저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 인슐린은췌장의베타세포에서분비되어탄수화물과지방대사를조절하는호르몬으로서표적세포 ( 간, 근육및지방세포등 ) 를자극하여혈류로부터포도당을유입하고또한저장하는역할을한다. 당뇨병은혈중포도당이세포내로의이동저하, 여러조직에서의포도당대사저하및간에서의포도당신생증가등으로인해혈중포도당의과다생성되어나타나는결과이다. 정상인에서는혈장포도당농도가 120mg/dl 이상상승하는경우가드물지만인슐린결핍당뇨병에서는이보다훨씬높은혈중포도당농도를유지한다. 현재사용되고있는혈당강하제는크게경구제과주사제로나눈다. 경구제에는인슐린분비를촉진시키는작용을하는 sulfonylureas 및 metiglitinides, 간에서의포도당생성을억제시키고말초인슐린감수성을개선시키는 metformin, 장관내에서탄수화물의흡수를억제하는 α-glucosidase 억제제, 인슐린감수성을주로개선시키는 thiazolidinediones, 인크레틴호르몬을이용한 DPP-4 억제제, 신장에서포도당재흡수를억제하는 SGLT-2 억제제등이있다. 또한주사제에는인슐린과인크레틴호르몬와유사한 GLP-1 수용체작용제가있다. SGLT-2 억제제는당뇨병에서신장의역할이주목받으면서신장에서포도당재흡수에관여하는새로운기전으로개발되었다. 최근 SGLT-2 억제제들은단일제뿐만아니라다른기전의혈당강하제와조합을이루면서새로운치료옵션으로부상하고있다. SGLT-2 억제제는다양한기전을통해발병하는제2형당뇨병환자들에게기존약제와차별화된기전을가진약제를추가적으로사용할기회를가짐으로써제2형당뇨병환자의개별화된치료에한걸음더다가갈수있을것으로기대된다. 특히인슐린에비의존적으로작용하므로당뇨병환자의베타세포기능에관계없이작용할수있고저 혈당발생의위험성이적다는장점을가지고있다. SGLT-2 억제제들간에는동일한작용기전을가지고 있으나약동학적프로파일, 혈당강하효과, 부작용및안전성등에서는약간의차이를보인다. 그러므로
2/24 어떤특정한약제가다른약제보다우월하다는임상결과를보이지는않는다. GLP-1 수용체작용체는내인성 GLP-1의효과와유사하게설계되어포도당의존성인슐린분비를자극하고, 췌장에서의글루카곤분비를억제하며위배출속도를줄이고식욕을감소시키는작용을한다. 특히국내당뇨병환자들은다른나라보다주사치료에대한거부감이높아주사횟수, 투여방법등편의성이개선된치료옵션에대한요구가높은편이다. 따라서주 1회투여하는장시간지속형약제는제2형당뇨병치료제로성인당뇨병환자의혈당조절개선을위해식이요법및운동요법보조제로투여될것으로예상한다. 이러한두약제들은다양한기전을통해발병하는제 2 형당뇨병환자들에게기존약제들과차별화하여 환자의개별화된치료에도움이될것이라판단된다. 특히인슐린에비의존적으로작용하므로당뇨병환자의 베타세포기능에관계없이작용할수있고저혈당발생의위험성이적다는장점을가지고있다. 주사혈당강하제 인슐린제제 인슐린은 1921년 Banting과 Best가개췌장에서인슐린을추출한후 1922년부터상용화가되었다. 1936년 Haegedorn은작용시간을연장시킨 NPH insulin을개발하였다. 1970년이전에제조된인슐린은소나돼지의췌장에서추출하여정제한것으로많은불순물을함유하고있었다. 불순물로는 proinsulin, 인슐린중간산물, 췌장조직단백뿐아니라 glucagon, somatostatin, 또는췌장 polypeptide 등을함유하고있었다. 이후돼지의인슐린분자중에서 B chain의 carboxyl 말단부에있는 alanine을 threonine으로치환시켜만든반합성사람인슐린 (human insulin) 이개발되었다. 1990년이후 DNA 재조합기술을이용하여생합성한사람인슐린로개발된인슐린유도체 (insulin analogues) 들이현재까지널리쓰이고있다. 이들사람인슐린제제들은완전한순도를가지고있으며돼지인슐린에비하여피하에서의흡수가빠르고작용시간이다소짧은경향을보이며항체생성이적은편이다. 1990년대이후속효성인슐린 (rapid 혹은 ultra-short acting insulin) 이개발되면서식후혈당강하와야간저혈당발생에있어개선효과를보였으며, 2000년대들어 insulin glargine과 insulin detemir 같은장시간형인슐린 (long acting insulin) 이개발됨으로써야간저혈당발생의감소와함께중간형인슐린에비해혈당을안정적으로유지할수있게되었다. 또한인슐린주사를용이하게할수있도록중간형및속효성인슐린이다양한비율로혼합조제된혼합형인슐린 (pre-mixed insulin) 이소개되었으며이를사용하는용기도개발
3/24 되어펜형인슐린주사및다양한인슐린펌프들이널리사용되고있다. 국내의임상에서이용되는거의대부분의인슐린은 1mL 에 100units 의인슐린이함유되어있고, 인슐린용 주사기도대부분이 100 단위에맞게제작되어공급되고있다. 랑게르한스소도 (Langerhans islet) 1. 식전인슐린 (Prandial Insulin) 1-1. 속효성 (Rapid-acting) 인슐린유사체 1) Insulin Lispro( 제품명 : 휴마로그, Humalog R ) 휴마로그는최초의 rapid-acting 인슐린유사체로서 1996 년미 FDA 승인되었으며비병원성의 Escherichia coli 을이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 28 번째아미노산 proline 이 lysine 으로치환되고 B chain 29 번아미노산 lysine 이 proline 으로치환된인슐린유사체이다. Insulin Lispro 는인슐린과비슷한인슐린유사성장인자 -1(insulin-like Growth factor-1, IGF-1) 의구조로 부터착안하여개발하게되었다. IGF-1 은인슐린과달리인슐린수용체와의친화력이낮은반면 insulin lispro 는인슐린수용체와의친화력이인슐린과동일하다. 2) Insulin Aspart( 제품명 : 노보래피드, NovoRapid R ) 노보래피드는 2000 년미 FDA 승인되었으며 Saccharomyces cerevisiae(baker's yeast) 를이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 28 번째아미노산 proline 이 aspartic acid 로치환된인슐린유사 체이다. 3) Insulin Glulisine( 제품명 : 애피드라, Apidra R ) 애피드라는 2004 년미 FDA 승인되었으며비병원성의 Escherichia coli 을이용하여 DNA 재조합기술에 의해사람인슐린 B chain 3 번째아미노산 aspargine 이 lysine 로치환되고 B chain 29 번아미노산 lysine 이 glutamic acid 로치환된인슐린유사체이다. 따라서 regular insulin 은피하주사인경우최대효과발현시간이 2 시간이후에야나타나므로식후고혈당 을방지하기위하여식전 30 분에주사해야하는불편이있는반면 rapid-acting insulin 들은효과발현시간
4/24 이짧기때문에식사직전 (15 분이내 ) 에주사하면된다. 그러므로식후고혈당이문제가되거나저혈당이 빈번히발생하는사람에서효과적이다. 그림 21. Pharmacokinetic Action Profiles of Rapid-Acting Insulins 1-2. 단시간형인슐린 (Short acting insulin) 단시간형인슐린은 regular insulin(ri) 이라고도하며 Human Regular( 제품명 : 휴물린알주 ) 이있다. 이약제는인슐린의가장기본적인형태이며포장지는알 (R, regulsr) 이라는글씨로표시가되어있고투명한용액이다. 이약제는보통피하주사시 30분정도후에작용이시작되어 2-3시간후최대효과가나타나며 6.5시간정도작용하고이후점차적으로약효가떨어진다. 이약제는응급상황에서정맥주사로사용할수있으며인슐린펌프용으로도사용된다. 2. 기저인슐린 (Basal Insulin) 2-1. 중간형인슐린 (Intermediate acting insulin) 중간형인슐린은 Haegedorn이 zinc과 protamine을혼합하여제조한 NPH(neutral protamine Haegedorn) insulin으로작용시간이짧은 RI의단점을보완하여피하주사시 RI보다서서히흡수되어작용시간을길게만든인슐린이다. 포장지는엔 (N) 이라는글씨로표시가되어있고백색의혼탁한용액이다. 피하주사시 1-3시간후작용이나타나기시작하여 5-8시간후에최대효과가나타나며 18시간정도효과가지속된다.
5/24 2-2. 장시간지속형인슐린 (Long acting insulin) 기저인슐린병용요법으로기존에많이사용되던인슐린은 NPH, Ultralente( 국내에는없음 ) 등이있지 만이러한인슐린제제는그작용시간이비교적짧고체내혈중농도의변화가심하여 24 시간동안의혈당 변화정도가심하다는단점이있었다. 이를보완한장시간지속형인슐린에는미 FDA 에서 2000 년 insulin glargine U100( 제품명 : 란투스, Lantus R ), 2005 년 insulin detemir( 제품명 : 레베미어, Levemir R ) 이승인된약제가있다. 또한 2015 년 insulin glargine U300( 제품명 : 투제오, Toujeo R ) 와 insulin degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 이승인되었다. 1) Insulin Glargine U100( 제품명 : 란투스, Lantus R ) 란투스는 1992 년처음개발된최초의장시간지속형인슐린유사체이다. 이약제는비병원성의 Escherichia coli 을이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 A chain 21 번째아미노산인 asparagine 이 glycine 으로치환되어있고, B chain 의말단부분에 2 개의 arginine 이붙어있는구조이다. 이러한아미노산조성의변화는생리적 ph 에서의약제의수용성을감소시켜분해를지연시키는작용을 한다. 이는주사부위로부터점진적으로용해시키고흡수지연에의해작용시간이연장되어주사시정상인 에서의기저인슐린처럼약 24 시간일정한농도를유지할수있다. 특히피하주사후장시간에걸쳐서서히일정속도로흡수되어혈중인슐린의 peak가없이비교적일정한혈중농도를유지하는특징이있다. 이약제를이용한혈당조절의향상은임상적으로 NPH와동등하며야간저혈당의빈도는유의하게낮았다. 하지만산성으로중성 ph로된다른종류의인슐린과혼합할수없는단점이있다. 2) Insulin Glargine U300( 제품명 : 투제오, Toujeo R ) 투제오는란투스의농축형으로란투스가 1ml 당 100units의인슐린을포함하는데비해 1ml 당 300units 의고농축인슐린을포함하고있다. 이약제는란투스에비해긴반감기및작용시간 (36시간) 을가지고있어투여시간이 24±3시간으로유연해져환자들의편의성이개선되었으며, 기저인슐린으로서더안정적이고지속적인혈당강하효과를나타냈다. 임상연구에서이약제는란투스와혈당강하효과및저혈당유발빈도에서유의한차이가없었지만야간 저혈당발생이유의하게낮은것으로나타났다. 제 2 형당뇨병의경우이약제는란투스에비해지속적인혈당
6/24 유지효과, 야간저혈당, 저혈당의발생및체중증가에있어유의한이점이있는것으로보고되었다. 3) Insulin Detemir( 제품명 : 레베미어, Levemir R ) 레베미어는 Saccharomyces cerevisiae 를이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 30 번째 아미노산인 threonine 이삭제되고 B chain 29 번째에 C14 fatty acid chain 이붙어있는구조이다. 이약제는중성 ph 를가지고있고, 피하로흡수된후에혈장의알부민과결합되어서서히분리됨으로써 작용시간의연장을가져온다. 작용시간은약 20 시간정도로 insulin glargine 에비해다소짧으며, 1 일 2 회 주사가필요할수있다. 4) Insulin Degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 트레시바와리조덱스 (Ryzodeg R, 성분명 : insulin degludec/insulin aspart) 는 2013년유럽 EMA와 2014년국내에서 1세이상의소아와청소년및성인에서의당뇨병치료 와 성인에서의당뇨병치료 에각각승인되었다. 이후미 FDA는트레시바의잠재적인심장위험성에대한추가임상을요청하면서승인이보류했다가 2015년 9월승인되었다. 현재국내에서는트레시바플렉스터치주 100units/mL이소개되고있다. 트레시바는하루중언제든투여가가능한데다낮은저혈당증수반률과용이한취급등의장점이있다. 특히트레시바는기존기저인슐린란투스 (insulin glargine) 와의임상시험을통해트레시바가란투스에비해저혈당증발생률을크게감소시킨것으로나타났으며 HbA1c 감소효과는란투스와동등한수준으로입증되었다. 또활성시간이 42시간이넘기때문에환자들이투여시간을자유롭게조정할수있는장점도있다. Insulin degludec는 phenol과 zinc를포함하여 dihexamer 형태의안정된상태로있게되며피하주사후 phenol이빠르게분해되어 multi-hexamer 형태로주입부위에서저장 (depot) 하게되어전신순환으로의흡수를지연시키고일부알부민과결합한다. 이후 zinc이서서히제거되면서 dimer나 monomer 형태로분해되어약효를발휘한다. 이약제는피하주사시서서히지속적으로혈관에흡수되어, 2~3일후안정상태 (steady state) 에도달하여초장시간의매우안정적인프로파일을나타낸다. 상용량에서 42시간이상의작용시간을나타내므로, 혈당강하작용과효과에있어일간차이 (day-to-day variability) 를줄일수있다. 이런약동학적양상은저혈당의발현을감소시키며주사시간간격을늘려주사의횟수를줄일수있게한다.
7/24 그림 22. Pharmacodynamic Action Profiles of Long-Acting Insulins 3. 사전혼합형인슐린 (Pre-mixed Insulin) 사전혼합형인슐린은속효성인슐린과중간형인슐린을일정비율로섞어만든제제로서혼합비율에따라 용도를달리선택할수있다. 속효성인슐린이들어있어빠른작용시작시간을가질수있게되었고, 중간 형인슐린이들어있어긴작용시간을갖게되었다. 속효성인슐린과중간형인슐린을미리혼합하여상품화한것이혼합형인슐린이다. 속효성인슐린과 중간형인슐린의혼합비율에따라 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 등이있다. 중간형인슐린이혼합 되어있기때문에용액이혼탁되어보인다. 가장많이쓰이는종류가 20/80 과 30/70 이다. 성분명 ( 제조사 ) 제품명 제형및용량 1. 식전인슐린 (Prandil insulin) 1-1. 속효성 (Rapid acting) 인슐린유사체 ( 투명 ) Lispro (Lily) 휴마로그퀵펜주 100 IU/mL (Humalog Kwik Pen Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그카트리지주 100 IU/mL (Humalog Cartridge Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그주 100 IU/mL 바이알 표 14. 국내인슐린제제현황 (Humalog Inj Vial) 100 IU/mL 1000 IU/10 ml 사용법 식사직전 (15 분이내 ) 혹은식사직후 식사직전 (15 분이내 ) 혹은식사직후. 지속적 피하인슐린주입펌프 또는정맥주사가능 작용 최고 시작 작용 10-15분 1-2시간 작용시간 3.5-4.75 시간
8/24 Aspart (Novo) Glulisine (Sanofi) 노보래피드플렉스펜주 100 IU/mL (NovoRapid FlexPen Inj) 300 IU/3 ml 노보래피드주 100 IU/mL (NovoRapid Inj Vial) 1000 IU/10 ml 애피드라주솔로스타 100 IU/mL (Apidra Inj Solostar Inj) 300 IU/3 ml 애피드라주바이알 100 IU/mL (Apidra Inj Vial) 1000 IU/10 ml 1-2. 단시간형 (Short-acting) 인슐린 ( 투명 ) Human Regular (Lily) 2. 기저인슐린 (Basal insulin) 휴물린알주 100 IU/mL 2-1. 중시간형 (Intermediate-acting) Human NPH (Lily) 2-2. 장시간형 (Long-acting) Glargine (Sanofi) Detemir (Novo) Degludec (Novo) U100 U300 (Humulin R Inj Vial) 1000 IU/10 ml 휴물린엔퀵펜주 100 IU/mL (Humulin N Kiwk Pen Inj) 300 IU/3 ml 휴물린엔주 100 IU/mL (Humulin N Inj Vial) 1000 IU/10 ml 란투스주솔로스타 (Lantus Inj Solostar) 300 IU/3 ml 란투스주바이알 (Lantus Inj Vial) 1000 IU/10 ml 투제오주솔로스타 (Toujeo Inj Solostar) 450 IU/3 ml 레버미어플렉스펜주 100 IU/mL (Levemir FlexPen Inj) 300 IU/3 ml 트레시바플렉스터치주 100 IU/mL 3. 사전혼합형인슐린 (Premixed insulin) Aspart 70/30 (Novo) Degludec / Aspart 70/30 (Novo) Lispro (Lily) 75/25 50/50 NPH / Regular 70/30 (Lily) (Tresiba FlexTouch Inj 300 IU/3 ml 노보믹스 30 플렉스펜주 100 IU/mL (Novomix 30 FlexPen Inj) 300 IU/3 ml 노보믹스 50 플렉스펜주 100 IU/mL (Novomix 50 FlexPen Inj) 300 IU/3 ml 리조덱플렉스터치주 100 IU/mL (Ryzodec FlexTouch Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그믹스 25 퀵펜주 100 IU/mL (Humalog mix 25 Quick pen Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그믹스 25 카트리지주 100 IU/mL (Humalog mix 25 Cartridge Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그믹스 50 퀵펜주 100 IU/mL (Humalog mix 50 Quick pen Inj) 300 IU/3 ml 휴마로그믹스 50 카트리지주 100 IU/mL (Humalog mix 50 Cartridge Inj) 300 IU/3 ml 휴물린 70/30 퀵펜주 100 IU/mL (Humulin 70/30 Kwik Pen Inj) 300 IU/3 ml 식사직전 (15분이내 ) 혹은식사직후식사직전 (15분이내 ) 혹은식사직후. 지속적피하인슐린주입펌프또는정맥주사가능식사직전 (15분이내 ) 혹은식사직후식사직전 (15분이내 ) 혹은식사직후. 정맥투여가능식전 30분이내에피하, 근육내, 정맥내주사또는지속정맥내주사식전 30분이내에피하주사 1일 1회하루중어느때라도투여가능 1일 1-2회하루중어느때라도투여가능 1일 1회하루중어느때라도투여가능 1일 1-3회식사직전혹은식사직후 1일 1-2회주된식사와함께 1일 1-3회식사직전혹은식사직후 1일 1-2회식전 30분전 10-15 분 1-1.5 시간 3-5시간 10-15분 1-1.5시간 3-5시간 30분 2-3시간 6.5시간 1-3시간 5-8시간 18시간까지 90분 없음 24시간 6시간 없음 36시간이상 90분 없음 24시간 42시간 60-90분없음이상바이알또는펜형인슐린안에고정비율의인슐린이섞여있는형태 ( 속효성인슐린또는속효성인슐린유사체와중간형인슐린이혼합상태 )
9/24 인슐린의사용 제 2 형당뇨병의치료에서경구혈당강하제만으로혈당조절목표에도달하지못하면인슐린요법을시작 하여야한다. 특히경구혈당강하제를최대용량으로사용하거나두종류이상의약제를병용해도 HbA1C 가 목표에도달하지못하면혈당조절이더악화되기전에인슐린치료를시작하는것이합리적이다. 제 2 형당뇨병환자는당뇨병진단당시이미인슐린분비능이 50% 이하로저하되어있으며 6 년후에는 25% 정도로매우저하되기때문에, 베타세포기능을보호하기위하여조기인슐린요법이필요하게된다. 인슐린치료의장기적인효과는인슐린초기분비 (first-phase secretion) 의정상화이다. 따라서조절되지않는체중감소와고혈당에의한증상이있을경우에도인슐린요법이필요하다. 또한비 대상성 (uncompensated) 간질환이동반된경우인슐린치료를적극고려해야하며심근경색, 뇌졸중, 급성 질환의동반, 수술시에도인슐린치료를적극고려해야한다. GLP-1 수용체작용제 GLP-1 수용체작용제에는 exenatide, lixisenatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide 등이있다. 이약제들에는사람 GLP-1과약 53% 의상동성 (homology) 을가지며 DPP-4의분해에저항성을가지는아메리카독도마뱀 (Gila monster) 의타액에서유래한 exendin-4를기반으로개발된 exenatide와 lixisenatide 등이있고, 사람 GLP-1를기반으로합성된 liraglutide, albiglutide 등이있다. 이약제들중 exenatide와 lixisenatide는 1일 1 2회피하주사를해야한다는점에서사용에제한이있다. 이에따라작용시간을연장시키는연구가크게두가지로시도되었는데알부민이나의료용중합체에결합시켜피하주사후흡수를지연시키는방법과신장에서의배설을지연시키는방법이진행되었다. 이를통해 liraglutide, exenatide LAR, albiglutide, dulaglutide 등이개발되었다. 제2형당뇨병은병이진행되는과정에서베타세포의기능이저하되고인슐린저항성이지속되는경향이있기때문에유병기간이길어질수록경구혈당강하제로는치료에한계가있을수있다. 특히한국인을포함한아시아제2형당뇨병환자들의경우인슐린분비기능이감소되는경우가많으므로혈당이높을때인슐린분비를증가시키는기전을가지고있는 GLP-1 수용체작용제를투여하면혈당강하효과가더높게나타나는것으로알려졌다. 따라서이약제들은 2 형당뇨병환자에서 metformin, sulfonylurea 또는 thiazolidinedione 을복용하고있 거나 metformin 과 sulfonylurea 병합요법또는 metformin 과 thiazolidinedione 병합요법으로치료함에도적 절한혈당조절이되지않는경우에사용한다.
10/24 참고적으로임상결과에의하면 GLP-1 수용체작용제는장시간지속형인슐린제제보다저혈당발생률이적었고체중감소효과가있았으나오심, 구토및설사등의위장관부작용발생은더높게나타났다. 따라서 GLP-1 수용체작용제는위장관부작용, 투약비용이비싼단점이있지만체중을감소시키고저혈당의빈도가적은장점이있다. Short-acting GLP-1 수용체작용제 1. Exenatide( 제품명 : 바이에타주, Byetta ) Exenatide는최초의 GLP-1수용체작용제로미국독도마뱀의침에서발견된펩티드이다. 39개의아미노산으로구성되어있으며, 인간의 GLP-1과염기서열이 53% 유사성을가진다. 이약제는제2형당뇨병환자에서 30주간 exenatide를 10μg 투여하였을때 0.8 0.9% 의당화혈색소감소및 1.6 2.8kg의체중감소소견을보였다. 이약제는보통시작용량은 5μg을 1일 2회이며한달후 10μg을 1일 2회로증량하여유지한다. 부작용으로구역, 구토및식욕감소가가장흔하다. 2. Lixisenatide( 제품명 : 릭수미아주, Lyxumia ) Lixisenatide는 exendin-4의 C 말단부를변형하여작용시간을늘린 exendin-4 유사체다. 이약제는 2 4 시간의짧은반감기를보이지만 GLP-1 수용체에강한결합력으로 2일 1회사용이가능하다. 1일 1회 20μg 을사용할때가장좋은효능을나타낸다. 임상연구에서 0.7 0.9% 의당화혈색소감소효과및의미있는체중감소효과를보였으며, 구역및구토증상은약 20% 환자에서나타났다. Long-acting GLP-1 수용체작용제 1. Dulaglutide( 제품명 : 트루리시티, Trulicity R ) Dulaglutide는 GLP-1을 IgG4의 Fc fragment에결합시켜 DPP-4 가수분해에저항하도록만들어진장기작용 GLP-1 유사체로주 1회용이다. 특히주사펜은바늘 (needle) 탈부착및남은약제보관의불편함이없는일회용이다. 이약제는주 1회투여및편리한투여방법으로대체가능약제와비교해자가투여시편의성을개선하였다. 임상연구에서 1.52% 의당화혈색소감소효과및 2 2.5kg의체중감소를보였으며부작용으로구역, 설사, 복부팽만이발생할수있다.
11/24 2. Liraglutide( 제품명 : 빅토자주, Victoza R ) Liraglutide의펩타이드전구체는 Saccharomyces cerevisiae에서 DNA 재조합기술로생산된다. 사람 GLP-1의 34 부위에 lysine을 arginine으로대체하여사람 GLP-1과 97% 에유사하다. liraglutide는펩타이드전구체 26번부위에 lysine에 glutamic acid spacer와함께 palmitic acid를부착시켜제조된다. 이약제는피하주사후중합체로결합되어흡수가지연되면서 1일 1회주사가가능하다. GLP-1과 97% 의상동성을가지며혈중반감기는 9~14시간이다. 초회용량은 0.6mg으로시작하며매주증량하여최대 1.8mg까지사용한다. 신장으로배설되지않고중등도이상의간기능장애시배설에영향을받을수있다. 평균 HbA1c 감소능은 1.6% 이고 30주에최대 2.5kg의체중이감소된다. 3. Exenatide LAR( 제품명 : 바이듀리언주, Bydureon R ) Exenatide LAR 는 exenatide 의마이크로입자 (microspheres) 를 D, L lactic-co-glycolic acid 라는중합체에 결합시켜피하주사후서서히흡수되도록개발된약제이다. 반감기는 4 일이며 1 주 1 회 2mg 을투여한다. 4. Albiglutide( 제품명 : 이페르잔주, Eperzan R ) Albiglutide 는인간 GLP-1 이합체를인간알부민에결합하여 DPP-4 에저항성을갖도록개발된약제로 반감기는 6 8 일이다. 용량에비례한혈당감소효과가있으며두통이가장흔히발생하고변비, 복부팽만감, 구토등이발생할수있다. 성분명 ( 제조사 ) 1. Short-acting Exenatide (AstraZeneca) Lixisenatide (Sanofi) 2. Long-acting Dulaglutide (Lily) 표 15. 국내 GLP-1 수용체작용제현황 제품명 R 제형 용량 사용법 바이에타펜주 10 μg 0.6 mg/2.4 ml 1일 2회 6시간이상간격을두고하루중 2회 (Byetta pen Inj) 주요식사전 1시간내투여시작용량 5 μg을바이에타펜주 5 μg 0.3 mg/1.2 ml 적어도 1개월간투여후 10 μg으로증량가능 (Byetta pen Inj) 릭수미아펜주 20 μg 0.3 mg/3 ml 1일 1회식전 1시간전시작용량 10μg을 (Lyxumia pen inj) 총 14일동안투여후유지용량인 20 μg으로릭수미아펜주 10 μg 0.15 mg/3 ml 증량가능 (Lyxumia pen Inj) 트루리시티펜주 1.5 mg/0.5 ml 1.5 mg/0.5 ml 주 1회시작용량은 0.75 mg/ 주시작하여 (Trulicity pen Inj) 1.5 mg/ 주까지증량가능식사와관계없이 트루리시티펜주투여 0.75 mg/0.5 ml 0.75 mg/0.5 ml
12/24 (Trulicity pen inj 0.75 mg/ 0.5 ml 빅토자펜주 6 mg/ml (Victoza pen Inj) 18 mg/3 ml 1 일 1 회, 식사와관계없이투여초회 0.6 mg/ 일, 1 주일이상의간격을두고 1.2 mg/ 일, 최대 1.8 mg 증량가능 Liraglutide (Novo) 삭센다펜주 6 mg/ml (Saxenda pen Inj) 18 mg/3 ml 1) 초기 BMI 30 kg/m2 이상인비만 2) BMI 27-30 kg/m2 + 당뇨병전단계, 제 2형당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증중한가지이상 (3 mg/ 일 12주로 5% 이상체중감량안되면중단 ) Exenatide LAR (Lily) Albiglutide (Glaxo) 바이듀리언주 2 mg, 4 mg (Bydureon Inj) 이페르잔주 30 mg, 50 mg (Eperzan Inj) 주 1 회 2 mg 주 1 회 50 mg 증량가능 인슐린 + 제제 GLP-1 수용체작용제복합제 솔리쿠아 100/33 주 ((Soliqua R, 성분명 : 100units insulin glargine/33mcg lixisenatide, Sanofi Aventis) 솔리쿠아는미 FDA 와국내에서 1 일 60 단위이하의기저인슐린또는릭시세나타이드로증상을충분하게 조절할수없는제 2 형당뇨병성인환자들의혈당수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해 투여하는보조요법제 에승인되었다. 이약제는장시간형사람인슐린유사체인 insulin glargine( 란투스 ) 과 GLP-1 수용체작용제인 lixisenatide ( 릭수미아 ) 의고정용량복합제로 1일 1회피하주사한다. 이약제는잘밝혀지지않은췌장염 (pancreatitis) 병력을가지고있는환자에대해서는연구가되지않았고다른당뇨약제를고려해야한다. 식전인슐린 (prandial insulin) 과의병용에대해서도연구되지않았다. 제1형당뇨병혹은당뇨병성케토산증 (diabetic ketoacidosis) 에서는사용해서는안되고, 위장마비 (gastroparesis) 환자에게는권고하지않는다. 이약제는임상연구에서가장빈도높게수반된부작용은구역, 비인두염, 설사, 상기도감염증및저혈당등이였다. 이약제의투여시먼저다른기전인슐린이나 lixisenatide는중단시킨다다음기저인슐린 30단위또는 lixisenatide에충분히조절이안되는경우솔리쿠아 100/33 15단위 (15units insulin glargine/5mcg lixisenatide) 로 1일 1회피하주사한다. 또한기저인슐린 30 60단위에서조절이안되는경우솔리쿠아 100/33 30단위 (30units insulin glargine/15mcg lixisenatide) 을사용한다.
13/24 성분명 ( 제조사 ) Insulin Glargine / Lixisenatide (Sanofi) 표 16. 국내기저인슐린 +GLP-1 수용체작용제복합제현황 함량 100 IU/mL / 50 μg /ml 100 IU/mL / 33 μg /ml 제품명 R 제형및용량솔리쿠아펜 10-40 (Soliquapen 10-40) 3 ml 솔리쿠아펜 30-60 (Soliquapen 30-60) 3ml 사용법 1 일 1 회식사전 1 시간이내에투여 신약 줄토피 100/3.6(Xultophy R, 성분명 : 100units insulin degludec/3.6mg liraglutide, Novo Nordisk) 줄토피는 2016년 11월미 FDA에서 1일 50단위이하의기저인슐린또는 1일 1.8mg 이하의리라글루타이드로증상을충분하게조절할수없는제2형당뇨병성인환자들의혈당수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해투여하는보조요법제 에승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 미국에서는제품명이아이덱리라 (IDegLira) 이다. 줄토피는장시간형사람인슐린유사체인 insulin degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 과 glucagon-like peptide-1(glp-1) 효능제인 liraglutide( 제품명 : 빅토자, Vyctoza R ) 의고정용량복합제로 1 일 1 회피하주사 한다. 이약제는잘밝혀지지않은췌장염 (pancreatitis) 병력을가지고있는환자에대해서는연구가되지않았 고다른항당뇨약제를고려해야한다. 식전인슐린 (prandial insulin) 과의병용에대해서도연구되지않았다. 제 1 형당뇨병 혹은당뇨병성케토산증 (diabetic ketoacidosis) 에서는사용해서는안되고, 위장마비 (gastroparesis) 환자에게는권고하지않는다. 이약제는임상연구에서가장빈도높게수반된부작용은구역, 비인두염, 설사, 상기도감염증및저혈당등이였다. 이약제투여시먼저다른기저인슐린혹은 liraglutide 을중단시킨다. 시작용량은줄토피 100/3.6 16 단 위 (16units of insulin degludec and 0.58mg of liraglutide) 1 일 1 회피하주사한다. 최대용량은 50 단위 (50units of insulin degludec and 1.8mg of liraglutide) 이다. 오젬픽프리필드펜주 (Ozempic R, 성분명 : 세마글루타이드, semaglutide, Novo Nordisk) 오젬픽 (Ozempic R 은장기지속형 (long-acting) GLP-1 수용체작용제로 2017 년 12 월미 FDA 에서 제 2 형당뇨병의치료 에승인되었고국내에는아직소개도지않았다. 이약제는 4 주간주 1 회 0.25mg 을피하주
14/24 사하고 4주후주 1회 0.5mg으로증량한다. 만약부가적인혈당조절이필요하면 4주후 1mg까지증량할수있다. 또한주 2회가필요한경우 48시간간격을두고사용할수있다. 이약제는췌장염병력이있는환자에게는연구되지않았으며, 제1형당뇨병환자또는당뇨케톤산증 (diabetic ketoacidosis) 환자에서인슐린에대체하여사용할수없다. 또한설치류 (rodents) 에서용량의존성, 치료기간의존성갑상선 C-세포종양 (thyroid C-cell tumors) 이나타났다고경고하고있다. 임상시험 임상시험은제2형당뇨병환자를대상으로위약군또는대조군대비 OZEMPIC 단독요법또는병합요법 (OZEMPIC/Metformin, OZEMPIC/Metformin/SU, OZEMPIC/Metformin/TZD, OZEMPIC/TZD, OZEMPIC+basal insulin) 간의유효성에대항연구가진행되었다. 이약제의유효성은위약군을비롯하여 sitagliptin, exenatide extended-release(er) 및 insulin glargine과비교하였다. 이연구에서 OZEMPIC 의용량은 0.5mg 과 1mg 이평가되었고, exenatide ER 은 1mg 용량으로평가되었다. 전반적인연구결과, OZEMPIC 은임상적으로위약군대비 HbA1c 치가기저치보다감소하였으며, 연령, 성, 인종, 민족, 체중, 기저치의 BMI, 당뇨병진행기간, 신장기능손상정도에의해는 HbA1c 감소에영향이없었다. 1. 식이및운동요법으로부적절하게조절되는환자에서 OZEMPIC 단독요법과위약군과의비교 30 주간의연구결과, OZEMPIC 0.5mg 과 1mg 투여군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준 으로감소하였다.
15/24 2. 이전에 metformin, TZD 또는 Metformin/TZD 를투여한환자에서 OZEMPIC 투여군과 sitagliptin 투 여군과의비교 56 주간의연구결과, OZEMPIC 0.5mg 과 1mg 투여군은 sitagliptin 투여군대비 HbA1c 가통계적으로유 의한수준으로감소하였다.
16/24 3. 이전에 metformin 또는 Metformin/SU 를투여한환자에서 OZEMPIC 투여군과 exenatide 투여군과의비교 56 주간의연구결과, OZEMPIC 1mg 투여군은 exenatide 2mg 주 1 회투여군대비 HbA1c 가통계적으로 유의한수준으로감소하였다. 4. 이전에 metformin 또는 Metformin/SU 를투여한제 2 형당뇨병환자에서 OZEMPIC 투여군과 insulin glargine 투여군과의비교 30 주간의연구결과, OZEMPIC 0.5mg 또는 1mg 투여군은연구프로토콜에따른 insulin glargine 투여 군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준으로감소하였다.
17/24 5. 이전에 basal insulin 에 metformin 사용하거나사용하지않은환자에서 OZEMPIC 의병합요법과위약군과의 비교 30 주간의연구결과, OZEMPIC 0.5mg 또는 1mg 투여군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준 으로감소하였다. 6. 제 2 형당뇨병환자에서 OZEMPIC 의심혈관결과 (SUSTAIN 6) 104 주간연구의연구결과, 주요심혈관계부작용 (major adverse cardiovascular event, MACE) 인심혈관 계사망, 치명적이아닌심근경색증, 치명적이아닌뇌졸중발생이총 3,297 중 OZEMPIC 투여군에서 6.6% 위약군에서 8.9% 이였으며 MACE 에대한위험도증가는관찰되지않았다. 큐턴정 (Qtern R, 성분명 : dapagliflozin+saxagliptin, AstraZeneca) 큐턴 (Qtern R 은 SGLT-2 억제제인 dapagliflozin과 DPP-4 억제제인 saxagliptin의복합제제로 2017년 1 월미 FDA에서 'dapagliflozin의치료에도불구하고증상을충분히조절할수없거나과거 dapagliflozin과 saxagliptin의치료경험이있는성인제 2형당뇨환자의혈당수치를조절할목적으로식이및운동요법과병행하는보조요법제 에승인되었고국내에는아직소개되지않았다.
18/24 이약제는최초의 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제와의복합제제로 2015년미 FDA에서승인된글릭삼비 (Glyxambi, 성분명 : empagliflozin+linagliptin) 에이어두번째이다. 이약제는 dapagliflozin 10mg( 제품명 : 포시가, Forsiga ) 와 saxagliptin 5mg( 제품명 : 온글라이자정, Onglyza ) 의시너지효과가기대되는고정용량복합제로 1일 1회복용한다. 임상시험 임상시험은 dapagliflozin 과 metformin 을복용하는환자군에 saxagliptin 부가 (add-on) 적으로투여하여 두투여군간의 HbA1c 의변화를측정하였다. 24 주간연구결과, saxagliptin 5mg 투여군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준으로감소하였다.
19/24 스테글라트로정 (Steglatro, 성분명 : 얼투글리플로진, ertugliflozin, MSD) / 세글루로메트 정 (Segluromet, 제품명 : ertugliflozin+metformin, MSD) / 스테글루잔정 (Steglujan, ertugliflozin+sitagliptin, MSD) 2017년 12월미 FDA는스테글라트로정 (Steglatro ), 세글루로메트정 (Segluromet 및스테글루잔 (Steglujan ) 를 ' 성인제2형당뇨병환자의혈당수치조절을개선할목적으로식이및운동요법과병행하는보조요법제 로승인하였고국내에는아직소개되지않았다. 세약제는각각 SGLT2 억제제단일제, SGLT2 억제제 +metformin 복합제및 SGLT2 억제제 +DPP-4억제제복합제이다. 임상시험 임상시험은제2형당뇨병환자를대상으로위약군또는대조군대비 STEGLATRO 단독요법또는병합요법 (STEGLATRO/metformin, STEGLATRO/metformin/DPP-4 억제제및 STEGLATRO/DPP-4 억제제 ) 에대한임상적유효성연구가다양하게진행되었다. 아울러중등도의신기능손상의제2형당뇨병환자를대상으로 STEGLATR의임상적연구도진행되었다. 연구결과, 전반적으로 STEGLATRO 투여군은위약군또는대조군대비 HbA1c 가감소하였다. 또한연 령, 성, 인종, 민족, 체중, 기저치의 BMI, 당뇨병진행기간, 중등도신장손상정도에의한 HbA1c 감소도 관찰되지않았다. 1. STEGLATRO 의단독요법 (monotherapy) STEGLATRO 단독요법과위약군과의비교 26 주간의연구결과, STEGLATRO 5mg 또는 15mg 단독투여군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유 의하게감소하였다. 또한 HbA1c <7% 을달성한비율도더높게나타났다.
20/24
21/24 2. STEGLATRO 의병합요법 (combination therapy) 1) STEGLATRO/Metformin 병합요법과과위약군과의비교 26 주간의연구결과, metformin 으로적절히조절이안되는환자군에서부가적으로 STEGLATRO 을투여 한군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의하게감소하였다. 또한 HbA1c <7% 을달성한비율도더높 게나타났다. 2) STEGLATRO/Metformin 병합요법과 Glimepiride/Metformin 병합요법간의활성대조군연구 52 주간의연구결과, metformin 으로적절히조절이안되는환자군에서부가적으로 STEGLATRO 을투여 한군은 glimepiride 을투여한군대비비열등 (non-inferior) 한결과로나타났다.
22/24 3) STEGLATRO/Metformin/Sitagliptin 병합요법과 STEGLATRO 단독요법및 sitagliptin 단독요법과의비교 26 주간의연구결과, metformin 과 sitagliptin 으로적절히조절이안되는환자군에서환자에서부가적으로 STEGLATRO 와 sitagliptin 을투여한군은 STEGLATRO 및 sitagliptin 단독투여군대비 HbA1c 가통계적 으로유의한수준으로감소하였다. 또한 HbA1c <7% 을달성한비율도더크게나타났다. 4) STEGLATRO/Metformin/Sitagliptin 병합요법과위약군과의비교 26 주간의연구결과, metformin 과 sitagliptin 으로적절히조절이안되는환자군에서부가적으로 STEGLATRO 을투여한군은위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준으로감소하였다. 또한 HbA1c <7% 을달성한비율도더크게나타났다. 5) STEGLATRO/Sitagliptin 과의초기병합요법 (intitial combination therapy) 과위약군과의비교 26 주간의연구결과, 운동이나식이요법으로적절히조절이안되는환자군에서환자에서 STEGLATRO 5mg 또는 15mg 투여군모두에서위약군대비 HbA1c 가통계적으로유의한수준으로감소하였다.
23/24 3. 중등도의신기능손상환자에대한임상적연구 26 주간의연구결과, 기저치로부터 STEGLATRO 5mg 또는 15mg 투여군의 HbA1C 감소수치가위약군 대비현저한차이가관찰되지않았다. 결론 제2형당뇨병에서경구혈당강하제는단일제보다는복합제가널리사용하고있다. 이는복합제는작용기전이서로다른약제를동시에투여할경우상승작용을기대할수있고비용도절감할수있기때문이다. 하지만공복고혈당이나식후고혈당의정도나비만도, 유리지방산의농도등인슐린저항성에영향을미치는인자, 공복시 C-peptide나인슐린의농도, 글루카곤자극검사로판단되는현재의베타세포의인슐린분비능등을판단하여신중을기할필요가있다. 현재경구혈당강하제복합제로는 metformin 에 sulfonylurea, α-glucosidase 억제제, thiazolidinedione, DPP-4 억제제또는 SGLT-2 억제제가함유된약제와 DPP- 억제제와 thiazolidine 이함유된약제가있다. 최근경구혈당강하제복합제신약으로 SGLT-2 억제제와 PP-4억제제와의복합제들이소개되었다. 2017 년미 FDA는큐턴정 (Qtern R, 성분명 : dapagliflozin+saxagliptin) 과세글루로메트정 (Segluromet, 제품명 : ertugliflozin+sitagliptin) 을승인하였고국내에는아직소개되지않았다. 이약제들은 SGLT-2 억제제인 dapagliflozin, ertugliflozin과 PP-4억제제인 saxagliptin, sitagliptin으로구성되어있다. 특히 SGLT-2 억제제와 DPP-4억제제와의복합제는서로다른기전의약제로서다른복합제보다효과적일것이라예상하고있다. SGLT-2 억제제는신장에서포도당재흡수를억제하여소변으로포도당배출을증가시켜혈당을조절하며인슐린의민감도, 분비능과관계없이독립적으로혈당을감소시키고, DPP-4억제제는포도당존성으로인슐린분비를촉진하고저혈당발생이적고체중을감소시키는효과를가지고있다. 또한두약제는저혈당의위험이낮으며체중증가를감소시키는효과를가지는장점이있으므로두약제의조합은임상에서많이적용될수있다. 경구혈당강하제복합제외에도제2형당뇨병성인환자를위한주사혈당강하제복합제이개발되고있다. 현재국내에는첫번째기저인슐린과 GLP-1 수용체작용제와의복합제인솔리쿠아 (Soliqua R, 성분명 : insulin glargine/lixisenatide) 가승인되어있다. 2016년미 FDA는두번째기저인슐린과 GLP-1 수용체작용제와의복합제로줄토피 (Xultophy R, 성분명 : insulin degludec/liraglutide) 를승인하였다. 이약제는장시간형사람기저인슐린유사체인 insulin degludec( 트레시바 ) 와 GLP-1 수용체작용제 liraglutide( 빅토자 ) 의고정용량복합제로 1일 1회피하주사한다.
24/24 제2형성인당뇨병환자에서인슐린을매일투여하는요법으로혈당수치를조절할수없는경우가약 50% 정도가된다. 또한기저인슐린또는 GLP-1 수용체작용제투여에도충분히조절할수없는제2형당뇨병환자들에서치료적대안이그동안없었기때문에주사혈당강하제복합제는많은환자들의복약순응도를높이는데도움이될것이라생각한다. 현재다양한경구및주사혈당강하제의단일제와복합제들이소개되면서이들약제간의약동학적프로파일, 혈당강하효과, 부작용및안전성등에서는약간의차이를보일수있다. 그러므로동일계열별약제간또는여러다른기전을가진복합제간의직 간접적인임상연구들이진행되어임상에서약제를선택시참고가되길바란다. 참고자료 식약처허가사항미 FDA 허가사항대한내분비학회지 : 제21권제6호 2006 대한내과학회지 : 제72권제5호 2007 대한내과학회지 : 제 77 권제 2 호 2009 대한내분비학회지 : 제25 권제1 호2010 한국임상약학회지제21권제2호, 2011 J Korean Diabetes 2012;13:167-171 J Korean Med Assoc 2012 March 55(3): 271-278 Endocrinol Metab 27(2):109-115, June 2012 J Korean Diabetes. 2013 Sep;14(3):125-127. 대한내과학회지 : 제87권제1호 2014 J Korean Diabetes. 2015 Dec;16(4):242-251. 당뇨병진료지침 2015 제2형당뇨병약제치료지침 2017 기타인터넷자료