대한내과학회지 : 제 74 권제 2 호 2008 종설 (Review) 비결핵항산균폐질환의진단과치료 성균관대학교의과대학내과학교실, 삼성서울병원호흡기내과 고원중 권오정 Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease Won-Jung Koh, M.D. and O Jung Kwon, M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea As the prevalence of tuberculosis declines, the proportion of mycobacterial lung disease due to nontuberculous mycobacteria (NTM) is increasing worldwide. In Korea, Mycobacterium avium-intracellulare complex and Mycobacterium abscessus account for most of the pathogens encountered, whilst Mycobacterium kansasii is a relatively uncommon cause of NTM lung diseases. When NTM lung disease occurs, it is likely to present in one of two forms: apical fibrocavitary disease often affecting older male smokers with previous tuberculosis or chronic obstructive pulmonary disease; nodular bronchiectasis classically occurring in middle-aged or older woman who never smoked and present with cough. Because its clinical features are frequently indistinguishable from those of pulmonary tuberculosis and NTMs are ubiquitous in the environment, the isolation and identification of causative organisms are mandatory for diagnosis, and some specific diagnostic criteria have been proposed. Treatment of disease depends on the infecting species, extent and form of disease, and overall condition of the patient, but decisions concerning the institution of treatment are never easy. Treatment requires the use of multiple drugs for 18 to 24 months. Thus, treatment is expensive, often has significant side effects, and is frequently not curative. Surgery for localized disease may be useful for those species expected to be refractory to medical therapy. Observation without treatment may be appropriate for some patients with slowly progressive disease that is expected to be particularly difficult to treat. (Korean J Med 74:120-131, 2008) Key Words : Atypical mycobacteria; Mycobacterium avium complex; Mycobacterium avium-intracellulare infection 서론비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria; NTM) 은결핵균과나병균을제외한항산균을말한다. NTM 은현재까지 100여종가까운균종이알려져있으며계속새로운균종이밝혀지고있다. NTM 으로인한질환은 (1) 폐질환, (2) 림프절염 (3) 피부, 연조직, 골감염증 (4) 파종성질환 (disseminated disease) 등네가지특징적인임상증후군으로분류된 다 1). 이중폐질환은 NTM으로인한질환의 90% 이상을차지하는가장흔한형태이며, 국내에서도최근임상검체에서 NTM이분리되는빈도와 NTM 폐질환으로진단, 치료받는환자들이증가하고있다 2). 이를반영하여대한결핵및호흡기학회에서는 2005년하반기 NTM 폐질환에대한진료지침을발표한바있다 3). 본종설에서는 NTM 폐질환의임상양상과치료에대해서살펴보고자한다. *This work was supported by the SRC/ERC program of MOST/KOSEF (R11-2002-103). - 120 -
- Won-Jung Koh, et al : Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease - 역학대부분의 NTM은자연수와토양등자연환경에널리분포하고있으며, 병원성이낮은균이다. 사람과사람사이에서의전염은없으며, 따라서 NTM에감염된환자를격리할필요는없다. NTM 폐질환은주위환경에존재하는균이공기를통해호흡기에감염되어발생하며, 소아에서주로발생하는 NTM 림프절염과에이즈환자에서발생하는파종성질환은경구를통한오염된물의섭취가질병발생에중요한것으로여겨지고있다 1, 4). NTM 폐질환의발생률과유병률은정확히알려져있지않다. 결핵과달리 NTM 폐질환은보건당국에신고하고관리하는질병이아니기때문에정확한규모를파악하기힘들다. 미국에서는 1980년대초반까지는검사실에서배양되는마이코박테리아중 NTM이차지하는비율이 30% 정도이다가최근에는 50% 이상으로증가하여결핵균보다분리되는빈도가더높아졌다. 우리나라에서는 1980년대초까지만하더라도임상검체에서분리되는마이코박테리아의 97~98% 이상이결핵균이었지만, 1990년대이후 NTM이분리되는비율이증가하여, 일부병원에서는임상검체에서분리되는마이코박테리아중 NTM이차지하는비율이 20~30% 에이르고있다 5, 6). NTM 폐질환을일으키는원인균의분포는국가에따라그리고국가내에서도지역에따라다양하다. 미국과일본에서 NTM 폐질환의가장흔한원인균은 Mycobacterium aviumintracellulare complex (MAC) 로 60~80% 를차지하며, Mycobacterium kansasii가두번째로흔한원인균으로 15~20% 를차지한다. Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae 등신속성장균은폐질환원인균의 5% 미만을차지하는상대적으로드문원인균이다 7, 8). 국내에서는 1981년 MAC 폐질환증례가처음으로보고 9) 된이후 1990년대다양한원인균에의한 NTM 폐질환환자들의임상상이보고되었다 10-12). NTM 폐질환의국내역학자료는 2000년이후많이발표되었는데현재까지국내연구결과를종합하면우리나라에서도 NTM 폐질환의원인균으로가장흔한균은 MAC로 50~60% 를차지하며, M. avium 보다 M. intracellulare가더흔하다 6, 13-16). NTM 폐질환의역학적인측면에서큰특징은외국에서상대적으로드문원인균인신속성장균특히, M. abscessus가국내에서는두번째로흔한원인균으로 20~30% 내외를차지한다는사실이다 6, 13-16). 미국과일본에서두번째로흔한 M. kansasii 폐질환은국내에 서는상대적으로발생이드물다고알려졌으나 17), 최근에는진단되는환자수가점차증가하고있다 18). 임상상과진단기준자연계에감염보유숙주가없는결핵균과달리 NTM은토양과자연수등자연환경에정상적으로널리분포하고있다. 따라서객담과기관지세척액등호흡기검체에서 NTM이분리되었다고해서이것이 NTM 폐질환의증거라고할수없다. 임상검체에서 NTM이분리되었을때이환자가임상적의의가있는감염증을가지고있는비율은연구에사용한진단기준그리고국가에따라차이를보인다. 미국과캐나다, 서유럽에서는 NTM이분리된환자중약 40~50% 가 NTM 질환을가진것으로보고되었으며 7), 국내연구에서는이비율이다소낮아객담에서 NTM이분리된환자중 10~25% 가 NTM 폐질환을가지고있다고알려지고있다 6, 13). 또한균종에따라질환을일으키는발병력 (virulence, pathogenic potential) 이달라, M. kansasii, MAC, M. abscessus 등은상대적으로발병력이크고, M. fortuitum은상대적으로발병력이낮다 13). Mycobacterium gordonae는대표적인검사실내오염균으로간주되고있다. 이는호흡기검체에서 NTM이분리되었을때, NTM 이분리되었다는사실자체보다는정확한균동정이더욱중요하다는것을의미한다. 결국객담등호흡기검체에서 NTM이분리되었을때오염균또는집락균과폐질환의병원균과의구별을위해서는정확한균동정과함께적절한임상적, 방사선학적, 미생물학적기준에따른진단이필요하다. 1997년미국흉부학회 (American Thoracic Society) 는 NTM 폐질환의진단기준을제시하였으며, 이기준이최근까지가장널리사용되어왔다 19). 이기준은임상적으로호흡기증상을가지고있으면서, 방사선학적으로흉부엑스레이에서침윤성, 결절성또는공동성병변이있거나고해상도전산화단층촬영에서다병소의기관지확장증혹은이에동반된다발성소결절을가진환자에적용된다. 그리고미생물학적으로첫째, 최근 12개월동안 3회의객담혹은기관지세척액검사를시행하였을때도말이모두음성인경우는 3회모두동일한균이배양되어야하고, 도말양성인경우에는 2회동일한균이배양되어야한다. 둘째, 객담검사에서균이발견되지않아기관지내시경을통해얻은기관지세척액을검사한경우에는 2+ 이상의도말양성이면서배양이양성이거나또는 2+ 이상의배양양성을보여야한다. 셋째, 경기관지폐생검등조직배양이양성이거나또는조직검사에서육아종등마이코박테 - 121 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권제 2 호통권제 570 호 2008 - 리아감염의병리학적증거가있으면서 1회이상객담또는기관지세척액에서배양이양성이어야한다. 2007년미국흉부학회와미국감염학회 (Infectious Diseases Society of America) 는 NTM 폐질환의진단기준을개정하여발표하였다 1). 개정된기준은과거미생물학적기준을다소완화하였다. 개정된기준역시임상적으로호흡기증상을가지고있으면서, 방사선학적으로흉부엑스레이에서결절성또는공동성병변이있거나고해상도전산화단층촬영에서다병소의기관지확장증혹은이에동반된다발성소결절을가진환자에적용된다. 미생물학적으로도말결과와는상관없이첫째, 최소한 2회객담검사에서배양양성을보이거나둘째, 최소한기관지세척액 1회에서배양양성인경우그리고셋째, 경기관지폐생검등조직배양이양성이거나또는조직검사에서육아종등마이코박테리아감염의병리학적증거가있으면서 1회이상객담또는기관지세척액에서배양이양성이어야한다 ( 표 1). NTM 폐질환은방사선학적이상소견의변화속도가매우느리다. 따라서객담에서 NTM이분리되었을때그임상적의의를평가할때충분한추적관찰기간이매우중요하다. 수개월간격을두고얻은방사선촬영소견이변화가없다고하여 NTM 폐질환이아니라고할수는없다. NTM 폐질환의진단이지연되는경우는흔히발생하며, 방사선학적소견의변화가수년이지난후에발견되는경우도많다. 폐조직검사를시행하지않는상황에서객담에서분리된 NTM의임상적의의를정확히평가하기위해서는수년이상의임상적, 방사선학적, 미생물학적추적관찰이필요할수도있다. 이는특히발병력이상대적으로큰 M. kansasii, MAC, M. abscessus 등이분리되었을때더욱그러하다 1). 도말, 배양과균동정검사결핵균을발견하기위해사용하는항산균도말검사와배양검사는대부분의 NTM에그대로적용할수있다. 항산균도말검사에서현미경으로관찰된 NTM의모양은결핵균과구별이되지않는다. 미국에서는항산균도말양성객담의 30~50% 까지 NTM이분리되고있다. 때문에 NTM 폐질환의빈도가상대적으로높은미국에서는객담항산균도말검사에서양성을보인경우에는결핵균에대한핵산증폭검사를시행하여이검사에서양성을보일때는폐결핵으로잠정진단하고, 음성을보일때는 NTM에감염된것으로잠정진단후최종진단은배양결과를가지고판단하도록권장하고있다 20, 21). 국내에서도최근에는항산균도말 양성객담의 5~10% 에서결핵균이아닌 NTM이분리되고있어, 항산균도말양성환자에서폐결핵이아닌 NTM 폐질환의가능성을고려해야하게되었다. NTM의배양도결핵균배양과크게다르지않다. 국내에서는 3% Ogawa 고체배지를가장많이사용하고있다. 액체배지는 BACTEC 960 System (BD) 과 BacT/ALERT 3D System (biomerieux) 등이있다. 미국에서는임상검체를고체배지와액체배지모두에서배양하도록하고있다 20). 액체배지는고체배지에비해배양까지의시간을단축하고, 더많은종류의 NTM을분리할수있다. 하지만우리나라에서는아직까지많은검사실에서고체배지만을사용하고있는실정이다 22). 항산균이배양되면배양된균이결핵균인지 NTM인지를구별해야한다. 우선결핵균에반응을보이는중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 이나다른분자생물학적방법을사용하여결핵균으로확인되면균동정은종료된다. 결핵균에반응을보이지않는나머지 NTM은전통적으로색소침착, 성장속도, 생화학적검사에대한반응에따라균동정을해왔다. 전통적인생화학적검사는수주이상의시간이소요되기때문에최근에는 DNA 표지자, 고압력액체크로마토그래피, rpob, hsp65 유전자를목표로한중합효소연쇄반응 -제한절편길이다형성(restriction fragment length polymorphism analysis) 등을이용하여보다빠른균동정을하고있다. Mycobacterium avium-intracellulare complex 폐질환 MAC는전세계적으로 NTM 폐질환의가장흔한원인균이다. M. avium 과 M. intracellulare 두가지균종이 MAC에속한다. 후천성면역결핍증환자에서 MAC 감염증은주로파종성질환으로발생하며원인균으로 M. avium 이 90% 이상을차지하지만, 면역저하가없는환자에서는주로폐질환이발생하며 70% 이상의원인균이 M. intracellulare이다. 하지만이두균종은치료나예후의측면에서차이가없기때문에현재까지는 MAC로통칭하고있다. MAC 폐질환의증상과징후는비특이적인경우가많다. 또한질환의경과를예측하기힘들다. 일부환자에서는병의진행경과가빠르고, 일부환자에서는수년동안임상적으로방사선학적으로비교적안정된상태를유지하기도한다. 이러한차이는 MAC 폐질환이두가지서로다른임상적형태로나타나기때문이다 1, 19). MAC 폐질환은 상엽공동형 (apical fibrocavitary form) 과 - 122 -
- 고원중외 1 인 : 비결핵항산균폐질환의진단과치료 - Table 1. Criteria for the diagnosis of nontuberculous mycobacterial lung disease (American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America, 2007) 1) Clinical (both required) 1. Pulmonary symptoms, nodular or cavitary opacities on chest radiograph or a high-resolution computed tomography scan that shows multifocal bronchiectasis with multiple small nodules and 2. Appropriate exclusion of other diagnoses Microbiologic 1. Positive culture results from at least two expectorated sputum samples. If the results from (1) are nondiagnostic, consider repeat sputum AFB smears and cultures or 2. Positive culture result from at least one bronchial wash or lavage or 3. Transbronchial or other lung biopsy with mycobacterial histopathologic features (granulomatous inflammation or AFB) and positive culture for NTM or biopsy showing mycobacterial histopathologic features (granulomatous inflammation or AFB) and one or more sputum or bronchial washings that are culture positive for NTM 4. Expert consultation should be obtained when NTM are recovered that are either infrequently encountered or that usually represent environmental contamination 5. Patients who are suspected of having NTM lung disease but do not meet the diagnostic criteria should be followed until the diagnosis is firmly established or excluded 6. Making the diagnosis of NTM lung disease does not, per se, necessitate the institution of therapy, which is a decision based on potential risks and benefits of therapy for individual patients AFB, acid-fast bacilli; NTM, nontuberculous mycobacteria 결절기관지확장증형 (nodular bronchiectatic form) 이라는서로다른두가지임상상을갖는다 1, 19). 상엽공동형은과거부터가장잘알려져왔던질환으로주로오랜기간의흡연력과음주력이있는중년이상의남성에서발생하고, 만성폐쇄성폐질환, 기존의폐결핵등기저질환을대부분갖고있다. 단순흉부방사선촬영에서는상엽의공동이관찰되는데폐결핵과매우유사한형태를갖는다 ( 그림 1). 림프절비대와흉수는드물다. 이러한형태의 MAC 폐질환은치료를하지않으면 1~2 년이내에광범위한폐실질의파괴와사망으로진행한다. MAC 폐질환의두번째형태는결절기관지확장증형으로이는 1980년대후반에서야알려진질병이다 23). 이는중년이상의비흡연자여성에서호발하며, 특징적으로기저질환이발견되지않는다. 단순흉부방사선촬영에서상엽의공동은관찰되지않고, 주로우중엽과좌상엽의설상엽 (lingular segment) 를침범하며폐양측하부에결절과침윤을보인다 ( 그림 2). 과거에는이질환을 MAC 폐질환이라고생각하지않았고, 기관지확장증이있는환자에서 MAC가집락균으로존재한다고이해하였다. 이후고해상도전산화단층촬영을 이용한연구에서이질환의특징적인방사선학적소견이발견되었는데그것은기관지확장증에동반된다발성중심소엽성결절 (centrilobular nodule) 이다 24-26). 이러한방사선학적병변은병리학적으로기관지주위의광범위한육아종성병변을나타내는것으로 MAC가집락균으로존재하는것이아니라폐조직을침범하였다는것을의미한다 24, 25). 이러한새로운형태의 MAC 폐질환을결절기관지확장증형이라고하며, 최근미국과일본그리고국내보고에서는전체 MAC 폐질환의 50% 를차지하여상엽공동형과발생률이같거나오히려더높다. 결절기관지확장증형의 MAC 폐질환은상엽공동형에비해진행속도가매우느려서, 일부환자에서는단순흉부방사선촬영에서방사선학적소견의변화가수년에걸쳐서서히나타나기도한다. 따라서임상적, 방사선학적변화를관찰하기위해서 5~10년정도의장기간의추적관찰이필요하기도하다. 결절기관지확장증형에서는객담배양검사에서 MAC이항상분리되지않고간헐적으로양성을보이며, 배양이되더라도집락수가많지않다. 이와달리상엽공동형은대부분도말양성과배양양성을보인다. 이러한객담검사소견은결절기관지확장증형의 MAC - 123 -
- The Korean Journal of Medicine : Vol. 74, No. 2, 2008 - Figure 1. Mycobacterium intracellulare pulmonary disease of the upper lobe cavitary form in a 72-year-old man. Chest radiograph shows thin-walled cavity in the right upper lobe. 폐감염이질병으로인식되지않고오랫동안집락상태로여겨졌던한이유이기도하다. 이렇게객담배양검사의민감도가낮기때문에이환자들에서 MAC 폐질환을진단하기위해서는객담검사이외에기관지내시경등침습적인진단방법이사용되기도한다 24, 27). 일반적으로객담에서 2회이상 MAC가배양된환자는거의대부분 MAC 폐질환을가지고있다. 집락 (colonization) 이라는개념은잘못된것이며, 임상의사가구별해야하는것은집락상태와질병이아니라, 빨리치료를시작해야하는환자와증상이경미하여치료를서두르지않아도되는환자일것이다. 증상과방사선학적병변이경미하거나또는다른질환으로인해치료를하지않고관찰을하기로결정한환자는정기적인객담검사와흉부방사선촬영, 전산화단층촬영을시행하면서장기간의추적관찰이필요하다. 어느시기에서는폐질환이진행하여증상과방사선학적소견이악화될수있기때문이다. 치료를시작하기로결정한 MAC 폐질환환자는 clarithromycin을포함한병합항생제를투여한다. 1990년이후 clarithromycin, azithromycin 등새로운 macrolide 계열의항생제가 MAC 폐질환환자의치료에도입되면서내과적치료 성적이향상되었다. Clarithromycin, azithromycin 등새로운 macrolide 계열의항생제는폐포대식세포내에높은농도로축적되어 MAC에우수한항균력을나타낸다. 1990년대에이즈환자에서파종성 MAC 감염증을예방하거나치료하는데 clarithromycin의효과가증명된이후, 사람면역결핍바이러스감염증이없는 MAC 폐질환의치료에 clarithromycin 또는 azithromycin을사용한여러연구결과가발표되었고, 초기연구에서는치료성공률을 80~90% 까지보고하였다 28, 29). 이러한연구결과를바탕으로하여미국흉부학회와미국감염학회는 MAC 폐질환의치료에 clarithromycin (500 mg 1 일 2회 ) 또는 azithromycin (250 mg 1일 1회또는 500 mg 1주 3회 ), rifampin (600 mg 1일 1회 ) 또는 rifabutin (300 mg 1일 1회 ) 그리고 ethambutol (15 mg/kg) 등최소한세가지약제를매일병합투여할것을권장하게되었다 1, 19). 그리고객담도말양성또는공동을동반하는등진행된폐질환을가진환자는초기수개월동안 streptomycin 근주를고려해야한다고하였다. 최근발표된일본에서의비교임상연구결과는 MAC 폐질환환자에서 clarithromycin, rifampin, ethambutol 24개월치료에초기 3개월간 streptomycin 15 mg/kg (500~1,000 mg) 을일주일에 3회근육주사를추가하면그렇지않은경우보다균음전율을 51% 에서 71% 로높일수있다고하였다 30). 치료기간에대해서는객담배양음전이이루어진후최소한 12개월동안더치료를하는것을권장하였다 19). 이는대한결핵및호흡기학회의진료지침에서도그대로적용되고있다 ( 표 2) 3). 다만현재까지국내에서는 MAC 폐질환의치료에 azithromycin은보험급여가인정되지않고있다. 또한 rifampin과달리 rifabutin은 MAC 폐질환의초기치료약제로인정되지않고있다. Clarithromycin이포함된치료를하였을때 MAC 폐질환환자의 80~90% 에서균음전을보인다는초기보고와는달리이후연구에서는균음전율이낮게보고되고있다. Field 등은 1990년대이후 macrolide 가포함된병합항생제치료를시행한 12개의임상연구에포함된 450명의 MAC 폐질환환자중항생제치료에성공한환자는 254명 (56%) 에불과하다고하였다 31). 매일요법이아닌일주일에 3회약제를투여하는간헐요법의치료성적은특히공동을동반한환자나도말양성인환자에서매우낮다 32). 2005년발표된대한결핵및호흡기학회의진료지침에서는국내에서는매일요법을시행하도록제시하였다 3). MAC 폐질환의치료에영향을미치는인자에관한연구보고는현재까지많지않으며결과가상반되기도하다. - 124 -
- Won-Jung Koh, et al : Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease - Figure 2. Mycobacterium avium pulmonary disease of the nodular bronchiectatic form in a 47-year-old woman. Chest radiograph shows a multifocal patchy distribution of small nodular clusters in both lower lung zones. Transaxial lung window CT images (2.5-mm section thickness, 70 ma) show small centrilobular nodules and bronchiectasis in the both lungs, especially in the right middle lobe and in the lingular division of the left upper lobe. Also note bronchiolitis of small centrilobular nodules in the superior segments of the both lower lobe. Tanaka 등은 46명의환자를대상으로한연구에서 clarithromycin 내성, 과거 6개월이상의치료력, 치료시작시도말양성인경우균음전율이낮고, 상엽공동형과결절기관지확장증형여부와질환의범위는관련이없다고하였다 33). Fujikane 등은 111명의환자를대상으로한연구에서병변의범위가작고, 균음전후 12개월이상항생제치료를지속한경우가장기균음전율이높고, 공동의존재는관련이없다고하였다 34). Lam 등은간헐요법치료를시행한 91명을대상으로한연구에서공동의존재, 도말양성, 이전치료력이없거나, 고령의환자, ethambutol을 5개월이상사용한경우미생물학적호전과관련되었다고하였다 32). 불행하게도고령의 MAC 폐질환환자는일일 1,000 mg의 clarithromycin 장기치료에서부작용을흔히경험한다. 입맛의악화, 소화기계부작용, 알레르기부작용등이발생할수있다. 따라서체중이적거나 70세이상의고령인환자는 clarithromycin 250 mg을 1일 2회투여하는것이부작용이적고환자가보다잘견딜수있다. 하지만 clarithromycin 용량을일일 500 mg으로낮추어투여해도일일 1,000 mg 투여하는것과치료효율이같은지는불확실하며, 최근일본에서의연구는치료성적이낮을가능성을시사하고있다 35). Rifampin 은간대사를항진시켜다른약물의대사에영향을미친다. 대부분의 MAC 폐질환환자는고령이고다른질병으로인해 rifampin에영향을받는다른약물을함께복용하는경우가많아주의를요한다. Ethambutol의가장큰부작용은시신경장애이다. 결핵치료에서 ethambutol를 15 mg/kg 용량으로사용할경우시신경염의발생은 1% 미만으로알려져있다. 폐결핵과달리 MAC 폐질환은신장기능이저하된고령의환자에서발생하며, 다른안과질환을가질위험이크며, ethambutol를장기간사용한다는점에서시신경염의발생위험이높다 36). Streptomycin은근육주사라는불 - 125 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권제 2 호통권제 570 호 2008 - Table 2. Treatment protocol for nontuberculous mycobacterial lung diseases (Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 2005) 3) Organism Doses Drug Duration Surgery M. avium complex Clarithromycin 500 mg b.i.d. Rifampin 600 mg (450 mg, body weight <50 kg) Ethambutol 25 mg/kg for 2 mo, then 15mg/kg ± Streptomycin (dosing based on age, body weight, renal function) considered for severe/advanced disease Until culture negative for 1 yr based on monthly sputum cultures Consider resection for localized disease if isolate becomes macrolide resistance Oral antibiotics for M. abscessus Clarithromycin 500 mg b.i.d. and Amikacin 15 mg/kg and Cefoxitin 200 mg/kg (max 12 g/d) or Imipenem 750 mg t.i.d. prolonged duration along with parenteral antibiotics for initial 2-6 wk for symptomatic and Consider resection for localized disease progressive disease M. kansasii Isoniazid 300 mg Rifampin 600 mg (450 mg, body weight <50 kg) Ethambutol 25 mg/kg for 2 mo, then 15 mg/kg 18 mo (culture negative at least 1 yr) Not routinely indicated b.i.d., twice daily; t.i.d., three times daily. 편감뿐만아니라고령의환자에서신장기능의저하, 청신경장애를초래할수있다. 이러한여러약제부작용으로인하여현재까지보고된연구결과에의하면항생제치료를시작한환자중적어도 20% 의환자가중도에해당약제를중단하거나치료를중단하게된다. 따라서환자를담당하는의사는장기간의항생제치료에따른부작용의발생가능성을주지하고이의예방과발생시조치에주의를하여야한다 31). Macrolide 내성을가진 MAC 폐질환의치료는매우어렵다. Griffith 등은 macrolide 내성 MAC 폐질환환자 51명의임상적특징과치료에대해최근보고를하였다 37). 51명의환자중 39명 (76%) 의환자는과거 macrolide 단독치료를시행하였거나 macrolide를 quinolone 계열항생제와병합치료를한경우발생하였다. Macrolide 내성 MAC 폐질환환자들중 6개월이상 aminoglycoside 주사 ( 주로 streptomycin 근육주사 ) 와함께폐절제술을시행받은환자 14명중 11명 (79%) 이균음전에성공하였으나, 그렇지않은환자 37명중에서는불과 2명 (5%) 만이균음전에성공하였다. Macrolide 내성이어떻게발생하는지에대한위와같은보고는 NTM 폐질환에대한인식과임상경험이부족하였던과거국내에서양측성기관지확장증과다발성폐결절을가진환자에서원인불 명의기관지확장증혹은미만성범세기관지염 (diffuse panbronchiolitis) 의추정진단아래 erythromycin 혹은 roxythromycin 등 macrolide 계열의항생제를장기처방한경험을고려할때시사하는바가크다할수있다. 국내에서도양측성기관지확장증과다발성폐결절을가진환자에서원인질환으로 NTM 폐질환이가장흔한점 26) 을고려하면적어도 NTM 폐질환의가능성을배제하기전장기간의 macrolide 치료는매우신중해야할것으로사료된다. 다제내성폐결핵과마찬가지로현재까지 MAC 폐질환의치료에수술과비수술적치료의효과를직접비교한임상연구는없다. 일반적으로항생제치료에실패하거나부작용등으로항생제치료를계속하지못하면서적절한폐기능을가진환자에서폐절제술이시행될수있다. 현재까지미국과일본에서의몇몇보고는높은치료성공률을보여주고있다 38-41). Mycobacterium abscessus 등신속성장형 NTM 폐질환신속성장형 NTM에의한폐질환은대부분 M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum 세균종에의해이루어진다. 이중 M. abscessus가폐질환을일으키는원인균의 80% 이상그리 - 126 -
- 고원중외 1 인 : 비결핵항산균폐질환의진단과치료 - Figure 3. Mycobacterium abscessus pulmonary disease in a 61-year-old woman. Chest radiograph shows multifocal patchy areas of small nodular clusters in both lower lung zones. Transaxial lung window CT images (2.5-mm section thickness, 70 ma) show bronchiectasis and small centrilobular nodules or tree-in-bud opacities in the both lungs, especially in the right middle lobe and the lingular segment of the left upper lobe. Also note bronchiolitis of small centrilobular nodules and tree-in-bud opacities in the anterior segment of the right upper lobe and the superior segment of the left lower lobe. 고 M. fortuitum이 15% 를차지한다 42). M. abscessus는 M. fortuitum에비해병원성이높다. 따라서 M. abscessus가객담에서한차례분리된경우는 M. fortuitum이한차례분리된경우에비해실제폐질환을가지고있을가능성이더높다. 신속성장형 NTM 폐질환은중년이상의비흡연자여성에서흔히발생한다. 증상은기침, 발열, 객혈, 객담등이흔히동반된다. 기저질환을동반하지않은 M. abscessus 폐질환은병의진행이매우느려, 증상발생부터진단까지평균 2년이상이소요된다. 기저질환특히위식도질환이동반된경우는상대적으로병의진행이빠르다 42). 단순흉부방사선촬영에서흔히관찰되는소견은양측성간질성, 결절성음영이며, 공동은일부의환자에서발견된다. 전산화단층촬영에서는양측성기관지확장증과다발성의소결절, 폐실질의경화, 기관지벽의비후등이관찰되어 MAC 폐질환의결절기관지확장증형과유사한소견을보인다 ( 그림 3) 43-45). 흥미롭게도 M. abscessus 폐질환환자의 15% 는과거 MAC 폐질환의병력이있거나경과도중 MAC가객담에서분리된다 43). 반대로결절기관지확장증형의 MAC 폐질환환자의 30% 는경과도중 M. abscessus가분리된다 46). 결절기관지확장증형의 MAC 폐질환과 M. abscessus 폐질환환자는중년이상의흡연을하지않는여성에서흔히발생하고기저질환이없다는점등임상적특징과기관지확장증과동반된다발성결절이라는방사선학적특징그리고일부환자에서는 MAC과 M. abscessus가함께분리된다는미생물학적특징때문에아직까지확실히증명되지는않았지만, 일부의환자에서는현재까지밝혀지지않은공통된면역기능의이상이 MAC 또는 M. abscessus 폐질환을일으키지않을까관심을모으고있다 47-51). M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum는모든항결핵제에내성을보이지만, amikacin, cefoxitin, imipenem, clarithromycin, ciprofloxacin, sulfonamides, doxycycline, clofazimine 등여러항생제에감수성을나타낸다. 특히 M. fortuitum은 - 127 -
- The Korean Journal of Medicine : Vol. 74, No. 2, 2008 - 여러경구용항생제에감수성을보이기때문에이러한약제에대한감수성검사는효과적인치료를위해반드시필요하다. 시험관내감수성을보이는두가지약제이상으로 6~12 개월치료하며, 치료성적이높다. 시험관내약제감수성검사에서 M. abscessus는 amikacin, cefoxitin, imipenem 등의정주용항생제와 clarithromycin 등의 macrolide 계열의경구용항생제에만감수성을보인다. 일부약제에대한감수성검사결과가환자마다다양하기때문에임상적으로중요한균주는약제감수성검사를시행하도록권장되고있다. 하지만아직까지도국내에서는 M. abscessus에대한표준화된약제감수성검사가시행되고있지못하였다. 최근결핵연구원에서 M. abscessus를포함한 NTM에대한약제감수성검사를실시할수있게준비중으로곧국내에서도임상진료에응용될것으로기대된다. 미국흉부학회와미국감염학회는 M. abscessus 폐질환의치료에 clarithromycin 1일 1,000 mg 혹은 azithromycin 1일 250 mg을 amikacin, cefoxitin, imipenem 등의정주용항생제와함께사용할것을권장하고있다. 2005 년대한결핵및호흡기학회의진료지침에서도이는그대로적용되었다 ( 표 2) 1, 3, 42). Clarithromycin과 azithromycin 등 macrolides 항생제는 M. abscessus에효과가있는거의유일한경구용항생제이다. 하지만 MAC과마찬가지로현재까지국내에서는 M. abscessus 폐질환의치료에 azithromycin은보험급여가인정되지않고있다. 정주용항생제중가장효과가있는항생제는 amikacin이다. 치료초기에는하루 12 g까지의고용량의 cefoxitin과함께사용하도록추천하고있다. Cefoxitin을사용할수없는경우에는 imipenem 으로대체할수있다. Clarithromycin을이용한단독치료는균음전에충분하지못하다. 또한 clarithromycin이나 amikacin은단독치료시획득내성의발생가능성을고려해야한다. Amikacin과 cefoxitin 등정주용항생제를 2~4 개월간병합치료하면임상적, 방사선학적호전을보인다. 하지만비용과합병증등의문제로이러한정주용항생제치료를장기간지속하기는힘들다. M. abscessus 폐질환에대해어떤항생제를조합하여어느기간만큼치료해야하는것이좋은지현재까지잘연구된바없으며향후많은연구가필요한부분이다. 시험관내약제감수성검사에서높은내성을보이고, 정주용항생제를사용하여야하며, 장기간의치료기간이필요하다는점등때문에 M. abscessus 폐질환의치료는매우어렵다. 또한정주용항생제를포함한치료를하더라도내과적치료만으로객담균음전을이루기는매우어려워병변이국 한된경우는폐절제술을고려해야한다. 많은환자에서는질병이서서히진행하기때문에일부환자는치료를유보하기도한다. 예를들어증상이심하지않고공동이없는고령의환자에서는진단후바로치료를시작하는것보다폐질환의진행이심해지는시점까지환자를치료없이관찰하는것이더권장되기도한다 1, 42). Mycobacterium kansasii 폐질환다른 NTM과달리 M. kansasii는토양이나하천등자연환경에서는분리되지않고도시의상수도시스템내에서발견되며, M. kansasii 폐질환은주로도시거주민에서발생한다. M. kansasii는미국과일본에서는 MAC에이어두번째로흔한 NTM 폐질환의원인균이다. 일본에서는이전에는드물게보고되던 M. kansasii 폐질환의발생이 1970년대후반이후빠르게증가하였다 52). 국내에서도최근에는진단되는환자수가점차증가하고있다 18). M. kansasii 폐질환은임상상과방사선학적소견이폐결핵과매우유사하다. 중년이상의남성에서주로발생하며, 50% 이상의환자에서흡연력과만성폐쇄성폐질환등의기저질환이동반되어있다. 90% 이상의환자에서상엽에공동이동반된다. 공동의벽이폐결핵에비해얇고, 주위폐실질의침윤이덜하다고하지만이러한소견을개별환자에서감별진단에사용할수는없다. Rifampin 이치료에사용되기이전에 M. kansasii 폐질환의치료성적은낮았다. 여러항결핵제를사용하여도균음전율은 60~80% 에불과하였으며, 재발률도 10% 에달하였다. 하지만 rifampin이치료에사용된이후에는균음전율이 100% 에달하며, 재발률도 1% 이하로매우낮다. M. kansasii 폐질환에서는 rifampin에대한감수성검사를시행하도록권장하고있다. Rifampin에감수성을보이는경우에는 isoniazid 와 ethambutol 등약제가시험관내감수성검사결과와상관없이치료효과를보인다. M. kansasii 폐질환의치료는 isoniazid (300 mg), rifampin (600 mg; 체중 50 kg 미만일때는 450 mg), ethambutol (15 mg/kg) 을매일투여한다. 치료기간은최소한 12개월동안의배양음전기간을포함하여보통 18개월을치료한다 ( 표 2) 1, 3). M. kansasii는 rifampin에내성을획득할수있다. Rifampin 내성 M. kansasii 폐질환의치료는어려우며 clarithromycin, moxifloxacin, ethambutol, sulfamethoxazole, streptomycin 등의항생제에대해추가로감수성검사를시행하여이결과에따라최소 3제를병합하여치료하도록하고있다 53). - 128 -
- Won-Jung Koh, et al : Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease - 결 진단된모든 NTM 폐질환환자에서바로항생제치료가필요없다는점과실제항생제치료가필요한환자에서는치료와관련된부작용이많고실제치료효율이높지않다는점은환자를진료하는임상의사를당혹하게하는점이다. 증상을호소하고도말양성이면서공동을가진환자는치료초기부터주사제를포함한병합항생제치료와폐절제술등좀더적극적인치료를고려해야할것이다. 하지만증상이거의없으면서도말음성이고공동이없는결절기관지확장증형의 NTM 폐질환환자는질병의경과와예후그리고정기적인추적관찰의중요성에대하여환자와가족과충분히상의를하는것이무엇보다도중요하다. 너무이른치료가치료비용, 부작용등으로환자에게오히려도움이되지않는것과마찬가지로도말양성혹은공동이발생할정도로질병이너무진행된이후에치료를시작하는것은치료효율을떨어뜨리기때문이다. NTM 폐질환의치료에대해선아직까지확실히밝혀지지않은점이너무도많다고할수있다. 어느시점에서치료를시작해야할지, 어떤치료가환자에게가장도움이될지등에관해서는앞으로도많은임상연구가필요할것이다. 중심단어 : 비결핵항산균 ; Mycobacterium avium complex; Mycobacterium avium-intracellulare infection; Mycobacterium kansasii 론 REFERENCES 1) Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ, Jr., Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175:367-416, 2007 2) Koh WJ, Kwon OJ, Lee KS. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases: a Korean perspective. J Korean Med Sci 20:913-925, 2005 3) 대한결핵및호흡기학회. 비결핵항산균폐질환. In: 대한결핵및호흡기학회. 폐결핵진료지침. p. 136-146, 서울, 2005 4) Falkinham JO, 3rd. Nontuberculous mycobacteria in the environment. Clin Chest Med 23:529-551, 2002 5) 고원중, 권오정, 유창민, 전경만, 서지영, 정만표, 김호중, 한상원, 박선영, 이남용. 항산균도말양성객담에서비결핵 성마이코박테리아의분리비율. 결핵및호흡기질환 54:22-32, 2003 6) 이정연, 최희진, 이혜영, 정은영, 허진원, 오연목, 이상도, 김우성, 김동순, 김원동, 심태선. 한대학병원에서비결핵항산균의분리및동정실태. 결핵및호흡기질환 58:385-391, 2005 7) Marras TK, Daley CL. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria. Clin Chest Med 23:553-567, 2002 8) Sakatani M. The non-tuberculous mycobacteriosis. Kekkaku 80:25-30, 2005 9) 김상재, 홍영표, 김성진, 배길한, 진병원, 박중도. Mycobacterium avium-intracellulare complex 에의한폐항산균증 1 예. 결핵및호흡기질환 28:121-124, 1981 10) 배길한, 박관숙, 김상재. 1980 년부터 1990 년까지우리나라의결핵균외마이코박테리아균종별감염양상. 대한미생물학회지 28:1-5, 1993 11) 류우진, 안동일, 윤영자, 조정섭, 권동원, 김상재, 홍영표. 비결핵마이코박테리엄증의임상경험. 결핵및호흡기질환 39:425-432, 1992 12) 대한결핵및호흡기학회학술위원회. 비결핵항산균증전국실태조사. 결핵및호흡기질환 42:277-294, 1995 13) Koh WJ, Kwon OJ, Jeon K, Kim TS, Lee KS, Park YK, Bai GH. Clinical significance of nontuberculous mycobacteria isolated from respiratory specimens in Korea. Chest 129: 341-348, 2006 14) 최순필, 이봉근, 민진홍, 김진희. 일개국립결핵병원에서경험한비결핵성마이코박테리아폐질환의원인균과임상상. 결핵및호흡기질환 59:606-612, 2005 15) 신수, 김의종, 윤종현. 16S Ribosomal RNA, Heat-shock Protein 65 및 RNA Polymerase β-subunit 유전자염기서열분석을통한비결핵마이코박테리아의동정. 대한진단검사의학회지 2006:153-160, 2006 16) 박철민, 허세란, 박경운, 송정한, 이재호, 이춘택, 김의종. 중합효소연쇄반응 - 제한절편길이다형성을이용한비결핵항산균의분리. 대한진단검사의학회지 26:161-167, 2006 17) 고원중, 권오정, 서지영, 정만표, 김호중, 이남용, 김태성, 이경수, 박은미, 박영길, 배길한. Mycobacterium kansasii 에의한비결핵성마이코박테리아폐질환 3 예. 결핵및호흡기질환 54:459-466, 2003 18) Yim JJ, Park YK, Lew WJ, Bai GH, Han SK, Shim YS. Mycobacterium kansasii pulmonary diseases in Korea. J Korean Med Sci 20:957-960, 2005 19) Wallace RJ, Jr., Cook JL, Glassroth J, Griffith DE, Olivier KN, Gordin F. American Thoracic Society statement: diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med 156:S1-25, 1997 20) American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit - 129 -
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