대한병리학회지 : 제 37 권제 6 호 2003 The Korean Journal of Pathology. 2003; 37: 446-50 담관유두종증 - 2 예보고 - 구미진 최준혁 1 성삼병원병리과 1 영남대학교의과대학병리학교실 Biliary Papillomatosis - A Report of Two Cases - Mi Jin Gu and Joon Hyuk Choi 1 Department of Pathology, Holy Trinity Hospital, 1 Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea 접수 : 2003 년 9 월 2 일게재승인 : 2003 년 11 월 20 일 책임저자 : 최준혁우 705-717 대구광역시남구대명동 317-1 영남대학교의과대학병리학교실전화 : 053-620-3325 Fax: 053-622-8432 E-mail: white_kmj@yahoo.co.kr We report two cases of biliary papillomatosis, a rare disease which is characterized by multiple, papillary adenomas of the intrahepatic and/or extrahepatic bile ducts. Cases 1 and 2 were a 45-year-old woman and a 61-year-old woman, respectively, with upper abdominal pain. Abdominal computed tomography scan of case 1 revealed a 4-cm sized cystic and solid mass within the dilatated intrahepatic bile duct. Hepatobiliary ultrasonography of case 2 showed dilatation of the main intrahepatic and common bile duct with nonshadowing echogenic material. Soft, friable papillary masses were noted grossly in the dilated intrahepatic bile duct. Microscopically, the tumor was composed of papillary structures, most of which were lined by a layer of tall columnar cells. Complex papillary fronds with pseudostratification, cellular atypia, structural atypia and foci of invasion were noted in case 2. The p53 expression increased in the dysplastic and carcinomatous area and was correlated with the Ki-67 labeling index. Key Words : Liver-Papillomatosis-Biliary tract-adenocarcinoma-p53 담관유두종증은담도계의여러부위에다발성으로발생하는드문양성종양으로 1894년 Chappet 1 에의해처음기술되었다. 50-60대의중장년층에호발하고담도폐쇄에의한황달을주로호소한다. 이종양의원인은아직명확하게밝혀지지는않았지만이형성이나악성으로의이행이보고되어담도암의전구병변으로간주되고있다. 그리고자주재발하고담도점막을따라증식하고퍼지는경향때문에예후가불량하며, 2 환자의대부분은종양의악성변화보다는담관염이나간부전등의합병증으로사망한다. 3 저자들은최근담관유두종증 1예와악성변화를동반한 1예에대하여문헌을고찰하고면역조직화학염색법으로 p53, bcl-2 단백발현과 Ki-67 표지지수를분석하여발암과정을고찰하고, 이들의역할을알아보고자한다. 증례증례 1 45세여자가간헐적인상복부통증을주소로내원하였다. 환 자는오래전부터증상이있었으나치료를하지않고지내다가이틀전부터식사후통증이심해져내원하였다. 간기능검사에서 AST/ALT는 415/507 IU/L로상승되어있었고, 총빌리루빈은 3.8 mg/dl, 직접빌리루빈은 1.9 mg/dl였다. HBs Ag, anti-hbc Ab, anti-hcv는모두음성이었다. 간담도초음파상 4 cm 크기의종괴가간의제5분절에서관찰되었는데, 종괴의가장자리부분은저음영의낭성이었고종괴내부는고형성으로유두상증식을보였다. 복부전산화단층촬영에서고형성과낭성이혼합된종괴가간의제5분절에서관찰되었다. 간내담도는확장되어있었으나총담관은정상소견이었다 (Fig. 1). 간내담관종양으로진단받고제 5분절절제술을시행하였다. 육안소견상간내담도가심하게확장되어있었고, 내부에는유두상의종괴와점액질의물질로채워져있었으며주위담도점막을따라퍼져나가는양상이었다 (Fig. 3). 낭처럼확장된담도점막은부분적또는전반적으로유두상증식을보였으며섬유성혈관중심주위로배열한원주형상피세포로이루어져있었다. 그리고약간의세포학적이형성을보였지만암종부위는없었다 (Fig. 5). 446
담관유두종증 447 Fig. 1. (Case 1) A computed tomographic scan shows a 4 cm sized cystic and solid mass in the segment 5 of liver (arrow). Intrahepatic bile ducts are markedly dilated. Fig. 2. (Case 2) A computed tomographic scan shows solid masses in the dilated intrahepatic bile ducts (arrow). Fig. 3. (Case 1) Grossly, papillary confluent mass and mucoid materials are noted in the cystically dilated intrahepatic bile duct. 증례 2 61세여자가상복부통증과오심을주소로개인병원을방문하여간내담관결석으로진단받고본원을방문하였다. 간기능검사에서 AST/ALT는 41/41 IU/L로약간증가해있었고그외는모두정상이었다. HBs Ag, anti-hbc Ab, anti-hcv도모두음성이었다. 간담도초음파상온간관과왼쪽간내담관이 Fig. 4. (Case 2) Grossly, soft, friable papillary masses are noted in the dilated intrahepatic bile duct. 심하게늘어져있었으며, 총담관부근에서 1.2 cm 크기의저음영의병변이관찰되었다. 복부전산화단층촬영에서왼쪽간내담관과온간관이심하게확장되어있었고내부에군데군데고형성의종괴가관찰되었다 (Fig. 2). 간내담관종양으로진단받고간좌엽절제술을시행하였다. 육안소견상간내담도가심하게확장되어있었고내부에는분홍빛의유두상증식을보이는, 잘부스러지는종양이간내담도를따라퍼져있었고간외담도에서도같
448 구미진 최준혁 Fig. 5. (Case 1) (A) Intahepatic bile ducts are filled with papillary tumors. (B) Multiple papillary projections are lining the bile ducts wall. (C) The tumor reveals papillae lined by tall columnar epithelial cells. Fig. 6. (Case 2) (A) There are multiple papillary masses in the markedly dilated bile duct lumen. (B) The tumor penetrates the bile duct wall and invades to the liver parenchyma. (C) The tumor is lined by stratified columnar epithelial cells and shows nuclear crowding, cellular atypia and structural atypia. 은양상의종양이관찰되었다 (Fig. 4). 증례 1보다심한구조적, 세포학적이형성을보이면서, 과다염색성과핵의다형성등고등도이형성부위가대부분이었다. 샘암종으로이행된부분과이종양세포들이담도벽을침윤하여간실질로침습하는소견을보였다 (Fig. 6). 증례 2의파라핀포매조직에서얻은절편을, 일차항체 p53 (DO7 monoclonal antibody, Novocascara Lab., Newcastle, U.K.) 은 1:100, bcl-2 (124 monoclonal antibody, DAKO Co., Glostrup, Denmark) 은 1:50, Ki-67 (MIB-1 monoclonal antibody, Zymed Co, San Francisco, USA) 은 1:100으로희석하여면역조직화학염색을시행하였다. p53 단백의발현은종양세포의핵에분명하게적갈색으로염색된경우로하였다. bcl-2 단백발현은종양세포의세포질에분명하게적갈색으로염색된경우로하였으며 Ki-67 표지지수는염색된세포의밀도가높은
담관유두종증 449 Fig. 7. Immunohistochemistry of p53 protein. (A) There is no expression in the nuclei of tumor cells of biliary papillomatosis. (B, C) Expression of p53 protein is present in the nuclei of tumor cells of biliary papillomatosis with dysplasia and carcinoma. 3-5개의 400배시야 1,000개의종양세포가운데염색된종양세포수를세어백분율을구하였다. p53 단백의경우, 정상담관상피세포와담관유두종증세포에는발현이없었고이형성세포에서 3.4%, 악성세포에서 19.4% 의발현을보였다 (Fig. 7). Bcl-2 단백의경우에는정상세포, 담관유두종증세포, 이형성세포, 악성세포모두에서발현하지않았다. Ki-67 표지지수는이형성이없는담관유두종증세포에서는 1% 이하였으며이형성변화를한경우 2.8%, 악성으로변환된세포에서는 16.6% 로, 양성이나이형성세포에비해높았다. 고찰간내담도유두종증은담도계의여러부위에다발성의양성유두상종양이발생하는드문종양으로주로간내담도에서발생하지만, 간외담도나담낭에서발생하기도한다. 2 50-60대의중장년층에호발하고남녀비는비슷하거나남자에게서조금더호발하는경향이있다. 2-4 대부분소화장애, 비특이적동통이반복적으로재발된다. 주된증상으로는담도폐쇄에따른황달이가장흔한증상이며상복부통증이나발열, 담관염을일으킬수도있다. 3,5 담관유두종증의원인은아직명확하게알려져있지않지만, 결석에의한지속적인담도상피세포의자극, Clonorchis 감염, Caroli disease에서담도상피의반응성증식, 지속적인췌장분비액의역류로인한자극등이알려져있다. 3,4 그리고궤양결장염, 장폴립증, 선천적인담도기형인총담관낭과의연관성도보고되고있다. 3,6 Mourra 등 7 은 C형간염에의한간경변증환자 에게서발생한담관유두종을보고하였다. Nakanuma 등 8 은최근만성적인담도염에서담관암으로의진행과정을과형성-이형성-암의변화연쇄로보고하였다. 그내용은담즙의정체, 담즙과점액성분의변화, 세균감염등의원인으로결석과만성담도염이발생하고이러한장기간의염증으로인해상피세포가과형성되고담도주변점액선의증식이일어나며, 이과정에서점막상피는탈락이나치유를반복하면서유두상병변을만든다는것이었다. 그리고증식성상피는다양한화생성변화를동반한이형성을거쳐샘암성변환을일으킨다고보고하였다. Kozuka 등 9 은담도계에생긴유두상이나폴립성암종의 75% 에서샘종이관찰되었고, 이것은이암종이양성병변으로부터발생하기때문이라고보고하였다. 담도에발생하는양성종양의경우방사선검사만으로는진단이어려운데, 예전에는대부분폐쇄성황달로개복술을할때우연히발견되는경우가있었다. 최근에는내시경적초음파나경구적담도내시경이진단하는데많은도움을주고있지만, 여러곳에위치한작은병변을찾기가어렵고조직검사없이담도의양성병변을진단하기는매우어렵다. 10 초음파촬영술이나전산화단층촬영술에서는담도내종양이나점액질로인해담도가확장된소견을보이면서유두상이나폴립모양의종양들이산재해있는것이관찰된다. 담관조영술에서는담도의확장과함께담도에부정형의음영결손이관찰된다. 그러나이러한소견은결석에의한화농담관염에서도관찰될수있다. 11 육안상간내담관및총담관, 간외담관에여러개의폴립을형성한다. 담관유두종증의침범부위는 58% 에서간외담관, 33% 에서간내외담관, 간내담관만침범한경우가 9% 였다. 이러한분포양상을볼때담관유두종증이간외담관에서먼저발생하
450 구미진 최준혁 여간내담관쪽으로진행하는것으로추정할수있다. 5 국내에는지금까지모두 16예의증례보고가있었는데, 간내담관에만발생한경우가 5예, 간외담관에서발생한경우가 2예, 간내외담관모두에서발생한경우가 9예였다. 그중 9예에서악성변환을하였다. 2-4,11-14 본증례의경우증례 1에서는간내담관에서만종양이관찰되었고, 증례 2에서는간외담관에서도종양은관찰되었지만대부분은간내담관에위치해있었다. 담관이확장되어있으면서내강으로증식하는여러개의유두상용종이관찰되고담도내강내로다량의점액이관찰되기도한다. 이러한소견은췌관에서발생하는점액생산성유두종양과육안상매우유사한소견이며, 담관의점액과다분비다발성유두종증과췌장의점액생산성유두종양이동반되어나타나기도한다. 9,14 본증례2 에서는췌장은정상소견을보였다. 현미경소견상확장된간내담도점막은섬유성혈관중심주위로부분적또는전반적으로유두상증식을보이고, 세포는중첩배열한원주상피로이루어져있으며다양한세포학적이형성을보이기도하며악성으로변환되기도한다. 핵 / 세포질비율, 핵의과다염색성, 핵의다형성및이형성, 유사분열정도, 핵의중첩된정도에따라저등급이형성, 고등급이형성, 상피내샘암, 침윤성샘암으로구분할수있으며, 악성으로의이행은약 25% 에서발생한다. 7 본증례 2의경우고등급이형성과샘암종으로이행된부위가관찰되었고국소적으로담관벽으로침윤하는소견을보였다. Arora 등 15 과 Ohasi 등 16 은간내담관암종에서 p53 단백이정상이나이형성담관상피세포에서는발현이없고, 암종세포에만발현되어암발생과정중후기에관여한다고보고하였다. Iwasaki 등 17 은 K-ras 변이와 p53 단백의과발현이담관유두종증의악성변환과진행에관여한다고보고하였다. 본증례에서는이형성상피세포도정상담관상피세포에비해높은발현율을보였다. 증례수가적어통계학적유의성을찾을순없지만 p53 단백이담관유두종증의이형성이나암종변환의과정에관여할것으로생각된다. Arora 등 16 은간내담관암종에서 bcl- 2 단백이정상과악성담관세포모두에서발현되지않아암종의발생과무관한것으로보고하였다. 본담관유두종증의경우에도담관유두종증세포, 이형성세포, 악성세포모두에발현이없어, bcl-2 단백은담관유두종증의이형성이나암종변환에관여하지않을것으로생각된다. 담관유두종증의경우담도를따라증식하고퍼지는경향때문에치료가매우어렵다. 그리고자주재발하고악성으로이행할수있어예후도불량하다. 치료는국소절제를할때재발률이매우높기때문에병변이국소적인경우라도췌장-십이지장절제와총담관공장연결술등의광범위한절제술을시행해야한다. 광범위한병변일경우에는간이식이유일한치료방법이다. 4-7 암종으로이행할경우대부분의환자는진단된후 3년내에담관염으로인한패혈증이나간부전으로사망하게된다. 3 참고문헌 1. Chappet V. Cancer epithelial primitif du canal choledoque. Lyon Med 1894; 76: 145-57. 2. Koo HL, Yu ES. Biliary papillomatosis. Korean J Hepatol 2002; 8: 336-9. 3. Park YN, Park CI. Biliary papillomatosis. Korean J Hepatol 2001; 7: 222-4. 4. Yoo HM, Chung JB, Song SY, et al. A case of multiple biliary papillomatosis with focal adenocarcinoma. Korean J Gastrointest Endosc 1998; 18: 625-9. 5. Holtkamp W, Reis HE. Papillomatosis of the bile ducts: papillomacarcinoma sequence. Am J Gastroenterol 1994; 89: 2253-5. 6. Cheng MS, Ahchong AK, Mak KL, Yip AW. Case report: two cases of biliary papillomatosis with unusual associations. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 464-7. 7. Mourra N, Hannoun L, Rousvoal G, Parc R, Flejou JF. Malignant intrahepatic biliary papillomatosis associated with viral C cirrhosis. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 369-71. 8. Nakanuma Y, Sasaki M, Ishikawa A, Tsui W, Chen TC, Huang SF. Biliary papillary neoplasm of the liver. Histol Histopathol 2002; 17: 851-61. 9. Kawakatsu M, Vilgrain V, Zins M, Vullierme M, Belghiti J, Menu Y. Radiologic features of papillary adenoma and papillomatosis. Abdom Imaging 1997; 22: 87-90. 10. Kozuka S, Tsubone M, Hachisuka K. Evolution of carcinoma in the extrahepatic bile ducts. Cancer 1984; 54: 65-72. 11. Lim JH, Yi CA, Lim HK, Lee WJ, Lee SJ, Kim SH. Radiological spectrum of intraductal papillary tumors of the bile ducts. Korean J Radiol 2002; 3: 57-63. 12. Kim YS, Myung SJ, Kim HJ, et al. An analysis of nine cases of multiple biliary papillomatosis. Korean J Gastrointest Endosc 1998; 18: 681-7. 13. Yang PH, So BJ, Chae KM, Yun KJ, Yoon KH. Multiple papillomatosis. J Korean Surg Soc 1999; 57: 446-50. 14. Kim DK, Kim MH, Park KM, et al. A case of mucin-hypersecreting biliary papillomatosis. Korean J Gastrointest Endosc 2003; 26: 167-71. 15. Arora DS, Ramsdale J, Lodge JPA, Wyatt JI. p53 but not bcl-2 is expressed by most cholangiocarcinomas: a study of 28 cases. Histopathology 1999; 34: 497-501. 16. Ohasi K, Nakajima Y, Kanehiro H, et al. Ki-ras mutations and p53 protein expressions in intrahepatic cholangiocarcinomas: Relation to gross tumor morphology. Gastroenterology 1995; 109: 1612-7. 17. Iwasaki Y, Shimada M, Furihata T, et al. Biliary papillomatosis arising in a congenital choledochal cyst: report of a case. Surg Today 2002; 32: 1019-22.