2017. 10. 16 티슈진 ( 상장예정 ) 주사한방으로 Global Unmet Needs 공략 제약 / 바이오 Analyst 이태영 02-6098-6658 taeyoung.lee@meritz.co.kr 골관절염세포유전자치료제인보사개발회사 공모규모 1,200 ~ 2,025 억원, 17 년 11 월 6 일상장예정 골관절염은전세계적으로가장흔한관절질환 통증및기능개선입증 ( 국내 ), 질병진행억제가능성확인 2018 년초미국임상 3 상시작하여 2023 년출시예정 Not Rated( 상장예정 ) 공모희망가 16,000 ~ 27,000 원 발행시장 KOSDAQ 공모주식수 750만 DR 공모후총보통주 6,044만 DR 공모예정금액 1,200 ~ 2,025 억원 전세계 3 억명이앓고있는질환티슈진은 1999 년 6 월에설립되어골관절염 (Osteoarthritis) 치료제인보사를개발중인회사다. 골관절염은점진적인관절연골의손상으로인하여관절자체의손상이나변형이발생하고그에따라관절통증과관절운동의제한을유발하는만성질환이다. 가장흔한관절질환의하나로노인인구에서발생하는장애의가장큰원인이기도하지만, 현재진통제. 스테로이드주사외에는이렇다할약물적치료방법이없는상황이다. 주요주주 (%, 공모후 ) 코오롱 27.5 이웅열등 18.9 코오롱생명과학 12.7 세계최초세포유전자치료제인보사 (Invossa) 인보사는동종유래연골세포와 TGF-β1 을생성하도록형질전환된동종연골세포로구성되어있다. 한국임상 3 상과미국임상 2 상을통해통계적으로유의미한통증및기능성개선효과를증명했다. 11 월한국시판예정이며, 미국에서는 2018 년초에임상 3 상을시작하여 2023 년출시를목표하고있다. 특히한국임상 3 상과는달리미국 3 상을통해구조개선효과를확인하고이를기반으로 DMOAD( 질병진행을조절하는골관절염치료제 ) 적응증획득을목표로하고있다. 잠재력높은시장, 입증된효과 새로운글로벌블록버스터가능성동사는골관절염의치료제의높은시장잠재력덕분에단순허가시연간 32 억달러, DMOAD 적응증획득시 54 억달러에달하는매출이발생할것으로전망하고있다. 세계최초세포유전자치료제인만큼환자와처방의사의인식의변화를가져올수있는탄탄한근거가마련된다면새로운글로벌블록버스터로자리매김할가능성이높다. ( 십억원 ) 매출액 영업이익 숚이익 ( 지배주주 ) EPS ( 원 ) ( 지배주주 ) 증감률 (%) BPS ( 원 ) PER ( 배 ) PBR ( 배 ) EV/EBITDA ( 배 ) ROE (%) 부채비율 (%) 2015 0.3-6.0-6.3-1,822 N/A - - - - -349.5 492.2 2016 13.3 6.0 7.3 2,112 흑젂 - - - - 33.8 95.3 1H17 0.0-3.3-3.8-754 적젂 - - - - -22.4 117.6
Company Brief 1. 상장개요 티슈진은 1999 년 6 월에설립되어골관절염 (Osteoarthritis) 치료제인보사를개발중인회사다. 인보사의아시아판권을보유한코오롱생명과학은최근한국임상 3 상을종료하고품목허가를받았다. 미국에서는 FDA 로부터임상시험계획사전심사절차인 SPA(Special Protocol Assessment) 동의를획득하였으며, 임상 3 상시험을 21 년까지완료하고 23 년부터본격적인판매를시작할계획이다. 공모 희망가 Band 는 16,000 원 ~ 27,000 원이며, 보통주기준시가총액 Band 는 9,671 억원 ~ 1 조 6,320 억원이다. 표 1 공모에관핚사항 항목 공모주식종류 공모주식수 내용 증권예탁증권 (DR) 7,500,000 DR 배정비율 ( 예정 ) 기관투자자 : 80% / 읷반투자자 : 20% 공모희망가액공모예정금액수요예측읷청약예정읷 16,000 ~ 27,000 원 1,200 ~ 2,025 억원 2017년 10월 17 ~ 18읷 2017년 10월 23 ~ 24읷 매매개시예정읷 2017 년 11 월 6 읷 ( 예정 ) 표 2 보호예수증권사항 주주명증권수 (DR) 지붂율매각제핚 최대주주등 37,966,000 62.8% 1 년 상장주선읶의무보유 156,250 0.3% 1 년 젂문투자자 ( 키움증권 ) 100,000 0.2% 1 개월 주 : 수출입은행보유우선주 C 117,647 주 ( 보호예수기간 1 년, 리픽싱고려하지않을시 588,235 DR 로발행가능 ) 그림 1 상장젂주주현황그림 2 상장후주주현황 기타주주 28.9 코오롱 31.2 (%) 공모주 12.4 코오롱 27.5 (%) 계열사임원 0.3 상장젂주주현황 기타주주 24.8 상장후주주현황 코오롱글로벌 0.7 코오롱글로텍 3.2 코오롱생명과학 14.4 이웅열등 21.4 계열사임원 0.3 코오롱글로벌 0.6 코오롱글로텍 2.9 코오롱생명과학 12.7 이웅열등 18.9 2 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) 2. Backgrund 골관절염 (Osteoarthritis; OA) 골관절염 - 전세계인구의 3.8% 가앓고있는보편적질환 골관절염은점진적인관절연골의손상으로인하여관절자체의손상이나변형이발생하고그에따라관절통증과관절운동의제한을유발하는만성질환이다. 골관절염의특징으로는국소관절의통증, 세포및생화학적변화, 골극형성, 비대칭적인관절강협착그리고연골의경화등이있다. 가장흔한관절질환의하나로노인인구에서발생하는장애의가장큰원인이기도하다. 전세계인구의 3.8%( 무릎골관절염기준 ) 가이러한퇴행성관절질환을앓고있다. 그림 3 골관젃염의짂행과정그림 4 2010 년기준젂세계무릎골관젃염유병률 (%) 남성여성 10 8 6 4 2 0 아시아유럽북미북아프리카, 중동 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Cross M, et al. 메리츠종금증권리서치센터 치료의목표는통증개선및운동성개선 치료가필요한가장큰이유는통증이다. 통증이심해질경우정상적인경제활동이불가능한수준까지운동능력이악화될수있다. 미국관절염재단은골관절염에의해 2,000 만명이넘는환자가직장을잃었으며, 그에따른경제적비용이연간 1,000 억달러에달한다고밝혔다. 때문에통증완화및운동성개선이치료의중요한목표가된다. 가장보편적으로사용되는비스테로이드성소염진통제 (NSAIDs) 의경우단기간복용시큰문제가없으나, 만성질환환자의경우지속적으로복용해야하기때문에위장관부작용등약물관련부작용에노출될수있다. 표 3 항목 골관젃염의주요특징 특징 호발연령 발병의주요원읶 발병기젂 50 세이후 노화가가장중요핚원읶 관젃연골의퇴행과변형으로발병 짂행 증상 치료목표 수년에걸쳐서발생, 짂행 대칭성이없고아픈부위가읷정하며젂싞증상역시없음, 관젃을사용핛수록통증증가 ( 오젂에는심하지않으나오후에심함 ) 통증및경직완화, 관젃운동성의유지혹은개선, 기능적장애발생가능성최소화, 삶의질유지혹은개선 자료 : 약물치료학, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 3
Company Brief 그림 5 골관젃염치료알고리즘 예 비약물요법시행및약물요법과의병행 - 휴식 - 물리적치료 - 식이요법 - 보조기구이용 - 홖자교육 관젃침범통증증상 아니오 타질홖과의감별평가 - 홗액낭염 - 건염 - 근육통 예 반응평가 아니오 치료지속 짂통제 - 경구약 : 타이레놀 - 국소용 : 캡사이싞 ( 글루코사민이나콘드로이틴제제고려 ) 예 반응평가 아니오 치료지속 NSAIDs* ( 다음의사항고려하여선택 ) - 비용 - 소화성궤양등 NSAIDs 관렦부작용 - 심혈관계질홖, 싞기능 / 갂기능 - 출혈, 혈소판기능이상 - 병용약물 다음의경우 - 65 세이상 - 동반질홖졲재 - 경우스테로이드복용 - 소화성궤양 - COX-2 저해제 - NSAID+PPI 중택읷 1~2 주갂치료 예 반응평가 아니오 치료지속 다른 NSAID 사용 예 반응평가 마약성짂통제, 수술요법고려 주 : NSAIDs(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; 비스테로이드성소염진통제 ) 자료 : 약물치료학, 메리츠종금증권리서치센터 4 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) 약물 수술 치료단계 = 진통제 더강한진통제 국소주사 수술 골관절염초기진단시일단비약물적요법으로치료를시작한다. 체중감량및근력강화를통해관절에무리를최소화시켜주는방식이다. 이후국소도포 NSAIDs 나경구용약물을복용하여통증을경감시킨다. 그럼에도효과가부족한경우마약성진통제도고려할수있다. 또한연골부위에적용하는국소주사제를활용하기도한다. 국소주사제의경우국내에서는히알루론산을활용한제품이상당부분시장을점유하고있으나최근도출되고있는임상결과들에따르면히알루론산은그효과가불분명하다. 그에따라골관절염치료가이드라인을발표한미국류마티스학회 (ACR), 미국정형외과학회 (AAOS) 등은히알루론산사용을추천하지않거나, 부작용에대한우려때문에진통제복용이어려운환자에한해제한적으로사용하도록권고하고있다. 그림 6 골관젃염치료의단계적접근법 Treatment Gap 졲재 관젃치홖술고려 급성관젃염발생시관젃강내스테로이드주사치료 효과가부족핚경우마약성짂통제고려 NSAIDs 치료 COX-2 선택저해제 + PPI ( 위장관질홖이있는경우 ) ( 심혈관질홖이있을경우 COX-2 를피핛것 ) 국소요법 NSAIDs 연고, 캡사이싞크림 비약물적요법 운동, 체중감량, 근력강화훈렦 Mild OA Moderate OA Severe OA 자료 : Sinusas et al, 메리츠종금증권리서치센터 그림 7 골관젃염홖자에대핚치료흐름도와 Unmet Medical Needs Meritz Research 5
Company Brief 그림 8 ACR 의골관젃염치료가이드라읶 (2012) 그림 9 AAOS 의무릎골관젃염치료가이드라읶 (2015) 자료 : ACR, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : AAOS. 메리츠종금증권리서치센터 궁극적인목표는진행속도를늦추는것 (Disease Modifying) 질병의진행을조절하기보다는통증을개선하는데불과한현상황에서신규골관절염치료제가달성해야할궁극적인목표는질병진행속도를늦추는것이다. 퇴행성질환인골관절염의특성상질병의진행을거스를수없기때문이다. 따라서그진행속도를최대한늦추면서효과적으로통증을조절해환자들의삶의질을개선시키는치료제가필요하다. 이에 FDA는질병조절골관절염치료제 (Disease Modifying Osteoarthritis Drugs; DMOAD) 에대한평가지표를다음과같이제시했다. 표 4 DMOAD 입증위핚 FDA 의 Guidelines 구붂증상의치료구조적짂행의억제 지표 - 통증개선 (VAS) - 통증, 기능성, 강도개선 (WOMAC) - 방사선으로확읶되는관젃갂격의축소 (JSN) 6 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) 3. 세계최초골관절염세포유전자치료제 - 인보사 작용기전인보사는동종유래연골세포와 TGF-β1을생성하도록형질전환된동종연골세포로구성된다. TGF-β1 는연골의유지 (cartilage maintenance) 에필요한물질로알려져있으며, 이는연골의재생을촉진하지만부족하게되면골관절염의증상을일으킨다는결과가보고된바있다. 반면연골밑낭종뼈 (subchondral bone) 에서의 TGF-β1 의발현이비정상적인뼈의리모델링과연골의퇴행을일으킬수있다는점도알려져있다. 따라서 TGF-β1 의활성과기능을잘조절할수있는기술은골관절염치료법 / 치료제의개발에있어매우중요하다. 인보사는두가지세포를 3:1로배합하여관절강내에투여한다. 이를통해무릎골관절염중기이후의환자 (K&L 등급 2~3기 ) 를적용대상으로병증을완화하고, 인공관절등수술적치료법의시점을미룰수있는효과를제공하는것을목표로한다. 그림 10 읶보사소개그림 11 읶보사의작용기젂 Meritz Research 7
Company Brief 한국임상 3 상및미국임상 2 상결과인보사는한국에서진행한임상 3상을통해지난 7월승인받았다. 주요평가지표인 VAS Score( 통증의강도를특정하는평가지표 ) 의위약대비유의미한개선을증명했다. 미국임상 2상을통해서도통계적으로유의미한차이점을증명했다. 운동성지표인 IKDC Score역시위약대비유의미한개선효과를나타냈다. Opioid 진통제중가장 Mild하다고평가되는 Tramadol 의 1일 1회복용제형의임상결과 (2002 ACR Annual Meeting 발표 ) 와비교시에도유사한수준임을확인할수있다. ( 단, 각임상결과사이에는모집대상환자군의특성, 통계적평가방식등수많은차이점이존재한다. 따라서본비교는과학적인유사성을뜻하지않는다. 또한 Tramadol은장기투여에의한내약성으로인해정신적, 육체적의존성이발생할수있다.) 그림 12 읶보사의미국 2 상결과그림 13 읶보사의핚국임상 3 상결과 Placebo 읶보사 Placebo 읶보사 0 0-10 -20-30 -22.7-27 -24.3-23 -23.3-5 -10-15 -20-12.7-12.8-14.1-17.2-14.6-13.3-10.3-40 -50 * -35.5-34.4-37.1 * * -39.7-39.7 0M 3M 6M 12M 18M 24M -25-30 * -22.3 * -23.4 * -24.5 0M 1M 3M 6M 9M 12M *: P<0.05 *: P<0.05 그림 14 Tramadol 의 OA 홖자 246 명대상임상결과 Placebo Tramadol ER 0-10 -20-11.1-19.6 * -15.7-18.2-21.3-22.1-30 -40-27.5 * -31.9 * -35.6 * * -37.4-50 0W 1W 2W 4W 8W 12W *: p<0.003 자료 : Najib Babul, et al, 메리츠종금증권리서치센터 8 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) 표 5 읶보사의 SWOT 붂석 Strengths - 최초의세포기반 DMOAD 가될가능성이높은점 - 통증경감효과를증명하였으며, 질병짂행속도조젃에대핚잠재력을가지고있음 Weaknesses - 세포기반치료제의높은제조비용 - 홖자들과의사들모두이러핚세포치료가익숙하지않음 - 핚번의관젃강내주사로오랜기갂효과를볼수있음 -미쯔비시다나베와의계약을통해강력핚마케팅파트너와젂략적제휴가능하다는것을증명함 Opportunities -무릎골관젃염홖자의증가에따라커지고있는시장 -골관젃염시장의 DMOAD에대핚니즈공략가능성자료 : GlobalData, 메리츠종금증권리서치센터 Threats - 현재개발중읶다른 DMOAD(SM04690 등 ) 와경쟁직면 - 비싼의약품가격에대핚보험사 (Payer) 들의압박 - 세포치료와관렦된허가기관 (FDA 등 ) 의경험의풍부하지않은점 미국임상 3 상개요미국임상 3상은지난 2015년 5월미국 FDA로부터 SPA를승인받았다. SPA를승인받을경우해당임상프로토콜에대해사전에 FDA의검토를받은것이며, 결과가초기목표에부합할경우임상에관한부분은사실상통과된것이라볼수있다. 현재임상용시료제조는스위스의 CMO업체인 Lonza가담당하여본격적인생산에들어갔다. 임상시험의경우글로벌 CRO인 Parexel 이담당한다. Parexel 은지난 5년간류마티스및정형외과분야에서 758건의임상을대행한경험이있으며, 그중 DMOAD 가능성이있는 pipeline 이 19개, 일반골관절염치료제 pipeline 이 44개였다. 따라서적절한병원, 담당의사선택, 그리고빠른환자모집에는큰무리가없을전망이다. Parexel 의계획에따르면첫번째병원등록및시작은 2018년 1분기, 첫환자모집은 2018년 2분기, 환자모집완료는 2019년 4분기, 마지막환자의마지막방문은 2021년하반기에이루어질예정이다. 그에따라 2021년말에는임상이종료되어허가를신청하고 2023년초부터공식적인판매가시작될전망이다. 그림 15 임상 3 상짂행계획 1Q18 2Q18 4Q19 2H21 2H21 First Site Initiated First Patient Enrolled Last Patient Enrolled Last Patient Last Visit Study Report 자료 : Parexel, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 9
항암제 기타 정싞싞경계 감염성질홖 내붂비계 류마티스, 정형외과 폐질홖 심혈관계 위장관계 피부과질홖 안과및감각기관질홖 비뇨생식계 알러지, 면역, 이식 비만 방사선 Company Brief 그림 16 지난 5 년갂 Parexel 의임상대행경험그림 17 류마티스, 정형외과붂야경험 ( 건 ) 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 758 골관젃염 (pot.dmoad) 2% 골관젃염 (non- DMOAD) 6% 척추젂방젂위증 6% 기타 23% 건선성관젃염 8% 류마티스, 정형외과붂야경험 루프스 13% 류마티스성관젃염 42% (%) 자료 : Parexel, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Parexel, 메리츠종금증권리서치센터 표 6 핚국 vs 미국임상 3 상비교 구붂미국핚국 임상기관무작위, 이중눈가림, 위약대조, 다기관무작위, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상구조미국내 70 개병원핚국내 12 개병원 홖자수 1,020 명 159 명 K&L Grade Grade 2 또는 3 Grade 3 치료굮읶보사 680 명 / 위약 340 명읶보사 78 명 / 위약 81 명 관찰기갂 24 개월 12 개월 평가변수주평가변수 VAS, WOMAC IKDC, VAS 부평가변수 X-Ray(JSW), IKDC(MRI, Liquid Biomarkers) Claim Range 주평가변수, 부평가변수주평가변수 WOMAC, KOOS, MRI, X-Ray(JSW), Biomarkers 10 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) 글로벌진출계획티슈진은아시아를제외한전세계판권을보유하고있다. 아시아판권의경우코오롱생명과학에기술이전했다. 그에따라한국내판매에따른로열티 2% 를수취한다. 또한코오롱생명과학이한국이외의국가에대한 Sub License 계약을체결할경우 upfront, milestone, 그리고판매로열티의 50% 를티슈진에지급해야한다. 코오롱생명과학은지난 16년일본미쯔비시다나베제약에인보사의일본판권을총계약규모 4,989억원에기술이전한바있다. 미국시장의경우임상 3 상을자체진행하고있기때문에글로벌제약사와마케팅 파트너쉽을체결하여판매에나서겠다는전략이다. 유럽과나머지세계시장은라 이선스계약을통해진출해나갈계획이다. 그림 18 티슈짂의글로벌시장짂출계획 Meritz Research 11
백만 Company Brief 예상매출시나리오미국관절염재단이 2017년발표한 Arthritis By The Numbers 에따르면약 1,510만명에달하는미국인이무릎관절염증상을겪고있으며, 이중 860만명이 K/L Grade 3 이상인심각한환자다. 또한증상을앓고있는 65% 정도의환자가 NSAIDs를복용한경험이있으며, 심각한수준에이르러무릎관절치환술을받는환자수는연간 658,000 명에달한다. 무릎관절치환술에소요되는총비용은입원료를포함해총 49,360달러다. 심각한환자대비수술환자비중이낮은수준인데, 이는대부분의환자들은수술을받아야하는상황임에도평균 13년간약물치료에만의존하기때문인것으로조사됐다. 이러한통계데이터를토대로추정한예상매출시나리오는다음과같다. 그림 19 적극적치료의지 * 를가짂무릎골관젃염홖자수젂망 (US) ( 백만영 ) 5.00 4.80 4.60 4.40 4.20 4.00 3.80 3.60 3.40 3.20 3.00 3.89 3.94 4.00 4.05 4.11 4.16 4.21 4.26 4.30 4.34 4.38 4.43 4.47 3.83 3.66 3.72 3.77 '17E '18E '19E '20E '21E '22E '23E '24E '25E '26E '27E '28E '29E '30E '31E '32E '33E 주 : (NSAIDs 를처방받은경험이있는환자수 - 관철치환술환자수 ) *0.4, 메리츠종즘증권추정자료 : Arthritis Foundation(2017), GDB2016, 메리츠종금증권리서치센터 표 7 최대점유율에따른연갂투여홖자수젂망표 8 최대점유율 7.5% 가정시약가에따른매출젂망 ( 천명 ) '23E '24E '25E '26E '27E '28E '29E ( 백만달러 ) '23E '24E '25E '26E '27E '28E '29E 5% 44.0 50.7 61.6 124.8 168.4 191.5 214.9 6,000$ 395.7 456.0 554.3 1,123.0 1,515.3 1,723.4 1,934.1 6% 52.8 60.8 73.9 149.7 202.0 229.8 257.9 7,000$ 461.7 532.0 646.7 1,310.1 1,767.8 2,010.7 2,256.4 7% 61.6 70.9 86.2 174.7 235.7 268.1 300.9 8,000$ 527.6 608.0 739.0 1,497.3 2,020.4 2,297.9 2,578.8 8% 70.4 81.1 98.5 199.6 269.4 306.4 343.8 9,000$ 593.6 684.0 831.4 1,684.5 2,272.9 2,585.2 2,901.1 9% 79.1 91.2 110.9 224.6 303.1 344.7 386.8 10,000$ 659.5 760.0 923.8 1,871.6 2,525.5 2,872.4 3,223.5 10% 87.9 101.3 123.2 249.6 336.7 383.0 429.8 주 : 최대점유율도달소요기간 7 년가정, 관절치환술환자연간 658,000 명자료 : Arthritis Foundation(2017), GDB2016, 메리츠종금증권리서치센터 12,000$ 791.4 912.0 1,108.6 2,246.0 3,030.6 3,446.9 3,868.2 주 : 무릎관절치환술비용 49,360 달러, 국내약가 500~550 만원예상자료 : Arthritis Foundation(2017), 메리츠종금증권리서치센터 12 Meritz Research
티슈짂 ( 상장예정 ) Compliance Notice 동자료는작성일현재사전고지와관련한사항이없습니다. 당사는동자료에언급된종목과계열회사의관계가없으며 2017 년 10 월 16 일현재동자료에언급된종목의유가증권 (DR, CB, IPO, 시장조성등 ) 발행관련하여지난 6 개월간주간사로참여하지않았습니다. 당사는 2017 년 10 월 16 일현재동자료에언급된종목의지분을 1% 이상보유하고있지않습니다. 당사의조사분석담당자는 2017 년 10 월 16 일현재동자료에언급된종목의지분을보유하고있지않습니다. 당사의조사분석담당자는 2017 년 9 월 11 일 ~ 15 일간티슈진으로부터비용전액을지원받아미국현지탐방에참석한바있습니다. 본자료에게재된내용들은본인의의견을정확하게반영하고있으며, 외부의부당한압력이나간섭없이작성되었음을확인합니다. ( 작성자 : 이태영 ) 동자료는금융투자회사영업및업무에관한규정중제 2 장조사분석자료의작성과공표에관한규정을준수하고있음을알려드립니다. 동자료는투자자들의투자판단에참고가되는정보제공을목적으로배포되는자료입니다. 동자료에수록된내용은당사리서치센터의추정치로서오차가발생할수있으며정확성이나완벽성은보장하지않습니다. 동자료를이용하시는분은동자료와관련한투자의최종결정은자신의판단으로하시기바랍니다. Meritz Research 13