대한수혈학회지 : 제 22 권제 3 호, 2011 윤승규ㆍ김장수ㆍ노경호ㆍ남명현ㆍ윤수영임채승ㆍ이창규ㆍ조윤정ㆍ김영기ㆍ이갑노 = Abstract = 고려대학교의과대학진단검사의학교실 Immune Hemolytic Anemia after ABO-mismatched Liver Transplantation: A Case Report Seung Gyu Yun, Jang Su Kim, Kyoung Ho Roh, Myung-Hyun Nam, Soo Young Yoon, Chae Seung Lim, Chang Kyu Lee, Yunjung Cho, Young Kee Kim, Kap No Lee Department of Laboratory Medicine, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea Limitations due to lack of appropriate available donors for liver transplantation necessitates the use of ABOmismatched donors. Transplantation of ABO-mismatched solid organs is sometimes associated with the development of immune hemolytic anemia, which is caused by production of antibodies by the donor B lymphocytes in a primary or secondary immune response against the recipient's red blood cell antigens. This condition is referred to as Passenger Lymphocyte Syndrome (PLS). PLS is more frequent in heart and lung transplants than in liver and kidney transplants with incidence of PLS in liver transplantation at 30 40%. When present, PLS typically manifests 1 3 weeks after transplantation, and subsides within 3 months after symptoms are first detected. In most patients, PLS is self-limiting and exhibits mild symptoms, but in some cases PLS can be life-threatening. We report a case of immune hemolytic anemia after an ABO-mismatched liver transplantation involving a blood group O donor and a blood group A recipient, and successful treatment of the resulting PLS symptoms by transfusion of gamma-irradiated group O Red Blood Cells (RBCs) accompanied by administration of 60 mg/day of methylprednisolone for 1 week. (Korean J Blood Transfus 2011;22:264-270) Key words: Immune hemolytic anemia, Passenger lymphocyte, Liver transplantation 서론 ABO 부적합간이식은이식이필요한환자수에비하여이식할간이절대적으로부족한상황 에서전체간이식의 9 35% 를차지할정도로흔히시행되고있다. 1) 특히최근면역학과면역억제약물의발달로인해수술후예후도좋아짐에따라서과거에비해그시행빈도가늘어나고있 접수일 :2011년 7월 10일, 수정일 :2011년 9월 17일, 승인일 :2011년 9월 29일책임저자 : 남명현 425-707 경기도안산시단원구고잔1동 516번지고려대학교안산병원진단검사의학과 TEL: 031) 412-5303, FAX: 031) 412-5314, E-mail: yuret@korea.ac.kr - 264 -
는추세이다. 종종이러한 ABO 부적합간이식후에부작용으로용혈빈혈이발생하기도하는데, 자가면역성용혈빈혈, passenger 림프구증후군 (passenger lymphocyte syndrome, PLS), ABO 주부적합등이그기전으로생각되고있다. 2) 그중에서도 PLS란수용자의적혈구항원에대해서공여자의이식장기내존재하는 passenger 림프구 ( 주로공여자 B 림프구 ) 가일차혹은이차면역반응에의해서항체를생성하여면역기전에의한용혈반응이생기는것으로, 3) 일종의이식편대숙주 (graft-versus-host) 반응이다. 보통이식후 1 3주후에발생하고, 3개월이내에자기한정성의과정을거쳐서치유된다고보고되어있다. 2) 고형장기이식에서의 PLS에따른용혈빈혈발생은드문것으로알려져있으며, 상대적인발생빈도는이식된장기내의림프조직의양과관련이있다고추정되고있으며, 간이식이나신장이식보다는심장이나폐이식에서빈도가높은것으로보고있다. 2) 1984년 Ramsey 등이 ABO 부적합간이식시용혈현상의원인이공여자의 B림프구에서생성된항체임을발표한이래, 국내에서 2예의간이식후발생한 PLS에대한보고만이있었다. 4-6) 저자들은 ABO 부부적합사체간이식후발생한 PLS에의한용혈빈혈환자 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 46세여자환자가내원 6일전 3일간다량의음주후발생한전신쇠약감, 복통등의증상이발생하여전격성간염의증하에전원되었다. 과거력상만성적인알코올중독으로지방간을진단받은병력이있었고수혈력은없었다. 내원당시의식상태는혼미하였으며, 활력징후는각각혈압 140/80 mmhg, 맥박수 108회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 37.0 o C였다. 검사실소견에서말초혈액검사상혈색소 10.0 g/dl, 헤마토크리트 29.6%, 백혈구 8,300/μL, 혈소판 27,000/μL, 혈액응고검사상 PT 49.3 sec, aptt 99 sec, 간기능검사상총단백 6.9 g/dl, 알부민 3.9 g/dl, 총빌리루빈 6.5 mg/dl, 간접빌리루빈 3.5 mg/dl, AST 5,753 IU/L, ALT 7,313 IU/L, LD (lactate dehydrogenase) 8,471 IU/L 였다. HBsAg 음성, anti-hbs 양성, HCV Ab 음성, HAV Ab IgM 음성, HAV Ab IgG 음성이었다. 내원 2일째부터간뇌병증이발생하여반혼수상태로의식상태변화관찰되었고, 내원 3일째사체간이식을시행하였다. 환자의혈액형은 Rh(+), A형이었고수술전비예기항체검사는음성이었으며, 공여자의혈액형은 Rh(+), O형이었다 (Table 1). 수술전후로대량의 A형농축적혈구, 신선동결혈장, 혈소판제제를수혈받았고, 면역 Table 1. Demographic and immunohematologic data of the donor and the recipient Subject Age (years) Sex RBC antigens ABO Rh RBC antibody Before transplant After transplant* Anti-A Anti-B Anti-A Anti-B Donor 40 M O Positive +4 +4 ND ND Recipient 46 F A Positive +4 +1 +4 Abbreviation: ND, not done. *Test was performed at 16 days after transplantation. - 265 -
대한수혈학회지 : 제 22 권제 3 호 억제제로 mycophenolate mofetil, tacrolimus, steroid 를사용하였다. 수술후지속적인농축적혈구수혈에도혈색소감소를보였으며, 복부전산화단층촬영결과이식간주변으로혈종소견관찰되어, 이식후 6일째외과적혈종제거와지혈술을시행하였다 (Fig. 1). 재수술후혈색소수치는변화없이안정적으로유지되다가이식후 12일째환자의혈색소가 10.0 g/dl에서 6.2 g/dl로떨어졌다. 농축적혈구수혈후 10.6 g/dl까지상승하였으나, 이식후 13일부터 16일까지지속적으로혈색소가감소하여 6.3 g/dl로측정되었고당시헤마토크리트 20.1%, 백혈구 9,900/μL, 혈소판 471,000/μL, MCV 92.0 fl, MCHC 35.5 g/dl이었고, 망상적혈구는 4.1% 로증가되어있었다 (Fig. 1). 혈색소감소당시말초혈액도말소견은정구성정색소성빈혈 (normocytic normochromic anemia) 을보이고구형적혈구, 유핵적혈구및다염성적혈구증가가관찰되는용혈빈혈의소견을보였으 Fig. 1. Chronological presentation of the degree of anemia and the amount of transfusion after transplantation. Amount of RBC transfusion is expressed as bars at below. A, Rh(+) RBC transfusion; O, Rh(+) RBC transfusion;, the period of anti-a detection in the patient serum. 며, 생화학적검사에서는 AST 29 IU/L, ALT 49 IU/L LDH 915 IU/L, 혈장혈색소 9.0 mg/dl로증가되었고, haptoglobin <5.8 mg/dl로감소한결과를보였다. 이식후 16일에수혈을위해시행한검사에서, 이전에는보이지않던혈구형검사에서 A형, 혈청형검사에서는 A형적혈구에는 1+, B 형적혈구에 4+로반응하여 ABO 불일치 (discrepancy) 소견을보였고, 혈액은행에있는 10개의 A형농축적혈구와의교차시험결과모두부적합한결과를나타냈다 (Table 1). 직접항글로불린검사 (direct antiglobulin test) 결과양성이었고, 간접항글로불린검사 (indirect antiglobulin test) 에서는음성이었으며, 비예기항체선별검사와동정검사에서는동정되는비예기항체없이자가혈구에만반응하는것으로나타났다. 환자적혈구를가열법으로처리한후, 항체용출액과 A 1, B, O 형혈구와반응시킨결과, 항글로불린단계에서 A 1 혈구와응집반응을보였다. 공여자의 passenger 림프구에의한 anti-a 동종항체생성을환자의용혈빈혈의원인으로생각하여, 빈혈교정을위해서교차시험음성을보이는 O형의감마선조사농축적혈구 3단위를수혈하였으며, 메틸프레드니솔론을기존 20 mg/day에서 60 mg/day로증량하여 1주일간투여하였다. 이식 4주후에실시한직접항글로불린검사음성이었고, 동종응집소역가검사 (isoagglutin titer) 에서도 anti-a가 1:2 이하로검출되지않았으며, 혈색소는 10.0 g/dl으로회복되었다 (Table 2). 생화학적검사와말초혈액도말에서도용혈빈혈소견은관찰되지않았다. 환자는이식 5주후에다른합병증없이퇴원하였다. 고찰장기이식후에는용혈빈혈을일으킬수있는 - 266 -
Table 2. Change in the laboratory values during the period of immune hemolysis after transplantation Pretransplantation 6 days (after hematoma removal) 12 days 16 days 21 days 28 days Hb (g/dl)/hct (%) 10.0/29.6 4.1/9.5 11.4/31.6 6.3/20.1 8.8/25.0 10.0/30.0 AST/ALT (IU/L) 5,753/7,313 138/211 26/72 29/49 27/51 35/33 Haptoglobin (mg/dl) ND 15.2 ND <5.8 <5.8 50.3 Plasma Hb (mg/dl) ND 8.09 ND 9.0 3.59 2.07 DAT Negative Negative ND Positive Positive Negative ABO antibodies in eluate ND ND ND Anti-A Anti-A ND Abbreviations: DAT, direct antiglobulin test; ND, not done. Table 3. Summary of cases of immune hemolytic anemia after ABO-mismatched liver transplantation in Korea Park et al. (1999) Bae et al. (2005) Our case Age/sex 44/M 39/M 46/F Donor blood group O, Rh(+) O, Rh(+) O, Rh(+) Recipient blood group A, Rh(+) B, Rh(+) A, Rh(+) Antibody specificity/class Anti-A, Anti-E/IgG Anti-B/IgG Anti-A/IgG Onset of hemolysis (days) 14 10 13 Duration of lasted alloantibody 1 week 18 days 8 days Immunesuppresive regimen Cyclosporin, steroid and azathioprine Cyclosporin, steroid and mycophenolate mofetil Tacrolimus, steroid and mycophenolate mofetil Treatment Washed O-type RBC transfusion Drug change (cyclosporin to tacrolimus), washed O RBC transfusion, increment dose of steroid Gamma-irradiated O-type RBC transfusion, increment dose of steroid Response to treatment Good Good Good 원인은자가면역성용혈, PLS와드물지만 ABO 주부적합에따른기전에의한것으로크게나눌수있다. 2) 그중에서 PLS는임상적으로문제가될정도로발생하는경우는드물지만, 여러장기의 ABO 부적합이식에서다양한비율로용혈을동반하여발생한다. 발생기전은 ABO 부부적합장기이식후공여자의 B 림프구가같이수여자에게전달되어서, 수여자의적혈구항원이나수혈 된혈액의항원에대해서항체를형성하면서, 보체매개성용혈빈혈을일으키는것이주된작용이다. 2) 또한면역거부반응을방지하기위해서투여되는 cyclosporine, tacrolimus 같은면역억제제가주로 T 세포의작용을억제하기때문에상대적으로기능이보존된 B 림프구가활발해져서항체생성이가능하게된다고설명하고있다. 7) 간이식의경우에는 30 40% 정도에서공여자의림 - 267 -
대한수혈학회지 : 제 22 권제 3 호 프구에서수여자의적혈구에대한항체가생성되며, 29% 에서는임상적으로용혈빈혈을일으킨다고한다. 3) Bakr 등이발표한바에다르면신장이식후용혈빈혈발생에대해수여자와공여자간혈액형에따른부적합, 이뇨가발생하는시기그리고일차적인면역억제제의종류를통계적으로유의한위험인자로보고하고있다. 7) 특히 cyclosporine을일차면역억제제로사용하였을경우 tacrolimus 사용시보다 PLS 발생빈도가유의하게증가한다고보고되고있다. 본환자의경우처럼 tacrolimus 사용시에는발생빈도가극히낮다고 (<2.5%) 알려져있고, 지금까지의간이식후발생한국내 2개의 PLS증례는 cyclosporin을면역억제제로사용하였다 (Table 3). 8) Cyclosporine과 tacrolimus 둘다 T림프구의 calcineurin-dependent pathways를억제하여서면역학적작용을방해한다고알려져있다. 하지만 cyclosporine과비교하여 tacrolimus는 calcineurin-dependent pathways의억제효능이더강해서, T림프구를통한 B림프구의증식과활성을억제하는더강력한효능이있기때문에, PLS의발생빈도가더낮다고설명할수있다. 9) 고형장기이식후발생하는동종항체는 A, B 항원에대한항체발생이일반적이며, 드물게다른혈액형군에대한항체형성이보고된바도있다. 2) ABO 부적합이식에서는혈액형에상관없이이론적으로는모든경우에용혈빈혈이발생할수있지만, 임상적으로유의한용혈을일으키는 PLS 는 A형이나 B형의환자에게 O형장기를이식하는경우에서주로발생한다. 특히 O형에서는적혈구표면의상대적인항원수의차이때문에 anti-a를 anti-b 보다많이분비하기때문에, A형의수여자가 O형의공여자에게이식을받은경우, 수여자가 B형인경우보다 passenger 림프구의항체생성이증가하여임상적으로유의한용혈의 빈도가더높아진다. 4) 국내에서보고된 ABO 부적합간이식경우를살펴보면, 모두 O형의공여자에게서이식받았음을볼수있다 (Table 3). 국내의신이식을받은경우발생한 PLS에서도대부분은 O형의공여자와 A형혹은 B형수여자사이에서발생한경우이지만, A형공여자와 AB형수여자에서 anti-b가발생한경우도 2예가있었다. 이밖에도용혈빈혈의임상적중증도를결정하는인자로서는이식전의공여자의항체역가, 이식후수여자에서의항체역가의빠른상승과수여자의면역학적상태에따라결정될수있다. 7) ABO 부적합장기이식에서 PLS는수혈력이나, 용혈빈혈의발생시기등의임상적정보와, 직접항글로불린검사, 용출된항체의특이성을확인하는검사를통해서진단이가능하다. 대부분의보고에서보통이식후 5 15일사이에서동종항체가발생하고, 3개월동안은지속될수있었는데, 6) 혈청에서검출되는동종항체와직접항글로불린검사의양성결과는보통동시에나타났고간이식환자에서는약 2 3주간지속되고, 신이식의경우에는 5주까지검출될수있었다. 3) 직접항글로불린검사에서혈청항체는대부분 IgG이고, IgM은적으며, 보통은 IgG와보체가같이검출된다. 혈청이나적혈구용출액에서나타나는항체는공여자와수여자의혈액형에따라서 anti-a, anti-b 혹은 anti-a, B를나타날수있고, 일부보고에서는 ABO 항원이외의 Rh, kidd, Lewis 적혈구항원에대한항체도드물게발생함을보고하고있다. 2) 추가로동종항체가공여자유래인지확인하는방법으로는 gamma marker (Gm) system 을이용하여 immunoglobulin allotyping 방법이있고, passenger 림프구의존재를확인하는시험으로는유세포분석이나, nested polymerase chain reaction을이용하여공여자림프구의 chimerism 을확인할수있다. 10,11) - 268 -
본환자의경우에서는환자의혈청과용출액에서나타난 anti-a는이식전혈액형검사에서보이지않았고, 수혈력도없으며, 수술시항글로불린단계까지적합한 A형혈액을수혈받을수있었으므로, 공여자의 B 림프구에서생성한항체임이확실해보여서추가로확진검사로 immunoglobulin allotyping이나공여자림프구의 chimerism 확인은시행하지않았다. 대부분 PLS로인한용혈빈혈의정도는심하지않고, 시간의경과에따라서자연치유되는특성이있지만, 일시적으로심한용혈빈혈이발생하거나신부전이나다발성장기부전같은심각한합병증이발생하는경우도드물게보고되고있다. 7) 아직까지 PLS에대한표준치료는명확히정립되지않았으며, 대부분치료는수혈요법으로교정가능하므로혈색소교정을위해서공여자 ABO 혈액형에맞추어농축적혈구를사용하고, 혈장제제는수여자의 ABO 혈액형에맞추어서수혈하는것이원칙이다. 2) 수혈로도교정되지않는심한용혈빈혈인경우에는적혈구항체를제거하기위한혈장교환술이나공여자혈액형의적혈구로교환수혈을시행할수있다. 7) 또한 cyclosporine 사용시에는 tacrolimus 로면역억제제사용을바꾸고, 스테로이드용량의증가, 12) anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab) 투여로 B 림프구의증식을억제함으로치료할수있다. 심한증상을보이는환자들에서고용량의스테로이드와혈장교환술혹은 mycophenolate로치료한경우가있었고, 제한적이지만 rituximab 사용이효과적이었다는보고도있다. 13-15) 결론적으로 ABO 부적합간이식시에본환자의경우처럼이식후용혈빈혈이발생할수있으며, 그대표적인원인으로 PLS가있다. 특히 O형공여자가 A형수여자에게이식시발생빈도가높으므로이식후최소 3주동안은용혈빈혈발생에대한감시와추가로항글로불린검사의시 행과항체특이성동정검사로진단해야하며, 치료로서는적합한혈액제제선택과심할경우혈장교환술이나 B림프구증식을억제하는약물치료까지고려해봐야할것이다. 요약 공여자의부족때문에 ABO 부적합간이식은흔히시행되고있다. 이러한 ABO 부적합고형장기이식시공여자의이식장기내에존재하는 B 림프구가수용자의적혈구항원에대한항체형성으로면역매개용혈빈혈을일으키는것을 passenger 림프구증후군 (PLS) 이라고한다. PLS는간이나신장이식보다심장이나폐이식에서더흔히발생하고, 간이식시 30 40% 정도의빈도로발생한다. 보통이식후 1 3주이내에발생하여 3개월이내에치유되며, 대부분의경우경한증상만보이고자연적으로치유되지만, 일부에서는생명에지장을줄수있다. 저자들은 O형공여자와 A형수여자의 ABO 부적합간이식후발생한용혈빈혈이나타나, 메틸프레드니솔론 60 mg/day 용량의 1주일투여및방사선조사 O형적혈구의수혈로써치료한증례를보고하는바이다. 참고문헌 1. Gordon RD, Iwatsuki S, Esquivel CO, Todo S, Makowka L, Tzakis A, et al. Experience with primary liver transplantation across ABO blood groups. Transplant Proc 1987;19:4575-9 2. Audet M, Panaro F, Piardi T, Huang P, Cag M, Cinqualbre J, et al. Passenger lymphocyte syndrome and liver transplantation. Clin Dev Immunol 2008;2008:715769 3. Yazer MH, Triulzi DJ. Immune hemolysis - 269 -
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