태평양제도민 (API) 인구가많다. 11 아시아계미국인과태평양제도민들은미국전체인구의 5% 밖에차지하지않지만 HBV 에감염된모든환자들중반을차지한다. 11 HCC 는이그룹중암과관련된사망의 3 번째주된원인이다. 9 전염과전염성 HBV 는전염성이강한 DNA 바이러스로경피, 점막또는손상된피부가전염성혈액또는체액에노출되어전염된다. 4 바이러스는혈액에가장많이농축되어있지만타액, 정액또는질분비물, 눈물, 담즙, 뇌척수액, 흉수, 복막액, 심장막액및양수에서도검출될수있다. 4 더구나 HBV 감염은대체로증상이없다. 전염은감염환자의증상발현전, 중간, 또는후나바이러스항원이혈액에서검출되는시간동안발생할수있다. 10 미국성인의경우, 전염은주사마약사용이나성접촉에의해가장흔히발생한다. 4 성적전염은혈액, 정액또는질분비물, 또는기타체액의접촉을통해서발생할수있다. 최고의위험군은남성과성관계를가지는남성들로서 (MSM) 예방접종을받지않은남성들과성파트너가여럿있는사람들이다. 12 직업적, 병원및사고로인한노출은액체가비록눈에보이지않더라도미량의혈액또는체액에의해서일어날수있다. 12 B 형간염바이러스는적어도 7 일동안환경의표면에서전염성을유지할수있다. [10] 따라서전염은보건의료환경에서철저한감염통제절차가따라지지않을경우발생할수있다. 가족간또는아이에서아이에게와같이가까운사람들사이의수평전파또한우려된다. 12 혈액과체액은극미한양만으로도 HBV 를옮길수있다. 12 HBV 는소변, 대변, 구토물, 비인두의분비물및모유에서소량으로발견된다. 4 그러나 HBV 감염된산모의모유수유가금지되지는않는다. 4 바이러스가풍토적인국가들에서주산기의전염은 CHB 의제일중요한원인으로남아있다. [12] HBV 는출산직후산모로부터유아에게쉽게전염되고, 특히산모가임신제 2~3 삼분기에급성감염됐을경우에더그렇다. 12 혈청반응양성의산모는노출후예방을하지않을경우 HBV 를본인의유아에게전염시킬가능성이 70% 부터 90% 까지된다. 10 적당한수동적및적극적면역학적예방 (B 형간염면역글로불린 [HBIG] 과예방접종 ) 이이루어진다면, 산모의 HBV DNA 수치가높지않을경우, 전염률은 <5% 까지감소할수있다. 임신제 3 삼분기내에받는항바이러스치료는안전하고효과적으로전염률을 <1% 로감소시키는것으로나타났다. 13-15 첫 6 개월내에감염이된유아는 CHB 로발전할위험성이 90% 이다. [12] 주산기의전염은특히일생에서 HBV 감염의위험도가 >60% 이며만성간질환과 HCC 발병률이매우높은중국과남동아시아와같은많은지역에서중요한질병병원소역할을한다. 10
HBV 감염위험군 다음은 HBV 감염의위험이최고높은위험군이다. 남성과성관계를가지는남성 (MSM) 으로서 HIV 에동시감염된남성, 기타 HIV 양성인사람, B 형간염표면항원 (HBsAg) 유병률이 2% 인지역에서태어난사람, HBsAg 양성인사람과주사바늘을공유하거나및 / 또는성접촉을갖는사람, 그리고석전, 혈액투석, 복막투석및가정투석환자를포함한말기신장질환환자. [3] 만성감염된사람들은 HBV 신감염의병원소역할을하기때문에, 효과적인제거전략에중요한측면은감별하는것이다. [16] 미국질병통제예방센터 (CDC), 미국간질환연구협회 (AASLD), 그리고미국예방정책국특별위원회 (USPSTF) 를포함해많은기관들에의해자세한선별가이드라인이발간되었다. 가이드라인에변화가조금은있지만 B 형간염바이러스감염의고위험자들은정기적선별검사를받아야한다는일치된의견이있다. ( 표 1). 4,17,18 특정인구들은전체적인인구보다월등히높은 CHB 유병률을가지고있다. [3] 표 1. 고위험군인구를위한 HBV 선별검사가이드라인 16-18 CDC USPSTF 위험군 AASLD 2018 17 2008 16 2014 18 HBV의풍토성 (B형간염표면항원의유병률 2%) 이중간이거나높은지역에서출생한사람 X X X HBV의풍토성이높은 ( 8%) 지역에서출생한부모로부터미국에서태어난유아기에 X X X 예방접종을받지않은사람 모든임산부 X X X 구또는현주사마약사용자 X X X MSM X X X HBsAg 양성자와가정적, 주사바늘공유및성적접촉이있는사람 X X X HIV 양성자 X X X 항암치료, 장기이식으로인한면역억제및루마티즘또는위장병학적장애로인한면역억제를 X X 포함한면역억제치료가필요한사람 원인미상의증가된 ALT 또는 AST가있는사람 X X 혈액, 혈장, 장기, 조직또는정액기증자 X X 투석전환자, 혈액투석, 복막투석및가정투석을포함한 ESRD 환자 X X HBsAg 양성인산모에게서태어난유아 X X 혈액과혈액에오염된체액에직업적노출위험이있는보건의료와공안직원들 X X 노출후예방 ( 노출후필요시 ) 이필요할수있는혈액또는체액노출의원천이되는사람 X X HCV* 보균자 X X 만성간질환 * 환자 X 성파트너 * 가여럿인사람 X 성매개질환 * 에대한평가나치료를구하는사람 X 발달장애인시설의거주자및직원 X HBV 감염 * 의유병률이중간이거나높은국가로여행한자 X 교정시설 * 의수감자 X X 19세부터 59세까지의예방접종을하지않은당뇨환자 ( 60세의당뇨가있는비예방접종성인은임상의의재량요구 )* X AASLD = 미국간질환연구협회 ; ALT = 알라닌아미노전달효소 ; AST = 아스파르테이트아미노전달효소 ; CDC = 미국질병통제예방센터 ; ESRD = 말기신장질환 ; HCV = C형간염바이러스 *CDC는예방접종은권장하되정기검진은권하지않습니다.
HBV 가풍토적인국가에서태어난사람과그의자녀들 최근가이드라인은 HBV 풍토성이중간이거나높은지역에서태어난사람과미국에서출생한예방접종을받지않은사람중부모가높은 HBV 풍토성이있는지역에서태어난사람들에게선별검사를권유한다. 4,17,18 이인구중 CHB 의유병률은 3.5% 로미국전체인구의유병률 (0.3%) 을높이추월한다. 4,6 CHB 감염의대부분은아시아계미국인과태평양제도민인구사이에있다. 4 혈청반응양성의산모에게서태어난유아 : HBV 는혈액과양수에고농축되어있기때문에주산기의전염대부분은출산중에발생한다. 4 HBV 예방접종과면역글로불린의노출후예방이없이는혈청반응양성의산모에게서태어난유아의 HBV 발생률은 70% 에서 90% 이다. [10] 노출후예방과 HepB 예방접종의완료와함께발생률은 0.7 에서 1.1% 이지만일반인구보다는여전히높다. 4 이높은산모에게서태어난유아는출산기에위험도가제일크다. 4 임신제 3 삼분기중에항바이러스치료는돌파전염을예방하기위해 HBV DNA 가 >200,000 IU/mL 인산모들에게추가적으로권유된다. 13 모든임산부는사전예방접종또는검사에상관없이 HBV 선별검사를받아야한다. 4 주사마약사용자 CHB 감염은 20% 이하의주사마약사용자들의경우에보고되었고, 23% 는과거의 HBV 감염의흔적이있다. [4] 유병률은수년의마약사용과함께증가하고마약준비도구공유와관련되어있다. 19 켄터키, 웨스트버지니아및테네시주는주사마약사용에관련된 HBV 사례에 2009 년도의 53% 에서 2013 년도의 75% 까지상당한증가율을보았다. 4 남성과성관계를갖는남성 (MSM) 및 4 분의 1 이상의보고된 HBV 사례들이 2 명이상의파트너와의성접촉과관련되었다. 4 HBV 에감염된남성들중, 11.8% 가다른남성과의성접촉을보고했다. 4 남성과성관계를가지는남성들 (MSM) 중, CHB 의유병률은나이와함께증가했다. 19 급성 HBV 감염을가지고있는 40% 에가까운성인들이 HBV 감염이되기전에성매개감염 (STI) 선별검사또는치료를받았다. 4 HBsAg 양성자와주사바늘을공유하거나성적접촉이있는사람 보고된 HBV 사례들중, 3.3% 가혈청반응양성자와의성접촉을보고했다. 4 전체의반에가까운사람이 CHB 감염자와한가정에서살고과거의 HBV 감염의흔적을보이며 16% 는현재감염의흔적을보인다. 4 유아기예방접종은받지않은어린이들사이에수평적전염또한요인이며 50% 의세계적어린이감염이주산기의전염과무관하다 12 HIV 양성자 HBV 에동시감염된 HIV 양성자는간경변과 HCC 에관련된사망률이더욱높다. [4] CHB 는 6% 에서 14% 의 HIV 양성자에게나타나고 17% 의 HIV 양성인 MSM 과 10% 이하의 HIV 양성인주사마약사용자들을포함한다. [4] HIV 양성자중 CHB 수치가더높은원인은면역약화된숙주에서증가한만성때문이다. [19] 만성 C 형간염바이러스 (HCV) 감염자 HCV 치료를앞두고있는환자는 HBV 의재활성화의위험에있고 HBV 선별은사전의노출을제외하기위해치료전검사의일부분으로권장된다. [17] 2006 년부터 2012 년사이, 켄터키, 웨스트버지니아, 테네시및버지니아에서보고된 HCV 의사례건수가청장년성인의경우 3 배이상증가했고마약사용과수반되는 HBV 감염모두의상승과연관되어있다. 4 면역억제치료를받는사람 면역억제는 HBV 의재활성을일으킬수있고만성감염자에게나타나간효소검사가정상이며바이러스량이낮을때도 HBV 관련사망률을증가시킬수있다. 20 선별과예방적치료는항암치료, 장기이식관련된면역억제및루마티즘의또는위장병학의장애로인한면역억제포함한면역억제치료전에강하게권장된다. 혈모세포이식과 B- 세포감소요인을겪는환자는최고위험군으로단지사전노출 (B 형간염핵심항체 (HBc) 양성, HBsAg 음성 ) 의흔적만이있는인구라해도예방적항바이러스치료가권유된다. 21
ALT 와 AST 수치가있는사람 ALT 와 AST 는면역매개간염과괴사의생화학적지표이다. ALT/AST 의원인미상의증가가혈액검사에지속되어관찰될경우 HBV 검사를해야한다. 22 만성간질환이있는사람 비바이러스성만성간질환이있는사람은추가의보조요인이없이는 HBV 감염의위험이높아지지않는다. 그러나이그룹내개인에게 HBV 노출이있을시진행형의질병이될위험도가높다. 4 투석을요구하는말기신장질환환자 병원내 HBV 전염은감염통제를통해서상당히감소했고혈액투석과관련된기타예방절차들도시행됐다. 그러나많은국가들에서발병이보고됐다. 4,10 미국내에서의혈액투석환자중 HBV 감염의발생률은 1% 이다. 4 예방접종을받지않은당뇨병환자 당뇨가있는사람, 특히지원된혈당관찰을하는사람은 HBV 감염의유병률이상당히증가되고급성 HBV 를얻을확률이당뇨가없는사람에비해두배이다. 4 당뇨는더높은사례치사율과연관됐다. 4 19 에서 59 세인당뇨환자는 B 형간염바이러스검사를받아야하고 60 세이상의환자는치료하는임상의의재량에따라검사를해야한다. 4 직업적노출에위험이있는사람 직업적 HBV 감염의위험은의료제공자들과공안직원들로부터대학입학전예방접종증명서를요구하고, 항체선별검사의규정을제도적으로시행함으로인해상당히줄었다. 4 예방접종을한개인에게항원검사서류가없는상태에서직업적노출이발생했을시의료제공자와환자본인은 HBsAg 검사를가능한한빨리해야한다. 4 예방접종을하지않은의료제공자는예방접종을받고혈청반응양성의결과가나왔다면노출후예방접종도받아야한다. 4 발달장애인시설의거주자및직원 장기치료시설내의정기적 HepB 예방접종이시행되기전발달장애인에게장기치료를제공하는시설내의 CHB 유병률은 20% 까지육박했다. [4] 선별과예방접종프로그램은상당한유병률의감소를초래했다. 교정시설의수감자 교도소수감자내에 HBV 감염의상승된유병률은 (3.7% 이하 ) 교도소인구내에고위험군의과잉대표성에인한것으로알려진다. 4 교정시설의수감자는형사사법제도안에서의선별, 예방접종및필요한치료의연결이되어야한다. [23] HBV 감염의유병률이중간이거나높은국가로여행한자 HBV 가풍토적인이러한국가로의장기여행은십만건당 25 에서 420 건의월발생도와관련이있다. 4 이러한국가로의단기여행은의료적치료, 재난구조및성적활동을통한노출의관련된경우상승된위험이있다. [4] 귀하가할수있는것이무엇인가? 일반적으로, 그리고특히귀하의지리학적지역에서 HBV 감염의위험요소가무엇인지파악한다.
HBV 치료의연속체 HBV 의치료연속체는예방부터치료후관찰까지다양한서비스로구성됐다 ( 그림 2). HBV 의예방접종은효과적이나보편적으로시행되고있지않다. 예방을넘어연속체는위험군에있는이들을식별, 진단, 감염자치료연결, 자격조건이갖춰진환자들의항바이러스제치료, 바이러스성억제를확인하는관찰치료및 HCC 와같은합병증을위한장기간감시유지를포함한다. CHB 환자를치료의연속체에참여시키는것에는어려움이있다. 간경변의진행이나간세포암의발생하기전에많은감염자들은증상이없기때문이다. 6 미국에서는단 30% 만의감염자가본인의진단을알고그중의소수감염자만이치료에연결되어있다 ( 그림 2). 24 간경변또는 HCC 의진행이있기까지진단이지연되기때문에이환율과사망률은크게증가한다. 그러므로감염환자의조기식별은결정적이다. 그림 2. HBV 치료의연속체 24 미국내 B 형간염치료의연속단계 (cascade) 에접근과참여 모든사람 예방접종및예방활동 위험군에속한사람 선별검사및질병상태의의식 진료, 관찰, HCC 감시검사에등록 활동성간염환자들을위한항바이러스치료 진료와바이러스억제를유지 장기적관찰 예방검사치료에연결치료장기적치료 서비스의연속체 치료의장벽 치료에대한장벽은연속체의모든단계에있으며소수의위험군환자만이선별검사를받고그보다소수의양성반응인이치료에연결된다 ( 표 3). 6,24 무보험또는일부보험, 주치의의부재및부적절한환자회수전략을포함한보건의료체계의요인들은환자가질병의초기단계에상담과치료를받는것을방해한다. 24 의사의지식과직업적과부하의격차는환자감별과전문의에의뢰를지연시킬수있다. 24 최고위험군의환자는 CHB 전염과폐해에대한의식과교육이부족하고언어의장벽, 낮은건강정보이해능력및가난을겪을수있다. 11
2017 년미국내 HBV 치료의연속단계 치료연속단계 환자 HBsAg + 감염진단함치료함 재단의허가아래재출력됨. 폴라리스 - HepB - Dashboard. http://cdafound.org/polaris-hepb-tx-cascade/
HBV 예방 HepB 예방접종은 10 µg HBsAg/mL 에서 40 µg HBsAg/mL 이무티메로살용액에들어있다. [4] 단일항원또는혼합주사제로이용이가능하다 ( 표 2). 예방접종시리즈는전통적으로나이에따른가이드라인에맞춰 3 번의근육주사로구성된다. 최근에성인사용을위한 2 차용량예방접종이승인되었다. [25] 표 2. HBV 예방을위해미국식품의약국승인을받은예방접종 [4,25] 예방접종 투여를위해승인된나이 예방접종포함 단일항원예방접종 Recombivax HB 출생부터성인기까지 HBV Engerix-B 출생부터성인기까지 HBV Heplisav-B * >18 세 HBV 혼합예방접종 Pediarix 6주부터 <7세 HBV; 디프테리아 ; 파상풍 ; 백일해 ; 소아마비 Twinrix >18 세 HBV; HAV FDA = 미국식품의약국 *Heplisav-B 는미국식품의약국에서 2017년 11월 9일에승인받은 2차용량예방접종이다. 25 예방접종유발된혈청학적보호는 HBsAg에대한항체 (anti-hbsag) 의존재로측정할수있다. Anti-HbsAg 수치가 10 miu/ml인사람은예방접종 1에서 2개월후부터혈청학적보호반응자라고고려된다. 4 항체수치는예방접종시나이에따라시간이지날수록감소하지만초기반응자들은 anti-hbsag 수치 <10 U/mL까지도보호가된다고고려된다. 4 HBIG 는예방접종에부속으로혈청반응양성인산모또는미상상태인산모에게서태어난유아나노출후예방이필요한사람에게제공된다. 4 HBIG 는기증자의혈장에서고도로농축된항체를마련해예방접종으로인한반응이이루어질때까지임시적보호를제공한다. 4 미국내의어린이, 청소년, 그리고성인의 HBV 감염예방 HepB 예방접종은모든어린이와 19 세미만의청소년 ( 표 3) 에게권장된다. [4] 여러만회일정은이그룹중어떤나이여도혈청학적보호를성취할수있게해준다. 식별된고위험군 ( 표 1) 의성인과자주적으로보호를요청하는이들은예방접종을받아야한다. 4 연령별예방접종가이드라인은표 3 에사략되어있다. 예방접종후혈청학적검사는임상관리가면역상태에대한지식에좌우되는사람이아니라면정기적으로권장되지않는다. [4] anti- HBsAg 수치가 <10 IU/mL 인사람은예방접종과검사를다시받고추가검사가 HBsAg 양성일시치료의연결을해야한다. 4
표 3. 어린이, 청소년, 그리고성인을위한예방접종가이드라인 4 연령층권장하는일정 * ( 첫번째투여로부터몇개월 ) 예방접종특이적의견 어린이 1 ~ 10 세 청소년 11 ~ 19 세 성인 20 세 0, 1, 6 개월 0, 1, 2, 12 개월 0, 1, 6 개월 0, 12, 24 개월 0, 4 to 6 개월 0, 1, 2, 12 개월 0, 7 일, 21 ~ 30 일, 12 개월 0, 1, 6 개월 0, 1, 2, 12 개월 0, 1, 2, 6 개월 2- 차용량 Recombivax HB 11 ~ 15 세나이의환자를위한성인제제. 청소년나이 15 세는 2 차와 3 차용량을소아과의용량으로받아야한다. Twinrix 환자나이 >18 세 혈액투석환자를위한 4 차의 Engerix 0, 7 일, 21 ~ 30 일, 12 개월 Twinrix 환자나이 >18 세 * 일정이중단됐을경우예방접종을처음부터다시시작할필요는없다. 1차접종후중단이됐다면 2차접종은가능한한빨리투여하고 3차접종은적어도 8주후에투여해야한다. 3차접종만이지연됐다면가능한한빨리투여해야한다. 1차와 2차접종사이의최소간격은 4주이며 2차와 3차의사이는 8주이다. 이간격들보다더일찍투여된접종들은재투여되어야하며권장된일정이뒤따라야한다. Hepsilav-B 예방접종은 2018 ACIP 예방접종가이드라인저작후에미국내에서구할수있게되었다. Hepsilav-B는 >18세성인들에게승인된 2차용량의 B형간염바이러스예방접종으로, 1달에간격을두고 2번용량을투여하도록되어있다. [25] 귀하가할수있는것이무엇인가? 누구에게 HBV 예방접종을권할지, 예방접종이용가능성과 HBV 에방접종일정을파악한다. HBV 선별검사 고위험군환자들의선별검사는 HBsAg 를위한혈청학적분석과위험요소상담이함께포함되어야한다 [16] 양성반응의검사는반복된검사를통해확인되어야하며환자는추가적임상적평가와치료를위해의뢰되어야한다. [16] 이기본적선별과의뢰는 HBV 에감염된환자들의연속체치료에연결, 참여및유지비율을올리는데매우중요하다. 가능한한초기의감염환자식별은 HBV 전염을예방하는가장쉽고덜침습적이며비용효율적인방법이며간경변, 간부전및 HCC 를포함한 CHB 부작용에관련된이환율과사망률을감소시킨다. 3,16
HBV 감염의혈청학적표지자와임상진단 임상진단은여러혈청학적표지자를사용하는바이러스특이적혈청학적검사결과의해석에달려있다 ( 표 4). 표 4. HBV 선별을위해사용되는혈청학적검사의해석 10 혈청학적소견 진단 HBsAg anti-hbs anti-hbc IgG anti-hbc IgM - - - - HBV 감수성자 - + - - 예방접종유발된면역성 - + + - 사전감염에의한자연적면역성 + - + + 급성감염 + - + - 만성감염 - - + - 4개의가능한진단 17 : HBs = B 형간염표면 ; IgG = 면역글로불린 G; IgM = 면역글로불린 M. 급성 HBV 감염으로부터의회복 사전감염에의해경미한면역이있으나 HBsAg 검사가소량을검출하기에충분히민감하지않음 HBsAg 의제거를동반한만성감염 거짓양성 ( 현대의검사에서는드물다 ) HBsAg 는급성과만성단계모두에나타나는 HBV 감염의표지자다. 17 이는 B 형간염바이러스의가장흔한진단검사이며감염 21 일에서 30 일후부터혈청에서검출될수있다. 16 Anti-HBs 항체의존재는 HBV 에대한자연적또는예방접종유발된면역력을나타낸다. 10 Anti-HBc 항체는혈청에서검출이가능하며과거감염을나타내고 anti-hbc IgM 은최근획득한감염을나타낸다. 10 Anti-HBc 는현재의감염과사전노출을구별하기위해 HBsAg 및 anti-hbs 결과와함께해석되어야한다. 17 예방접종유발된면역성을가진환자는 anti-hbs 에양성반응이, 그리고 anti-hbc 에는음성반응이나온다. 17 Anti-HBc 의양성소견은 HBV 의노출을의미한다. 17 귀하가할수있는것이무엇인가? 선별을위해어떤검사를해야하는지파악한다.
HBV 감염의자연경과 HBV 는잠복기가길다 ( 그림 4). 급성 HBV 감염에서는, HBsAg 가나타난후 1 주에서 2 주후에혈액에서 anti-hbc( 처음에는 IgM 과 IgG) 가검출가능하다. IgM anti-hbc 는흔히 6 개월내로감지할수없어지며 IgG anti-hbc 는압도적임으로평생토록검출될수도있다. IgM anti- HBc 의존재는급성감염을나타내며 IgG anti-hbc 의존재는사전감염을나타낸다. 그림 4. 회복이따른급성 HBV 감염의혈청학적표지자 증상 Anti-HBe HBsAg 총 anti-hbc IgM anti-hbc Anti-HBs 적정량 HBV DNA 노출몇주후 HBsAg 는혈액에서제거되며 anti-hbs 는보통 3 에서 4 개월내로 HBV 감염에서회복한사람에게생성된다. Anti-HBs 의존재는일반적으로 HBV 감염에대한면역력을의미한다. 자연적 HBV 감염에서회복한사람은보통 anti-hbs 와 anti-hbc 모두에양성반응을보이지만, B 형간염예방접종에반응하는사람은 anti-hbs 에만양성반응을보인다. 만성감염이있는사람중대략 0.5% 에서 2% 가연간자연적으로 HBsAg 을제거한다. Anti-HBs 는이들중대부분의사람에게생성된다. 4 임상적으로, ALT 에서검출가능한비정상의노출로부터 60 일과황달의발생과노출의시간까지는 90 일이다. 4 그러나급성적으로감염된유아와어린이및급성감염성인의 50% 는급성감염단계때에증상이없다. 10 급성 HBV 감염의임상적증상은불안감, 거식증, 오심, 구토, 복부통증, 발열, 진한소변색, 대변색의변화, 간비대증, 비장비대증및황달이포함된다. 10
표 5. CHB 환자의자연경과및혈청학적평가 26 평가변수 HBeAg 양성 HBeAg 음성 만성감염 ( 면역관용 ) 만성간염 ( 면역활동 ) 만성감염 ( 비활동성보균자 ) 만성간염 (B 형간염 e 항원음성만성간염 ) HBsAg 높음높음에서중간낮음중간 HBeAg 양성양성음성음성 ALT 정상증가됨정상증가된또는변동하는 HBV DNA 매우높음 (>10 7 IU/mL) 높음 (10 4 IU/mL 에서 10 7 IU/mL) 낮거나검출불가능한 (<2000 IU/mL) 중간에서높음 ( 변동하는 ) (>2000 IU/mL) 간조직학 없음또는최소의간염 중등도중증괴사염증및섬유증 정상또는경도염증중등도중증섬유증 ± 간경변 HBeAg = B 형간염 e 항원 귀하가할수있는것이무엇인가? HBV 감염환자의질병의단계를특정짓는방법을파악한다.
평가, 단계및관찰 HBsAg 양성 CHB 환자초기평가 ( 표 6) 는완전한과거력과신체검사가포함되어야한다. 과거력은종합적인위험평가 ( 예방접종상태, 음주사용, 동반이환, 가족력 ) 가포함되어야한다. 17 정기실험실검사는위에설명한 HBV 의특이적혈청적인표지자에더하여혈소판계산을포함한온혈구계산, 간화학검사의전체적패널, 간질환의기타원인을제외하기위한검사, 알파태아단백조기간발암을발견하기위해알파태아단백을포함해야한다. [26,27] 기타간염바이러스및 HIV 를위한검사도시행되어바이러스성동시감염을제외해야한다. 26,27 섬유증의단계는통상적으로치료여부를결정하는것이아닌치료기간과감시정보를정하기위하여사용된다. 초음파와같은비침습적인방법, Fib-4, FibroTest 및 AST 대혈소판비율 (APRI) 과같은혈청지수와탄성영상은 27 염증과섬유증의정도를파악하기위해사용된다. 17 치료의명확한지시가없는환자들의기타간질환의원인을제외하기위해간조직검사가필요할수도있다. 표 6. HBsAg 양성환자의초기평가 17,21,26 임상적검사진단검사혈청학적검사촬영및단계적연구 예방접종상태과거음주력대사적또는기타동반이환장애의존재간질환가족력간경변의증후 혈소판수를포함한전혈구검사 AST ALT PT GGT 총빌리루빈알칼리인산분해효소혈청알부민 INR AFP HBeAg anti-hbe HBV DNA anti-hav* anti-hcv* anti-hdv* anti-hiv* 복부초음파 VCTE 또는혈청섬유증패널 (APRI, FIB-4 또는 FibroTest) 선정된사례의간조직검사 AFP = 알파태아단백 ; Fib-4 = FibroTest; GGT = 감마글루타밀전이효소 ; HAV = A형간염바이러스 ; HDV = D형간염바이러스 ; INR = 혈액응고시간의국제적표준화단위 PT = 프로트롬빈시간 ; VCTE = 탄성초음파영상 * 위험요소가있는환자들중만성간질환의기타원인을제외시키기위함. 비침습적방법은간경변과심한섬유증을확인하는것보다제외시키는데에더정확한것으로나타났다. 26 한번의검사는충분하지않다. ALT 와 HBV DNA 수치의경도관찰, 또비침습적간섬유증평가는감염의단계와치료의연속체를통해환자의상태를명확하게하는데도움을준다. 17 관찰은치료기간동안이어져야하며간질환악화, HCC 발견및바이러스재활성화가있다면그후에도계속되야한다. 간세포암감시 HCC 발견을위해위험군의환자에게는 6 개월마다복부초음파를권장한다. 17 초음파의대안은 AFP 검사이다. 그러나 AFP 는덜민감하고구체적인검사이기때문에초음파가가능하지않거나비경제적이지않는한단일검사용으로는권장되지않는다. 17 간경변이있는모든환자는정기적으로검사를받아야한다 17 바이러스, 호스트및환경위험요소에추가적으로증가된위험이있는기타소집단은 HCV, HDV, HIV 의동시감염이있는사람이다. 17 중요한것은항바이러스치료가간세포암의위험소를제거하지는않는다. 바이러스억제를취하는환자들도간경변과간세포암의가족력흔적또는오랜기간의감염이있었다면초음파 HCC 감시는계속해야한다. [17]
항바이러스치료를위한후보자감별 초기평가후임상의는항바이러스치료를시작할지오랜기간관찰을할지결정을해야한다. 치료또는관찰여부에대한결정은 ALT 수치, HBV DNA 수치및간질환의심각성에의해결정된다. 치료의주목표는 CHB 에관련된이환율과사망률을감소시키는데에있다. 이목표와연관된치료상의종료점은바이러스복제의장기간억제, HBeAg 의손실유발, 혈청 ALT 정상화및 HBsAg 의손실을포함한다. 26,27 간경변이확인되지않은환자들중치료의후보자가되는이들은대체적으로상승된 ALT 수치와중간부터높은수치의 HBV DNA 를가지고있는만성간염환자들이다. 상승된 ALT 한계선수치는정상의상한선 (ULN=40 U/L) 26 보다높은수치부터정상의상한선 ( 남성은 ULN=35 U/L 과여성은 25 U/L) 17 의 2 배와같거나더높은수치까지가이드라인마다변동이있다. ALT 수치의해석은현존하는간손상의정도와 ALT 사이의연관성이항상정확하지않기때문에복잡하다. 21 ALT 의활동은성, 신체용적지수및대사과정을포함한여러기타요인과연관됐을수있다. [21] 임상연구데이타는기존에확립됐던 ALT 와 AST 의정상범위가정상의상한선 (ULN) 을과대평가한다는것을나타냈다. 17,22 표준화된정상의상한선을확립시키기위해최근건강한지원자를상대로했던코호트연구를미국소화기연구학회 (ACG) 와 AASLD 에서평가했다. ACG 에서는 ALT 의정상의상한선이남성은 29 에서 33 U/L 이여야하며여성은 19 에서 25 U/L 여야한다고했다. 22 AASLD 에서도 CHB 의구분과치료여부결정을위해서남성의정상의상한선은 35 U/L, 또여성은 25 U/L 를사용하도록비슷한권장을했다. 17 CHB 치료는활성적인질환을멈추고질환과관련된합병증, 이환율및사망률의진행을예방하며질환의전염을막는것과같은여러개의중요한목표가있다. 간단히얘기해서치료의목표는질환의무게를줄이고감염된환자의삶의질과생존을향상시키는것이다. 누가치료를받아야할지에관한권장사항은표 7 에명시되어있다. 표 7. CHB 치료를받아야하는사람을위한권장사항 AASLD 17 EASL 26 활성적인면역력이있는 CHB의성인 a (HBeAg- 또는 HBeAg+) HBeAg+ 또는 HBeAg- CHB의모든사람 b ALT 수치에상관없이만약 HBV DNA 가 >2000 IU/mL 인활성적인면역력이있는 CHB 와간경변이있는사람 ALT 수치가정상이며 HBV DNA 가증가하고간조직검사가상당한괴사염증또는섬유증을보이는 >40 세의사람 ( 1,000,000 IU/mL) 대상성또는비대상성간경변이있고 ALT 수치와상관없이 HBV DNA 수치가검출가능한사람 HBeAg+ 이며만성 HBV 감염이있는사람 c HBeAg+ 또는 HBeAg- CHB 감염, HCC 가족력또는간외의손상이있는사람 d AASLD = 미국간질환연구협회 ; EASL = 유럽간학회 a ALT에의해정해진다. >2 번정상의상한선 or상당한조직학적질환의증거와 HBV DNA >2000 IU/mL (HBeAg 음성 ) 또는 >20,000 IU/mL (HBeAg 양성 ). b HBV DNA에의해정해진다 >2000 IU/mL, ALT ULN, 및 / 또는적어도중간의간괴사염증또는섬유증. c 지속적으로정상적 ALT와높은 HBV DNA 수치로인해정해진다. 환자가 >30세라면간의조직학적병변의심각성에상관없이치료를받을수있다. d 전형적인치료지시가실현되지않더라도. CHB 에면역내성이있는성인은치료를받지않아야한다.; 면역내성상태는 ALT 수치로인해정해진다. 남성은 35 U/L 이며 여성은 25 U/L 정상상한선. [17] 미국에서는성인을위해 7 개의약이현재 CHB 의치료를위해사용될수있다. ( 표 8); 인터페론알파 -2 비는 CHB 가있는어린이의치료를위해서도승인이되어있다. 뉴클레오사이드역전사효소억제제 (NRTIs) 중선호되는선택약물은엔타카비르와테노포비르인데, 이는 HBeAg 양성과 HBeAg 음성 CHB 에서비슷한약들에비해유효성이우월하고저항성프로필이양호하기때문이다. [21] 이약제의사용에대한자세한내용이 AASLD 와 [17,27] 유럽간학회 [26] 가이드라인에사략되어있으며, 이가이드라인은 HBV 감염환자를치료하는임상의와더많은정보를얻고자하는사람들에의해참고되어야한다.
표 8. CHB 성인을위해승인된치료 약물 Peg-IFN-2a 라미부딘 텔비부딘 엔테카비르 아데포비르 테노포비르디소프록실푸마르산염테노포비르알라페나미드 복용량 180 µg 매주피하 (SC) 주사 100 mg 매일, 경구용 600 mg 매일, 경구용 0.5 mg 매일또는 1.0 mg/d, 경구용 10 mg 매일, 경구용 300 mg 매일, 경구용 25 mg 매일, 경구용 IFN = 인터페론 ; SC = 피하테노포비르알라페나미드는테노포비르디소프록실푸마르산염보다더낮은율의신장과뼈유독성을가지고있다. 28 치료를받지않는 CHB 환자들의관찰 항바이러스치료가지시되지않은환자들은더욱정기적으로관찰되어야한다. HBeAg 양성인만성감염은매 3 에서 6 개월마다 ALT 수치의관찰을요한다. 17 ALT 수치가정상의상한선을넘어간다면관찰의빈도수는늘어나야하고 HBV DNA 를포함해야한다. 17 HBeAg 상태는적어도매년검사를해야한다. 17 만성감염이있는 HBeAg 음성환자는 ALT 와 HBV DNA 수치를처음일년동안은 3 개월마다, 그후는적어도매년관찰을해야한다. 17 HBsAg 상태는매년검사해야한다. 17 HBsAg 의혈청내제거가될때까지정기적관찰은계속되어야한다. HBeAg 양성인 CHB 의경우 35 세부터 40 세이상의환자들이간섬유증평가를위해고려되어야한다. 임상연구는 ALT 지속적으로정상인환자의 3 분의 1 이하가상당한섬유증또는염증의조직학적흔적이있음을보인다. 21 치료는이러한흔적이있는환자들에게시작해야한다. 추가적으로, CHB 와 HCC 또는간경변가족력과간외의손상이있는환자는표준의치료법과상관없이치료를받을수있다. 17,26 귀하가할수있는것이무엇인가? CHB 환자에게어떤장기관찰이권유되고, 어느 CHB 환자가치료를받아야하는지결정짓는방법을파악한다.
HBV 의제거를위한미국의국가적전략 전미과학아카데미위원회는 B 형과 C 형간염의제거를위한국가적전략에 2030 년도까지 CHB 로인한사망률의 50% 를줄이는것을목표로삼았다. 23 이목표를달성하려면감별된개인과옳바르게진단받은자의백분율이현 ~30% 에서 ~90% 로상당히상승해야할것으로판단됐다. 23 진단받은사람들중 90% 가적절한치료에연결이되어야하며 80% 의치료가능한환자들이치료를받아야할것이다. 23 감염된이들이 HBV 가풍토적인국가들로부터계속해서이민을오겠지만, 계획된대책들로인해이환율과사망률에상당한감소를초래할것이다. 결론 의료제공자가 CHB 의위협을단기간내에줄이기위해할수있는가장효과적인조치는위험군의환자를선별하고적절한진단검사를통해감염환자를감별하며그환자들을치료에연결해주는것이다. 의료제공자와환자간의지식의차이를줄이는것이모두에게마찬가지로핵심적이다. 식별된환자와치료에연결된수를늘림으로서의료제공자는다가오는수년간의 HBV 의위협을제거하는국가적및세계적목표를달성하는데도움을줄수있다.
약어 AASLD = 미국간질환연구협회 ACG = 미국소화기연구학회 AFP = 알파태아단백 ALT = 알라닌아미노전달효소 API = 아시아계미국인과태평양제도민 APRI = 아스파르테이트아미노전달효소-혈소판비율 AST = 아스파르테이트아미노전달효소 CDC = 질병관리본부 CHB = 만성 B형간염 DNA = 디옥시리보핵산 EASL = 유럽간학회 ESRD = 말기신장질환 FDA = 미국식품의약국 Fib-4 = 간섬유증의섬유증-4 지수 GGT = 감마글루타밀전이효소 HBc = B형간염핵심 HBcAg = B형간염핵심항원 HBeAg = B형간염 e항원 HBIG = B형간염면역글로불린 HBs = B형간염표면 HBsAg = B형간염표면항원 HBV = B형간염바이러스 HCC = 간세포암 HCP = 의료제공자 HCV = C형간염바이러스 HDV = D형간염바이러스 HepB = B형간염예방접종 HIV = 인간면역결핍바이러스 IFN = 인터페론 IgG = 면역글로불린 G IgM = 면역글로불린 M MSM = 남성과성관계를가지는남성 NRTI = 뉴클레오사이드역전사효소억제제 PT = 프로트롬빈시간 SC = 피하 STI = 성매개감염 ULN = 정상의상한선 USPSTF = 미국예방정책국특별위원회 VCTE = 탄성초음파영상
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