Mood Emot 2018;16:129-133 원 저 한국형양극성장애약물치료알고리듬 2018 : 신체질환이동반되었을경우 명지병원정신건강의학과 1, 가톨릭대학교의과대학정신과학교실 2, 국립나주병원정신건강의학과 3, 한림대학교의과대학성심병원정신건강의학과 4, 건국대학교의학전문대학원충주병원정신건강의학교실 5, 인제대학교의과대학서울백병원정신건강의학과 6, 인제대학교의과대학해운대백병원정신건강의학과및백인제기념임상의학연구소 7, 인제대학교대학원융합의과학 8, 제주대학교병원정신건강의학과 9, 계요의료재단계요병원정신건강의학과 10, 순천향대학교의과대학천안병원정신건강의학과 11, 중앙대학교의과대학정신건강의학교실 12 송후림 1 박원명 2 윤보현 3 전덕인 4 서정석 5 김원 6 이정구 7,8 우영섭 2 정종현 2 김문두 9 손인기 10 심세훈 11 민경준 12 Korean Medication Algorithm for Bipolar Disorder 2018 : Medical Comorbidity Hoo Rim Song, MD, PhD 1, Won-Myong Bahk, MD, PhD 2, Bo-Hyun Yoon, MD, PhD 3, Duk-In Jon, MD, PhD 4, Jeong Seok Seo, MD, PhD 5, Won Kim, MD, PhD 6, Jung Goo Lee, MD, PhD 7,8, Young Sup Woo, MD, PhD 2, Jong-Hyun Jeong, MD, PhD 2, Moon-Doo Kim, MD, PhD 9, InKi Sohn, MD, PhD 10, Se-Hoon Shim, MD, PhD 11, and Kyung Joon Min, MD, PhD 12 1 Department of Psychiatry, Myongji Hospital, Goyang, Korea 2 Department of Psychiatry, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 3 Department of Psychiatry, Naju National Hospital, Naju, Korea 4 Department of Psychiatry, Sacred Heart Hospital, Hallym University, Anyang, Korea 5 Department of Psychiatry, School of Medicine, Konkuk University, Chungju, Korea 6 Department of Psychiatry, Seoul Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, Seoul, Korea 7 Department of Psychiatry, Haeundae Paik Hospital, College of Medicine, Inje University and Paik Institute for Clinical Research, Busan, Korea 8 Department of Health Science and Technology, Graduate School of Inje University, Busan, Korea 9 Department of Psychiatry, Jeju National University Hospital, Jeju, Korea 10 Department of Psychiatry, Keyo Hospital, Keyo Medical Foundation, Uiwang, Korea 11 Department of Psychiatry, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Soonchunhyang University, Cheonan, Korea 12 Department of Psychiatry, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea ABSTR ACT Objectives : The fourth revision of Korean Medication Algorithm Project for Bipolar Disorder (KMAP-BP) was performed in 2018, to provide newer guidelines for clinicians. In this section, we examined expert opinions to facilitate clinical decisions relative to treating bipolar disorder with medical comorbidity. Methods : The survey was completed by the review committee, consisting of 61 experienced psychiatrists. This part of the survey constitutes treatment strategies, under major medical comorbidities. The executive committee analyzed results, and discussed the final production of algorithm. Results : Aripiprazole was the first-line medication for bipolar patients with metabolic syndrome, cardiovascular, hepatic, renal, and cerebrovascular comorbidities. Ziprasidone also was recommended as the first-line medication in case of metabolic syndrome. Lithium also was regarded as the first-line medication, in case of hepatic problems. Valproate also was considered as the first-line medication, in case of cerebrovascular problems. Conclusion : This study provided the most recent consensus among experts, for treatment of bipolar disorder with physical problems. (Mood Emot 2018;16:129-133) KEY WORDS : Bipolar disorder ㆍ Medical comorbidity ㆍ Pharmacotherapy ㆍ Algorithm. 투고일자 : 2018 년 10 월 5 일 / 심사일자 : 2018 년 10 월 8 일 / 게재확정일자 : 2018 년 10 월 11 일본연구는대한우울 조울병학회와대한정신약물학회공동연구비로이루어졌음. 교신저자 : 박원명, 07345 서울영등포구 63 로 10( 여의도동 ) 가톨릭대학교의과대학여의도성모병원정신건강의학과전화 : (02) 3779-1051 전송 : (02) 780-6577 E-mail : wmbahk@catholic.ac.kr 교신저자 : 윤보현, 58213 전남나주시산포면세남로 1328-31 국립나주병원정신건강의학과전화 : (061) 330-4101 전송 : (061) 330-7788 E-mail : yoonbh@chollian.net 129
130 Mood Emot 2018;16:129-133 서론 양극성장애환자는일반인구와비교하여신체질환이동반되기쉽고, 신체질환의관리를소홀히하게되어사망률이높아질수있다. 1) 동반된신체질환역시양극성장애의치료와경과에부정적인영향을주게된다. 2) 이렇게양극성장애환자에서신체질환의동반이환율이높은이유는확실하지않으나, 치료약물이신체질환의발병이나악화에미치는영향도무시할수없을것이다. 3) 따라서임상의는양극성장애환자에게동반되거나동반될가능성이있는신체질환을고려하여치료약물을적절히선택해야만한다. 이렇듯신체질환을동반한양극성장애환자에대한치료계획의수립을위해서는다양한요소들을함께고려한복합적인치료전략이필요하며, 이를위한구체적이고표준화된치료가이드라인의개발과지속적인개정작업이중요하다. 2002년국내최초로개발된한국형양극성장애약물치료알고리듬프로젝트 (Korean Medication Algorithm Project for Bipolar Disorder, 이하 KMAP-BP) 는국내의대표적인전문가합의 (expert consensus) 기반지침서로, 이러한고민을반영하여 2010 년 2번째개정판인 KMAP-BP 2010 에서신체질환이동반된양극성장애환자의치료약물선택에대한지침을새로추가하였으며, 이후 2014 년에 KMAP-BP 2014 개정작업을하였다. 전문가합의는근거의단계가낮을수있다는단점이있으나, 현실을충실히반영하면서근거중심의지침이제공할수없는다양한임상상황에대한해결책을제시해준다는장점이있다. 4) 반면무작위대조연구 (randomized controlled trial) 에의한정보는근거의수준은높으나, 실제의임상현실과괴리가발생할수있고, 확보된자료도양적으로부족하기때문에외국에서도전문가합의를대안으로활용하고있다. 5) 본논문에서는이번에 4년만에다시개정된 KMAP-BP 2018 중신체질환이동반된양극성장애환자의약물치료전략에대한조사의결과를자세히살펴보고자한다. 대상및방법 설문지의개요이번 KMAP-BP 2018 성인양극성장애의설문지는미국의 The Expert Consensus Guideline Series 중 Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000( 이하 ECG-BP) 6) 방식을기초로하여개발한 KMAP-BP 2014 7) 의설문지를다시수정하여 1) 조증 / 경조증삽화, 2) 우울삽화, 3) 혼재성양상, 4) 급속순환형, 5) 유지치료, 6) 안정성, 비순응및특수상황, 7) 공존신체질환및임신수유, 8) 노인의 8개의부분으 로나누어총 50문항, 184개의중간문항및 1,326개의선택항목으로구성했다. 평가자들에게는각문항에대해보기에제시된약물선택의적합도를 9점척도로측정하되현실을고려하면서이상적이고바람직한선택을하도록안내했다. 이척도에서는 9점 : 치료자가선택한가장적절한치료, 7~8점 : 적절한치료 ; 자주사용하는 1차치료, 4~6점 : 가끔사용하는 2차치료, 2~3 점 : 거의사용하지않는부적절한치료, 1점 : 절대사용하지않는가장부적절한치료로평가되며, 해당항목에대한경험이부족하거나기타이유로선택이불가능한경우에는설문응답중 q 항을선택하여평가하지않도록하였다. 검토위원선정가능한이전연구에참여했던분들과최근기분장애관련연구를활발히진행하거나기분장애임상경험이풍부한정신건강의학과전문의를검토위원으로선정하였다. 선정된검토위원들은총 84명으로이들은대학병원 (57명), 종합병원및정신건강의학과전문병원 (21명 ), 개원의 (6명) 등에서근무하였다. 이들중대학병원 (40명), 종합병원및정신건강의학과전문병원 (17명), 개원의 (4명) 등총 61명이설문에응답하여 72.6% 의응답률을보였다. 결과분석및치료지침작성각선택항목에대해 χ 2 -검증을통해점수가무작위분포를하지않는경우 (non-random distribution) 를합의가된것으로간주했다. 각문항의평균과 95% 신뢰구간에근거하여가장낮은경계선의점수가 6.5 이상인경우 1차 / 선호하는선택 (first-line/preferred choice), 3.5 이상 6.5 미만인경우 2차 / 대체선택 (second-line/alternative choice), 3.5 미만인경우 3차 / 일반적으로부적절하다고간주되는선택 (thirdline/usually inappropriate) 으로구분했다. 1차선택중에서응답자중과반수이상이 9점으로평가한경우는 최우선치료 (treatment of choice, 이하 TOC) 로정하였고, 2차선택중에서 95% 신뢰구간이 6.5를포함하는경우는상위 2차로, 포함하지않으면하위 2차로세분하였다. 이를바탕으로치료적권고내용을치료지침의형태로표현하고, 실무위원회에서토의를거쳐지침서를완성했다. 결과 본논문에서는양극성장애환자에게대사증후군, 심장질환, 간질환, 신장질환, 뇌졸중혹은두부손상의 5가지주요동반질환이있는경우치료약물의선택에대해각각정리했다 ( 표 1).
송후림외 :KMAP-BP 2018, 공존신체질환 131 Table 1. Pharmacological treatment in comorbid bipolar disorder and medical illness Medical comorbidity 1st strategies 2nd strategies 3rd strategies Metabolic syndrome Aripiprazole Ziprasidone Lithium, Valproate, Carbamazepine, Lamotrigine*, Quetiapine, Risperidone, Other AAP, AD, ECT* Clozapine Olanzapine Cardiovascular problems Aripiprazole Lithium, Valproate, Carbamazepine, Lamotrigine, Clozapine, Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Other AAP, AD, ECT Hepatic problems Aripiprazole Lithium Valproate, Carbamazepine, Lamotrigine, Clozapine, Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Other AAP, AD, ECT Renal problems Aripiprazole Valproate*, Carbamazepine, Lamotrigine*, Clozapine, Olanzapine*, Lithium Quetiapine*, Risperidone, Other AAP, AD, ECT Cerebrovascular problems or cerebral damage Aripiprazole Valproate Lithium, Carbamazepine*, Lamotrigine*, Clozapine, Olanzapine, Quetiapine*, Risperidone*, Other AAP, AD, ECT * : high 2nd strategies. Other AAP : other atypical antipsychotics (amisulpride, blonanserin, paliperidone, zotepine), AD : antidepressant, ECT : electroconvulsive therapy 대사증후군이공존하는경우약물의선택 KMAP-BP 2014에서는당뇨가공존하는경우에대해약물선택을조사했으나이번에는보다범위를넓혀고지혈, 고혈당, 고혈압, 비만을포괄하는대사증후군이공존하는경우에대해질문했다. 그결과 aripiprazole 과 ziprasidone 이 1차선택이었고, clozapine과 olanzapine은 3차선택이었다. 다른치료들은모두 2차선택이었는데, 이가운데 lamotrigine 과전기경련치료 (electroconvulsive therapy, 이하 ECT) 가상위 2차선택에해당했다. Aripiprazole과 ziprasidone은 KMAP-BP 2010에서도 1 차선택이었으나, KMAP-BP 2014에서는 aripiprazole만 1 차선택이었으며, 이번에다시 ziprasidone 이 1차선택에포함되었다. ECT의경우 KMAP-BP 2014 에서는 3차선택이었으나이번개정에서는상위 2차선택으로선호도가증가했다. Clozapine 은일관되게 3차선택이었으며, olanzapine 은 KMAP- BP 2014에서 2차선택이었으나 KMAP-BP 2018에서는 3차선택으로선호도가감소하였다. 심장질환이나심장기능에문제가있을경우약물의선택 Aripiprazole 이 1차선택이었고, 다른약물들은모두 2차선택이었다. KMAP-2010 의경우 1차치료로선택된약물은없었으나 KMAP-2014 부터 aripiprazole 이 1차선택으로올라섰고, ECT는 3차선택이었다가이번에 2차선택에포함되었다. 간질환또는간기능저하상태가공존하는경우약물의선택 Lithium과 aripiprazole 이 1차선택이었고, 다른약물들은모두 2차선택이었다. KMAP-BP 2010에서는 lithium만이 1 차선택이었고, KMAP-BP 2014년부터 lithium과 aripiprazole이 1차약물로선택되었고, 이는 KMAP-BP 2018에서도유지되었다. 신장질환또는신장기능저하상태가공존하는경우약물의선택 Aripiprazole 이 1차선택이었고, lithium이 3차선택이었다. 다른약물들은모두 2차선택이었으며, 이가운데 valproate, lamotrigine, olanzapine, quetiapine이상위 2차선택이었다. KMAP-BP 2010에는 1차선택약물이없다가 KMAP- BP 2014 부터 aripiprazole, valproate, quetiapine이 1차선택이되었으나 KMAP-BP 2018에서는 valproate와 quetiapine이 2차선택으로변경되었다. Lithium이 3차선택인점은변함이없었다. 뇌졸중혹은두부손상이공존하는경우약물의선택 Valproate 와 aripiprazole 이 1차선택이었고, 다른치료들은모두 2차선택이었는데 carbamazepine, lamotrigine, quetiapine, risperidone 은상위 2차선택에해당했다. 이전에는 valproate만이 1차선택이었고, ECT는 3차선택이었다. 고찰 KMAP-BP 2010 부터동반신체질환이있는양극성장애의치료에대한약물선택이수록되었는데, 이번 KMAP-BP 2018 은이전과크게다른결과를보여주지는않았지만 KMAP-BP 2014에서와마찬가지로 aripiprazole의선호도가지속적으로높은것이특징이다. 일반적으로 5-HT 2C, D 2, H 1, M 3 수용체의길항작용을하는약물들이대사증후군에부정적영향을주는것으로알려져있다. 8) 이에비해 D 2 와 D 3 수용체의부분효현제인 aripiprazole 은추체외로증상, 진정작용, QT 간격증가등심전도상의변화, 체중증가및대사성부작용의가능성이매우낮으면서도다른항정신병약물들과동등한치료효과를보인다. 9) 물론 aripiprazole 이대사증후군에대해완전히위험을회피할수있다고말하기는어렵겠으나, 10) 심혈관계, 내분비
132 Mood Emot 2018;16:129-133 계, 간, 신장기능과관련한다양한내과적공존질환들을가진양극성장애환자의치료에서공존질환에비교적영향을덜미치는치료약물로추천되고있다. 11) 5-HT 2A 와 D 2 수용체의길항제로서 H 1, M 1 수용체에는낮은작용성을보이는 ziprasidone 역시대사성부작용이적은약물이다. 12) 메타분석에따르면비정형항정신병약물가운데 aripiprazole, ziprasidone, lurasidone 이체중증가를가장적게유발하는약물로분류되어있다. 13) 이번 KMAP-BP 2018 결과에서도대사증후군이공존하는상황에서는 aripiprazole 과 ziprasidone이 1차선택이었고, clozapine 과 olanzapine은추천되지않는약물로분류되었다. 전문가들이추천하지않은약물인 clozapine 은비정형항정신병약물가운데체중증가및대사성부작용의발생위험이가장높은약물로분류되며, olanzapine 역시체중증가를강력하게유발한다. 14) Ziprasidone 은 KMAP-BP 2010 에서는 2차선택이었다가이번에 1차선택약물로다시올라왔는데이는비교적늦게출시된 ziprasidone 에대한임상경험이축적되면서선호도가증가한결과를반영하는것으로추정된다. 심혈관질환및심장기능저하가공존하는경우, 간질환및간기능저하가공존하는경우, 그리고신장질환및신장기능저하가공존하는경우, 뇌혈관질환혹은두부손상이동반된경우에도모두 aripiprazole이 1차약물로선택되었으며, 이는 KMAP-BP 2014에서도마찬가지였다. 간질환및간기능저하가공존하는상황에서는 aripiprazole과함께 lithium이 1차선택이었으며이는 KMAP-BP 2014 와동일한결과였다. 그러나고혈압, 심부전, 신부전환자에서는 lithium 제거율이감소하고, 이는특히 thiazide계이뇨제, angiotensin-converting enzyme inhibitors, 비스테로이드성소염제등상호작용하는약물들을동시복용할때더욱가능성이높아지므로내과적질환, 특히심장질환이나신장질환을가진환자에게는 lithium 처방이어려울수있다. 15) 이번결과에서도신장기능이떨어진환자에대해서는 lithium이추천되지않는처방으로분류되었다. 다만간기능저하에대한고려만놓고볼때는다른약물들에비해 lithium이보다안전하게사용될수도있을것이다. 뇌졸중혹은두부손상이공존하는경우에는 aripiprazole 과함께 valproate가 1차선택이었고, 이는 KMAP-BP 2014 와동일했다. 뇌졸중이나두부손상의후유증으로인한경련을예방하기위해항전간제가처방되고있으므로, 동시에양극성장애의재발을함께방지하기위한목적으로 valproate 처방이선호되는것으로생각한다. 16) KMAP-BP 2014 와의차이점가운데하나는동반신체질환이있는경우 2014년에는 ECT의선호도가낮았으나이번 에는모두 2차선택에포함되었다는점이다. 약물치료의발달에따라 ECT의시행이위축되었다가최근다시활용이늘어나고있는추세를반영하는것으로추정된다. 최근까지발표된외국의근거중심지침서들을살펴보면, 우선영국에서발간된 National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE) Clinical Guideline 의 2014 년판 17) 과 the British Association for Psychopharmacology(BAP) 가제시한 2016년판의지침 18) 에서는신체질환이동반된양극성장애환자에게특정약물의선택을권고하기보다는약물사용에따른위험성을정확히평가하고정기적으로모니터링을하는것이중요하다는원론적인수준의권고를싣고있다. 이와마찬가지로 the International College of Neuro- Psychopharmacology(CINP) 의 Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults(CINP-BD-2017) 19) 에서도양극성장애환자에게체중증가와당뇨의발생에각별히유의해야하며약물치료의전후에대사증후군의요소들에대해종합적인검사 (a full medical investigation) 를시행할것을권고하고, 당뇨와고지혈증이발생했을경우반드시이에대한치료를병행하는동시에유발가능한약물의교체가필요함을강조했다. 또한 lithium을복용하는환자에대해서는적어도 1년에 1회는사구체여과율과갑상선호르몬수치를측정하도록권고했다. 가장최근에출간된 Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT) 와 International Society for Bipolar Disorders(ISBD) 의 2018년판지침 20) 에서는원론적인권고이외에도세부적인사항들을함께담고있다. 체중증가를덜유발하는약물로는 carbamazepine, lamotrigine, ziprasidone 이추천되었고, 추가로 asenapine과 aripiprazole 은장기적으로복용할경우체중증가를유발할수있으나 lurasidone 은이러한영향이덜한것으로평가되었다. 대사증후군에대해서는 aripiprazole, ziprasidone, asenapine, lurasidone 이가장적은것으로평가되었고, 심혈관계에대해서는 lurasidone 과 aripiprazole 이비교적안전한것으로간주되었다. 그러나이같은내용들은확정적인것이라기보다는기존의연구결과들을정리해놓은정도라고하겠다. 신장독성에대해서는특정약물을선택하기에앞서 lithium 사용을주의할것을강조했다. 특히 lithium을장기적으로처방할경우혈중 creatinine 농도와사구체여과율을 3~6개월간격으로측정하고, 사구체여과율이떨어지는경우 (>5 ml/min per 1.73 m 2 in 1 year, 혹은 >10 ml/min per 1.73 m 2 within 5 years) 에는신장내과진료를보도록권고했다. 이번 KMAP-BP 2018에서는양극성장애환자에게특수한신체질환이동반된상황에서치료약물을선택하는데참고할수있는지침을제시하였다. 신체질환이동반된경우
송후림외 :KMAP-BP 2018, 공존신체질환 133 에서의약물치료전략은임상연구로부터도출된증거가상 대적으로부족한편이고, 전문가들의합의역시주로이에기 반하고있다는단점이있다. 따라서기존의문헌과전문가들 의견해들을참고하되실제현장에서는임상가의경험을더 하고개별환자의고유한상황에따라적절하게수정하여적 용되어야할것이다. 향후국내에 lurasidone 과 asenapine 등 이도입되어경험이축적되면, 신체질환이동반된양극성장 애환자에게우선권고할수있는약물의범위는더욱늘어 날것이다. 결 론 정신약물학의발전에따라양극성장애의약물치료경향 은계속변화하고있다. 본 KMAP-BP 2018 는 2002 년이후 4 회에걸친개정을거듭하면서공신력을획득한지침으로서 양극성장애약물치료에있어다수의전문가합의를통해개 인적경험이나선호도를배제하는동시에, 가장최신의경향 과다양한임상현실을잘반영하고있는것이장점이다. 양극성장애환자의신체질환의동반여부에따라치료 전략은달라질수밖에없다. 특히과체중및비만과대사증 후군에대한경각심이높아지는추세속에서약물의선택은 갈수록더조심스러워질것이다. 이번에조사된바에의하면 대사증후군이있는경우 aripiprazole 과 ziprasidone, 심장 질환혹은심장기능에문제가있는경우 aripiprazole, 간질 환혹은간기능에문제가있는경우 lithium 과 aripiprazole, 신장질환혹은신장기능에문제가있는경우 aripiprazole, 뇌질환이나두부손상이있는경우 valproate 와 aripiprazole 이 1 차로선택되었다. 물론이러한선택들이가장최선의치료전략을뜻한다고 단언하기는어렵다. 특히양극성장애에대한치료효과보다 는단일동반신체질환에대한안전성을우선고려해서선 택한것들임을염두에두어야한다. 현실상황에서는효과와 안전성, 복수의동반질환, 그리고환자와보호자의선호도까 지모두고려해서약물을선택해야하므로의사결정과정은 훨씬더복잡해질것이다. 하지만이임상진료지침은근거와 현실을절충한것으로임상의가약물치료를결정하는데있어 필요한정보의일부를제공해주는데의의가있다. KMAP- BP 는향후에도더많은연구결과와근거들을보완하여꾸 준히개정되어질것으로기대한다. 중심단어 : 양극성장애 공존신체질환 약물치료 알고리듬. REFERENCES 1) Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. J Affect Disord 2002; 68:167-181. 2) McIntyre RS, Rosenbluth M, Ramasubbu R, Bond DJ, Taylor VH, Beaulieu S, et al. Managing medical and psychiatric comorbidity in individuals with major depressive disorder and bipolar disorder. Ann Clin Psychiatry 2012;24:163-169. 3) Gurpegui M, Martínez-Ortega JM, Gutiérrez-Rojas L, Rivero J, Rojas C, Jurado D. Overweight and obesity in patients with bipolar disorder or schizophrenia compared with a non-psychiatric sample. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;37:169-175. 4) Hohmann E, Brand JC, Rossi MJ, Lubowitz JH. Expert Opinion Is Necessary: Delphi Panel Methodology Facilitates a Scientific Approach to Consensus. Arthroscopy 2018;34:349-351. 5) Salvador-Carulla L, Lukersmith S, Sullivan W. 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