2004 년대한임상건강증진학회춘계학술대회 Korean Society for Health Promotion and Disease Prevention [ 중식심포지움 ] 비만의약물요법 김상만 성균관의대삼성제일병원비만센터 비만은여러인자가복합적으로작용하여발생하는질환이므로획일적인방법으로치료하기는불가능하다. 그러므로, 반드시환경사회적인면을고려한행동치료와식사요법이대사교정을위한약물요법과병합치료를하여단순체중감량이아닌체지방과잉으로인한대사이상을교정하는것을목표로하여야한다. 이러한비만은에너지소비 (energy expenditure) 와섭취 (intake) 의불균형으로발생하는것으로비만의치료는이러한에너지불균형을교정하는것이다. 이중약물요법은음식 섭취를감소 (reducing food intake) 시키거나영양의흡수및대사를변화 (altering metabolism) 시키고에너지소비를증가 (increasing energy expenditure) 시켜바람직한방향으로대사를교정하는것이다. 1893년갑상선호르몬이비만을치료제로사용하였으나갑상선기능저하등의부작용으로사용이중단되었고, 최근비만의중요성으로인하여비만치료약물이등장하여치료제로사용되고있다. 최근까지약물요법으로보고된약물을분류하면다음과같다. 1) 에너지소비항진제 (* 우리나라시판중인약물 ) 분류기전약물 FAD 승인 Ephedrine* α,β-agonist 비만증치료로는없음 Caffeine* Noradrenergic β3-agonist BRL26830A 연구중 Norepinephrine reuptake 차단 sibutramine* 승인 2) 식욕억제제 (* 우리나라시판중인약물 ) 분 류 기 전 약 물 비 고 α1-agonist Phenylpropanolamine FDA취소 α2-antagonist Yohimbin 연구중 Noradrenergic β2-agonist Clebuterol 연구중 Norepinephrine 분비자극 Phentermine, Phendimetrazine* FDA단기간사용승인 Norepinephrine reuptake 차단 Mazindol, sibutramine* sibutamine 은장기사용승인 5-HT1B 또는 5-HT1C agonist Metagline 연구중 Serotonergic 5-HT 분비자극 Fenfluramine 승인취소 5-HT reuptake 차단 Fluoxetine* 우울증치료만승인 Dopaminergic D2 agonist, reuptake 차단 Apomorphine, Bupropion* 연구중 Histaminergic H1 antagonist Chlorpheniramine 다른분야로승인 S92 3) 영양흡수차단제 (* 우리나라시판중인약물 ) 분류기전약물비고지방흡수차단제 pancreatic lipase 차단 orlistat * 장기적승인 (14세이하소아가능 ) α-glucosidase 차단 acarbose* 당뇨병에서승인당질흡수차단제 α-amylase 차단파제올라민 * 건강식품
4) 기타약물 1 최근개발중인약물최근비만치료분야에임상연구가진행되고있는것은 Bupropion(Dopamine reuptake 차단작용 ) 과 Topiramate(GABA 자극, glutamate 길항작용, Na channel 차단작용 ) 이다. Bupropion은우울증치료제와금연보조제로 FDA승인을받은약물로 6개월동안다기간임상연구결과 300mg이상에서약물용량에비례적으로체중감소에효과적이라는연구결과가있으며, Topiramate는우울증치료제와항간질제와의병합치료약물로승인되었으며 carbonic anhydrase 유도체로 GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체에작용하는것으로체중감소효과가잇는것으로보고되었으며최근이중맹검연구에서긍정적인결과가나타나고있으나아직모두체중감량효과약물로승인되지는않았다. 이외에도 Posatirelin(Thyrotropin-releasing hormone analogue), Pegylated leptin(npy억제, 식욕억제 ), Linititript( CCK-A 길항작용 ) 와펩타이드계통의식욕억제제인 GLP(Glucagon like peptide-1) 과 Amyotropic lateral sclerosis의임상연구에서식욕억제작용으로체중감소효과가있었다고보고된 Ciliary Neurotropic factor(leptin결핍이나수용체이상의동물에서식욕억제효과 ) 등이연구중에있으나임상적으로이용하기에는많은연구가필요할것이다. 2 한약성분을이용한약제비만치료에사용되는몇가지의한약성분약물이있다. Chromium picolinate, Citric acid(garcia cambosia) 등이비만치료제로보고되고있으나상반된보고가있어많은연구가필요할것으로생각된다. 이외에도변비완화등을위하여사용되는고섬유질 ( 뮤실론등 ), 키토산이있으며이것은체중감량자체보다는변비나다이어트로인한대변량감소를수정하기위한보조제로사용할수있다. 한약으로비만치료에가장널리알려진것으로는마황과 Guarana의병합요법이다. 그러나아직임상연구는보고되지않았으며마황의성분인 ephedra alkaloid 90mg, 카페인의원료인 Guarana 200mg을 3회로나누어 6개월동안복용시킨결과대조군보다현저한체중감소가있었으며이연구에서연구 1주와 4주에 Holter monitor결과부정맥의발생은거의관찰되지않았으며심박동은분당 4회정도증가하였으나혈압은증가하지않았다는것이최근연구결과이다. 그러나장기적인연구결과는없다. 3 다른용도로쓰이던약물 DHEA(Dehydroepiandrosterone) 가약한남성호르몬작용을가지고있어동물실험에서체중감소효과가있다고보고하였으나사람에서는체중감소효과는없는것으로보고되었 으며, 남성에서 Testosterone 치료는내장지방을줄이는효과가있다고보고되었으나여성에서는효과가없었다고보고되고있다. 성장호르몬등도비만치료에언급되고있는데저열량식사요법과성장호르몬치료는체지방은줄이고제지방을증가시키는작용이있다고보고하고있는데, 6개월사용한경우체지방은 5.8 kg 감소된반면, 제지방은 6.2 kg증가시켜전체적인체중감소는없는것으로연구보고되어비용효과면에서비만치료제로는많은연구가필요할것이다. 최근지방감소에만작용하는성장호르몬의아형이연구되고있어연구결과에주목하고있다. 또한, Carnitine, Capsicin 등이비만치료제로보고되고있으나아직체중감소효과에대해서는많은연구가필요할것으로생각된다. 약물치료의적응증최근비만치료에있어서약물요법은전세계적으로보편화되고있는추세이다. 약물요법은체질량지수가 30 kg/m 2 이거나 25 kg/m 2 이면서합병증이있는경우 3-6개월정도시도해볼수있다. 그러나, 비만치료에있어서약물요법이식사요법이나운동을대신할수는없으며병용치료의개념으로이해해야한다. 약물치료시환자로하여금환상적인치료법으로생각하지않도록해야하며비만도고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 골다공증과같이만성퇴행성질환으로인식하도록해야한다. 약물에의존하여단기간의체중감량효과만평가하기보다는환자스스로식사조절및운동을지속해야그효과가유지됨을주지시켜야한다. 약물선택및병합치료최근임상적으로이용되고있는비만치료약물은식욕억제제와탄수화물이나지방흡수억제제, 에너지소비증진약물이사용된다. 이러한기전을환자의특성에맞도록개별적으로선택하는것이중요하다. 이러한개별적인약물선택없이무조건적인병합치료는많은부작용을초래할수있으며효과도부정적이다. 병합치료에서체중감량치료에효과적으로알려졌던 Fenfluramine/Phentermine 은심장판막질환폐동맥성고혈압이나등을유발한다는연구보고등으로사용중지되었으며 Ephedrine/Caffeine 병합요법은부정맥을유발한다는연구결과로사용이제한되었다. 최근 Sibutramine 과 Olistat의 S93
병합치료결과도단독치료군에비하여유의한치료효과는없다고보고하였다. 그러므로환자에적당한개별적인치료가가장바람직할것으로생각된다. 그러므로약물에대하여정확히알고처방해야한다. 우리나라에서실제로임상에서사용가능한약제에대하여자세히설명하기로한다. 1) Sibutramine(Reductil) Sibutramine 은 Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor 로서 Serotonin과 Norepinephrine의재흡수를차단하여식욕을억제시키는효과를가지고있으며이외에도기초대사량항진효과가있는것으로알려져있으며최근연구에서 β3-아드레날린수용체를자극하여열생산을증가시키는것으로알려져있다. 반감기가 14-16시간으로하루 10-15 mg을하루 1회식사와상관없이언제든지복용할수있다. 처음 10 mg으로시작하여 4주후 2 kg의체중감소가없으면 15 mg으로증량하여사용하며 20 mg이상은권장하지않는다. 혈압은약간상승시켜수축기혈압은평균 0.1-2.8 mmhg, 이완기혈압은 1.6-4.2 mmhg 증가하고맥박수는분당 1.8-6.9 회증가하였다. 그러므로약물로조절되지않는고혈압, 심한심혈관장애및뇌졸중, 신기능장애및간기능장애와부정맥이있는비만환자에게는투여하지않는것이좋을것이다. 정상혈압인경우약간의혈압상승은문제가되지않으며고혈압비만환자에게투여할경우첫 8주에는조심스럽게관찰해야한다. 확장기혈압 1 mmhg의상승은관상동맥질환의발병률을 2-3% 증가시키는것으로알려져있으므로혈압상승시투약중단하거나감량해야하며빈맥발생시에도감량으로조절되지않으면투약을중단해야한다. 6개월동안투여한연구결과체중의변화는 10-15mg 정도 Sibutramine 을투여한경우 8.5-10 kg 체중이감소되었다. 1년복용후체중감량은복용군에서 5.5%, 15 mg 복용군에서 7.2% 의체중이감량되었다. 4주간의초저열량식이요법이후 Sibutramine 을 10 mg을 1년동안투여한경우평균 6.2 kg이감소되었고 75% 에서감소된체중을유지하였다. Sibutramine 사용시체중감소정도와관련있는변수는초기체중과기초대사량이었으며나이, 성별, 흡연력, 체중감량시도횟수와는무관하였다. 또한, 10 mg 복용시첫 2 kg의체중이감량되면환자의 60% 에서 5% 이상의체중이감량되지만, 4주동안 2 kg미만체중이감소하는경우는 5% 이상체중이감소하는경우는 10% 미만이다. Sibutramine 1년투약후 Sibutramine 단독과 Sibutramine 과 Orlistat 병합투여시감량된체중의유지한연구에서부족하기는하나단독투여군에비하여체중감소가현저하 지않았고유지효과도불분명하였다. 흔한부작용으로중추신경계와관련된두통, 구갈, 식욕부진, 변비, 불면등이며용량이많을수록대체로부작용의빈도도증가한다. 심혈관계부작용으로는빈맥과혈압상승이일시적으로있으며지속되면용량을줄이거나투약을중단해야한다. 남용의위험성은적어내성및의존여부는미약하다. Sibutramine은 serotonin의작용을강화시킨다는점에서심장판막이상과의연관성에대한연구가있었는데비만한중년환자에서심장판막질환의유병률은증가되지않았다. 그러나, 2주내 MAO 억제제를투약한경우또는타식욕억제제를투약받은경우, 조절되지않는고혈압, 관상동맥질환, 심부전, 부정맥, 뇌졸중, 신장및간기능장애환자에게투약해서는안된다. 또한, 고혈압, 협우각형녹내장, 간질및조울증환자에게는주의깊게투약하도록한다. Ephedrine, Phenylpropanolamine 등의교감신경항진제는혈압과심박수를증가시키므로병합시주의해야하며, Cytochrome P450 에서대사되므로 ketoconazole, erythromycin, cimetidine과병용투여시혈중치가상승될수있으므로주의해야한다. 2) Orlistat(Xenical) Orlistat은위및췌장의 lipase 활성부위인 serine부위와공유결합을형성함으로써지방흡수를억제시키는작용을한다. lipase 만선택적으로작용하므로다른영양소를제외한지방의섭취량중 30% 정도만을흡수시키지않고배설시킨다. Orlistat 은 1일 360mg까지용량의존적인효과가있으며 120mg 을하루 3회사용했을때최대효과가나타난다. Orlistat을그이상으로복용해도지방배설이 30% 이상을초과하지않으며체중감소가증가되지도않는다. 복용하기시작하면 1-2일후부터지방배설이증가하기시작하며복용을중단하면 1-2일후에다시본래의상태대로되돌아가게된다. Orlistat은식사직후나식사 1시간전에복용을원칙으로하며지용성비타민의흡수장애를고려하여복합비타민제를취침전혹은 Orlistat과 2시간의간격을두고복용할것을권장한다. Orlistat 120 mg을 1년동안복용한대조군연구에서치료군에서 10.2%, 위약군에서 6.1% 의체중감소가나타나는것으로알려져있다.( 체중감량효과는 3.9kg의차이가있었다.) 대개 1년후부터는체중이더이상줄어들지않고둔화되며감량된체중을유지하는것에목표를둔다. 이러한이유는체중이감소되면서에너지소비량을줄어들고시간이지날수록순응도가감소하여지방섭취량이늘어났을것이라고추정하고있다. Orlistat은심혈관위험인자개선효과가있어총 S94
콜레스테롤을 10.1%( 위약군 4.6%) 감소시키고, LDL-콜레스테롤을 12.6%( 위약 5.2%) 감소시키는것으로보고하고있으며이러한변화는체중감소와는독립적으로나타난다. 이외에도혈당강하작용과당뇨병발현저하의효과가있다고보고되고있다. 전신적인부작용은거의없고주로소화기계통의증상을호소할수있다. 변을참을수없거나 (Fecal urgency), 속옷에기름변이뭍는 (oily spotting) 경우가흔히나타날수있으며가스가차거나배변횟수가증가할수있고간혹대변이약간씩배설 (Fecal incontinence) 되는경우도있다. 이러한부작용은지방섭취가많을수록더욱심하게나타나며지방섭취를줄이면부작용도줄어들어환자에게주의를주면해결할수있고, 오히려이를이용해지방섭취를줄이는행동요법으로이용할수도있다. 다른약제들과의상호작용은미약하여항고혈압제 (nifedipine, furosemide, captopril, atenolol), 혈당강하제 (glyburide) 와같이복용해도무방하다. 지질저하제인 pravastatin과병용시 pravastatin 의농도를높일수있지만임상적으로문제가되지는않는다. cyclosporin의흡수를억제시킬수있다. 알코올은 Orlistat의약동학을변화시키지않아음주전후에도복용에문제가되지않는다. 지용성비타민과같이투여하는경우에는 β -carotene 의흡수를약 30%, 비타민 E의흡수를약 60% 감소시킨다. 만성흡수장애, 담즙울혈, Orlistat 약제과민반응환자에게는권장되지않으며, 임신, 혹은수유여성에서는효과가규명되지않았으며, 최근연구보고에서 14세이상의소아에서는사용이가능하며, 노인환자에서용량조절은요구되지않는다. 3) Phendimetrazine Phendimetrazine 은 Noradenergic 경로에관여하는약물로 FDA에서 8주간단기승인을받은식욕억제제이며연구가매우부족한약제이다. 최근우리나라다기간임상기관실험결과체중감소는 4.2 ± 2.3 kg으로통계학적으로유의한차이를보였으며 (P<0.0001) 허리둘레도 4.7 ± 4.1 cm 감소, 체질량지수 (BMI) 는 28.1 ± 2.8 kg/m 2 에서 26.4± 2.8 kg/m 2 로 1.7 ± 0.9 kg/m 2 감소되었으며, 체지방율은 2.2 ± 2.1% 감소되었으나근육량도 1.7±2.6 kg감소된소견이관찰되었으며이는모두통계학적으로유의한차이를보였다. (P<0.0001) 수축기혈압과이완기혈압은각각 6.9 ± 13.2 mmhg, 3.0 ± 10.9 mmhg 감소하였으며모두통계학적으로유의한차이를보였다 (P<0.0001, P=0.025). 혈청지질변수는 total cholesterol(p<0.0001), HDL (P=0.042), LDL (P=0.0004), Triglyceride (P=0.002) 모두통계학적으로유의하게감소하였다. 부작용면에서도 8주간으실험기간동안미미하였다. 부작용으로는어지러움 (2.9%), 위장장애 (2.9%) 등이었다. 이약제는중독성이심하여단기간에성취동기를부여하기에는사용하지만장기적인사용에대한연구결과는거의없다. 치료중추적관리요령비약물요법에대한교육시에무조건원칙위주의교육을시키기보다는현실적인대안을제시해주고체중조절을방해하는환경에서적응하고대처할수있는방법들을제시해주도록해야한다. 또한전에체중조절에대한경험을알아보아전혀경험이없는경우라면기초적인사항부터지도를해주는것이바람직하며, 이미식사조절이나운동에대해어느정도알고있는경우라면똑같은것을반복하는것보다는실천여부에초점을맞추는것이좋다. 약물에대한이해도나태도여부를파악하여체중감량에대해교육을해준후에는일지를통하여행동수정, 식사요법, 운동에대한재평가를해야하며지속적으로습관을교정하고적응할수있도록해준다. 일지는대개처음에는잘기록하다가도시간이지나면서순응도가떨어지게되는데매일적게하는것보다는주말을포함하여 1주일에 2-3회정도로적게하면된다. 체중조절의속도는 1주일에 0.5-1 kg이적당하지만개인적인차이가심하며치료전비만의정도, 치료전식사섭취상태, 환자의연령, 식사요법에대한순응도, 다른치료방법의병행여부에따라다르게나타난다. 치료를시작한후첫 3개월까지는 2-4주간격으로추적하면서체중을비롯한신체계측과혈압을측정하도록하며, 대개 3 개월간치료전체중의약 10% 정도감량이된다면일단체중감량에대한목표는성공으로간주할수있다. 체중감량이이루어지지않는경우에는순응도에대한평가를해보도록하며순응도에문제가없는경우라면체중자체보다는비만과관련된건강문제의호전이라는데에목표를두어바람직한식사와운동에대해꾸준히실천할수있도록격려해주도록한다. 짧은시간에많은체중이빠지는경우대사적인합병증이없는지잘살펴보아야하고이러한경우재발의위험성이높으므로요요현상이생기지않도록주의해야한다. 초기치료실패시대처방안체중조절에대한노력을지속하지않으면대부분이재발하게된다는데유념하여 6개월혹은 1년까지는감량된체중 S95
의유지및 3kg 이상늘지않도록증가방지에주력해야한다. 비만의치료는체중의급격한감량보다는적게감소된체중이라도장기적으로유지하는것이더욱중요하기때문이다. 비만과관련되는건강문제가있는경우는 3개월간격을두고추적하도록하고, 특별한건강문제가없는경우는 6개월후에추적하도록하며내원해야만하는이유를체중자체보다는체중과관련된건강문제의평가에두도록한다. 비만치료를위해서는환자자신들이능동적으로참여해야치료의효과가큼에도불구하고대개비만환자들은타인에대한의존도가높고순응도가낮다. 동기여부, 체중이대한인식, 동반질환에대한유무, 체중조절에대한실천여부등여러가지요인들이관여하게되므로개개인의환자마다현실적인목표를세우고다양한치료방법들을개별적으로잘적용하여체중감량그자체보다는비만환자의장기적인관리에주안점을두도록해야한다. 참고문헌 1. 대한비만학회치료지침위원회. 비만의진단과치료, 대한비만학회지 1998:7:3,227-251. 2. Peter G. Kopelman, Michael J. Stock. Clinical Obesity "Drug treatment of obesity:general Principles and Current Therapies. 469-507, 1999. Blackwell Science press. 3. Levine, L.R., Enas, G.G. et al. Use of Fluoxetine, a serotonergic dreg for obesity control. Obesity in Europe 1988:319-321. 4. Glazer G. Long-term phamacotherapy of obesity 2000: a review of efficacy and safety. Arch Intern Med 2001:161:1814-24. 5. Rockville, Food and Drug Administration. 1996 Guidance for the Clinical evaluation for weight control Drugs. S96