대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호 2015 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2015.88.3.318 당뇨환자에서결절성사구체경화증으로경쇄침착질환이진단된 1예 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 이경호 강수훈 이현우 박가은 홍연수 이정은 김윤구 A Case of Light Chain Deposition Disease in a Patient with Diabetes and Nodular Glomerulosclerosis Kyung Ho Lee, Soo Hoon Kang, Hyun Woo Lee, Ga Eun Park, Yun Soo Hong, Jung Eun Lee, and Yoon Goo Kim Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea A 50 year-old male with a 10-year history of diabetes was admitted to the hospital for edema and foamy urine. At the time of admission, serum creatinine was 1.99 mg/dl and 24 h urine protein levels were 4.0 g/day. Renal biopsy showed nodular glomerulosclerosis. Immunofluorescence demonstrated the presence of kappa light chains along the glomerular and tubular basement membrane. Electron microscopy showed granular electron-dense deposits along the glomerular subendothelium and tubular basement membrane. Serum protein electrophoresis was negative for a monoclonal spike; however, urine protein electrophoresis demonstrated a monoclonal spike. Bone marrow examination was compatible with multiple myeloma and the patient was diagnosed with light-chain deposition disease associated with multiple myeloma. This report stresses the significant challenges that occur when diagnosing light-chain deposition disease in kidneys of patients with long standing diabetes, and discusses previously reported cases of light-chain deposition disease in Korea. (Korean J Med 2015;88:318-323) Keywords: Immunoglobulin light chains; Diabetic nephropathies; Multiple myeloma 서론경쇄침착질환은 kappa 또는 lambda 경쇄의조직침착을특징으로하는전신질환이다. 대부분의경우림프증식질환에서발생하며그중에서도다발성골수종과연관이깊다 [1]. 경쇄침착질환이타장기를침범한예가다수보고되기도했으나신장이유일한침범장기인경우가흔하다. 신침범시단백뇨와신기능저하가보편적인임상소견이며약 40% 에서는신증후군범위의단백뇨를동반한다. 이러한이유로신장침범이기저질환의진단을가능하게하기도한다 [2]. Received: 2014. 2. 25 Revised: 2014. 3. 19 Accepted: 2014. 5. 2 Correspondence to Jung Eun Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-3449, Fax: +82-2-3410-0064, E-mail: jungeun34.lee@samsung.com Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 318 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- Kyung Ho Lee, et al. A case of LCDD in DM - 이상단백혈증과유관한다른사구체질환인유전분증과비교한다면경쇄침착질환에서다발성골수종의동반비율이 60% 정도로더높고 lambda 경쇄에비해 kappa 경쇄침착이더흔하다. 임상양상에서도다소차이가있어유전분증의경우타장기침범이더많고신증후군으로발현하는비율이더흔한반면경쇄침착질환은진단시신기능저하가동반된경우가더많다 [1,2]. 경쇄침착질환에의한사구체조직소견은다양하지만주로결절성사구체경화로나타나며따라서당뇨신병증및막증식성사구체신염등의결절성사구체경화를보일수있는질환과의감별이중요하다. 감별진단에는혈청검사, 면역형광현미경, 전자현미경검사등이감별에도움이되며이중경쇄침착질환의구분되는가장특징적인소견은면역형광염색에서 kappa 또는 lambda 경쇄의단일클론성침착이다 [1]. 저자들은단백뇨와신기능저하로내원한 50세남자당뇨환자에서당뇨망막병증이동반되어있고수년간혈당조절없이지냈던점을감안하여당뇨신질환을의심했다. 그러나단백뇨의주요성분이알부민이아니고혈청면역글로불린농도의저하가동반되어있는점에착안하여시행한혈청, 요면역전기영동검사와신생검에서경쇄침착질환을진단한증례를경험했기에보고하는바이다. 더불어현재까지보고된국내경쇄침착질환증례들을고찰하여정리했다. 증례환자 : 50세남자주소 : 양측하지부종현병력 : 내원 10년전당뇨병진단후경구혈당강하제를복용해오다가 2년전부터자의로복용을중단하고혈당조절없이지내던환자로 6개월전부터거품뇨와하지부종이지속되어입원했다. 최근 6개월간체중변화는없었으며관절통이나피부병변은호소하지않았다. 전신쇠약감이나구역, 구토등은동반하지않았다. 과거력 : 1개월전시력저하로심한비증식성당뇨망막병증진단가족력및사회력 : 특이사항없었음. 계통적문진 : 거품뇨이외에는특이소견이없었음. 진찰소견 : 입원당시혈압 132/75 mmhg, 심박동수 80회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.3 였으며의식은명료했고안구운동, 대광반사는정상이었다. 결막은창백했고공막에황달소견은없었다. 흉부청진상심잡음이나수포음은들리지않았고복부에서도만져지는종괴는없었다. 근력의감소나이상감각은없었다. 하지에경도의함요부종이있었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 5,630/mm 3, 혈색소 8.4 g/dl, 혈소판 197,000/mm 3 였다. 말초혈액도말에서정상혈구성및정상색소성빈혈이외에특이소견은없었다. 혈청생화학검사에서 BUN 23.8 mg/dl, 크레아티닌 1.99 mg/dl, AST 15 IU/L, ALT 20 IU/L, alkaline phosphatase 90 IU/L, 총빌리루빈 0.2 mg/dl, 총단백질 6.1 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 총콜레스테롤 176 mg/dl였다. 혈청전해질검사에서칼륨은 4.5 mmol/l, 칼슘은 8.7 mg/dl였다. 요검사에서요비중 1.015, 단백질 3+, 요현미경검사에서적혈구 3-5/ 고배상도였다. 일회뇨에서요단백질 / 크레아티닌비율은 4.0 mg/mgcr, 요알부민 / 크레아티닌비율은 1,300 µg/mgcr, 혈청 IgG, IgA, IgM 은각각 260 ( 정상 : 700-1,600), 18 ( 정상 : 70-400), 6 ( 정상 : 40-230) mg/dl로감소되어있었다. 혈청전기영동검사에서비정상적인 monoclonal band가보이지않았으나요전기영동검사에서단일클론성띠 (monoclonal band) 가 gamma 글로불린부위에서확인되었고요단일클론단백의양은전체단백뇨의 39% 에해당되었다. 혈청 kappa/lambda 유리경쇄비율 (free light chain ratio) 이 8.15( 정상 : 0.26-1.65) 로증가되어있었다. 신생검조직의광학현미경검사에서 30개의사구체가관찰되었는데그중 6개는미만성경화의소견을보였다. 나머지사구체는크기가증가되어있었으며메산지움의증식소견과함께메산지움간질의증가가심해소엽성사구체경화소견이관찰되었다 (Fig. 1A). 간질에는경도의위축과섬유화가관찰되었다. Congo-red 염색에는양성반응을보이지않았다. 면역형광현미경검사에서 kappa 경쇄염색에대해사구체기저막과세뇨관기저막을따라양성소견이관찰되었고 lambda 경쇄염색은음성이었다 (Fig. 1B). 전자현미경검사에서사구체기저막의두께는정상이었으며사구체모세혈관내피세포아래쪽으로과립모양의전자고밀도침착을보였고세뇨관기저막에도다양한크기의과립모양의전자고밀도침착이관찰되었다 (Fig. 1C and 1D). 상기의병리소견들을종합했을때병리학적진단은경쇄침착질환에부 - 319 -
대한내과학회지: 제 88 권 제 3 호 통권 제 655 호 2015 A B C D Figure 1. (A) Light microscopy showed a pattern of lobular glomerulosclerosis in the glomerulus (periodic-acid Schiff, 400). (B) Immunofluorescence microscopy ( 200) with fluoresceinated anti-kappa-antibodies showed linear staining involving glomerular and tubular basement membranes. (C, D) Electron microscopy (C: 10,000, D: 25,000) revealed electron-dense granular deposits along the subendothelial aspect (C) and tubular basement membrane (D). mgcr, 요 알부민/크레아티닌 비율은 50-100 µg/mgcr으로 감 합하였다. 골수생검 시 골수의 75%까지 비정상적인 형질세포가 차 지하는 다발성 골수종 소견을 보였다. 혈청 면역고정 검사에 소했다(Fig. 2). 환자는 진단 32개월째 혈액학적 관해가 유지 되고 있는 상태로 외래 추적 관찰 중이다. 서 anti-kappa에 대한 이상 밴드가 나와 단일클론성 이상 단 고 백혈증이 확인되었다. 찰 상기의 소견들로 다발성 골수종에 동반된 경쇄 침착 질환 본 증례는 6개월 전부터 시작된 하지부종과 거품뇨로 내 으로 진단하였다. 치료 및 경과: 환자는 thalidomide, cyclophosphamide, borte- 원한 52세 당뇨 환자로 내원하여 시행한 검사에서 단백뇨와 zomib, dexmethasone을 포함한 일곱 차례의 화학 요법을 받 신기능 저하를 처음 발견한 경우이다. 수 년간 조절되지 않 고 이후에 자가 말초 혈액 조혈모세포 이식을 시행하였다. 았던 당뇨병력과 당뇨 망막 병증이 관찰되어 당뇨 신 질환 경과 중 혈청 크레아티닌은 1.6-1.7 mg/dl로 신기능은 안정 이 초기 임상 진단이었다. 당뇨 신 질환의 경과는 다양하긴 적으로 유지되었고 요 단백질/크레아티닌 비율은 0.1-0.3 mg/ 하나 대체로 신기능 저하가 서서히 진행되는 질환이다. 본 - 320 -
- 이경호외 6 인. 당뇨환자에서의경쇄침착질환 1 예 - Figure 2. Serial changes in the urine protein/creatinine ratio, urine albumin/creatinine ratio, and serum creatinine levels after initial diagnosis. Month 0 corresponded to the time of diagnosis. The patient had received chemotherapy for seven months and autologous peripheral blood stem cell transplantation was performed in succession. Hematologic complete remission was achieved 5 months after diagnosis. CR, complete remission; AutoPBSCT, autologous peripheral blood stem cell transplantation. 환자의경우금번내원시로부터 3년전에측정한혈청크레아티닌수치가 0.9 mg/dl로정상이어서 3년안에진행된신부전으로일반적인당뇨신질환의진행경과보다는빠른경향이있었다. 또한단백뇨중알부민의비율이 50% 이하로알부민이외의단백뇨가상당부분을차지하여다른신질환의가능성을배제하기위해단백면역검사및신장조직검사를진행했다. 먼저보고된신장조직검사의광학현미경소견에서결절성사구체경화를보였으나이는당뇨신질환과이상단백혈증과연관된경쇄침착질환에서모두보일수있는소견이다. 신조직면역형광검사에서사구체와세뇨관주변으로 kappa에대해양성소견을보였고전자현미경검사에서사구체와세뇨관기저막에과립형전자고밀도침착을보여경쇄침착질환을진단할수있었다. 단백전기영동검사에서혈청에서는이상밴드를관찰할수없었으나요검사에서 gamma 글로불린영역에서단일클론성밴드가관찰되었고혈청 kappa/ lambda 유리경쇄비율이비정상적으로증가되어있었다. 혈청면역고정검사에서 anti-kappa에대한이상밴드가나와단일클론성이상단백혈증이확인되었다. 이를바탕으로 kappa 경쇄를생성하는형질세포질환에경쇄침착질환이동반된것으로진단했고골수검사에서다발성골수종이확인되었다. 다발성골수종에서의신질환은단일클론성면역글로불 린경쇄의과잉생산과관련되며경쇄의생화학적특성에따라경쇄침착질환, 유전분증 (AL형 ), 또는골수종원주신병증을발생시키며서로다른조직학적, 임상적양상을보인다 [2]. 그중경쇄침착질환은경쇄의신장내침착부위에따라다소다른임상양상을보일수있는데경쇄가사구체에주로침착하는경우에는다량의사구체성단백뇨를동반한신증후군이나사구체병증의임상양상을보이며신세뇨관에주로침착하는경우에는신기능저하가보다조기에나타날수있다 [2]. 본증례에서는요단백질 / 크레아티닌비율로추정한단백뇨의양이하루 4 g, 알부민뇨의양이하루 1.3 g으로요알부민이전체요단백의 35% 정도를차지했는데이는통상의사구체질환에비해낮았다. 따라서벤스-존스단백뇨가상당부분을차지함을시사하며실제요단백전기영동검사에서단일클론성단백질이 39% 를차지했다. 기존문헌보고에서도경쇄침착질환에서전체요단백중요알부민의비율을 7-78% 로다양하게보고하고있어본증례의경우도범위내에해당됨을알수있다 [3]. 또한예측사구체여과율이 36 mg/min/1.73 m 2 로신기능의저하가동반되어경쇄침착질환의세뇨관침범을의심할수있고실제신조직검사의면역형광현미경검사에서사구체이외에도세뇨관에 kappa 침착과전자현미경검사에서전자고밀도침착이동반되어있어사구체병증과세뇨관간질병이모두있음을확인하였다. 경쇄침착질환에서도유전분증과마찬가지로혈청과소변에서단일클론성경쇄의존재를확인하는것이중요한데혈청단백전기영동검사만으로는순환하는단일클론단백을약 20% 의환자에서는찾아내지못할수있다. 이는단일클론성경쇄가비정상적인구조를가지면서조직으로잘침착하는성질때문에혈청내에서는간헐적으로낮은농도로존재하기때문인것으로설명된다 [2]. 요단백전기영동검사및면역고정검사가민감도가높아도움이될수있겠으며비교적최근에확립된혈청 kappa/lambda 유리경쇄비율검사까지이용하면거의 100% 에서단일클론성경쇄를확인할수있는것으로보고되고있다 [4]. 본환자에서혈청단백전기영동검사결과가음성이었음에도혈청면역고정검사에서는 anti-kappa에대해이상밴드가관찰되어소량으로라도단일클론단백이혈청내에존재함을확인했고단일클론단백의유형이 kappa 경쇄유형임을알수있었다. 또한혈청 - 321 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 3, 2015 - Table 1. Clinical characteristics and treatment outcomes of light chain deposition diseases reported in Korea Age Sex Serum Cr (mg/dl) Urine protein (g/day) Type Hematologic diagnosis Treatment Duration of F/U (mon) Treatment outcome Serum Cr (mg/dl) Urine protein Current case 50 M 1.99 4.0 κ MM AutoPBSCT 27 1.6-1.7 100-300 mg/day Lim et al. [7] 67 M 2.3 0.27 κ MM AutoPBSCT NA 2.3-2.6 200-350 mg/day Son et al. [8] 49 M 9.8 4.15 κ MM Vincristine, Adriamycin, Dexamethasone 11 CAPD 62 F 9.1 19.9 κ MM None 2 Drop out Lee et al. [9] 62 F 2.5 6.2 κ MGUS Prednisolone, Cyclosphosphamide 7 2.5-2.7 2+ - 3+ (dip stick) Lee et al. [10] 43 M 4.8 5.7 λ MM None < 1 Expire Ko et al. [11] 54 M 6.0 2.7 λ NA None < 1 Drop out Cr, creatinine; F/U, follow up; M, male; MM, multiple myeloma; AutoPBSCT, autologous peripheral blood stem cell transplantation; NA, not available; CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis; F, female; MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance. kappa/lambda 유리경쇄비율이비정상적으로증가되어있었다. 단일클론성이상단백증이존재하면서신조직검사가시행된환자들을보고한연구에서조직검사결과경쇄침착질환을포함한단일클론성감마병증과연관된신질환보다그와무관한신질환으로진단된경우가더많았으며 (36.8% vs. 63.2%) 단일클론성감마병증과무관한신질환중에는당뇨신질환이가장많은빈도를차지했다 [5]. 따라서단백뇨와신기능장애가있는환자에서단일클론성이상단백증이동반되어있더라도신조직검사없이단일클론성이상단백증과연관된신질환으로단정하는것은오류를범하기쉽다. 경쇄침착질환의전형적인광학현미경병리학적소견은본증례에서와같이결절성사구체경화를특징으로하는데경쇄침착질환외에도대표적으로당뇨성사구체변화가광학현미경에서동일한소견을보여구분을어렵게한다 [2]. 게다가이환자의경우수년간조절되지않은당뇨와당뇨망막병증의병력이당뇨신질환의진단을고려하게하여광학현미경소견만으로는더욱구분을어렵게했으며, 경쇄침착질환내에서도광학현미경소견이항상일정한것은아니며다양한범위의사구체병변을포함하기때문에결국진단에는면역형광현미경과전자현미경검사를필요로했다. 이중에서도면역형광현미경검사가신장에경쇄침착을증명하면서단일클론성을확인하는가장중요한도구가된다 [2]. 경쇄침착질환의예후는침범된장기의수와정도에따라다양한데경쇄침착질환 63 증례를대상으로한다기관연구에서중앙생존기간은 4년정도이며 27개월간의추적연구에서 57% 에서요독증이발생했고 59% 가사망한것으로보고되었다 [1]. 경쇄침착질환의치료로는화학요법과자가조혈모세포이식이있다. 경쇄침착질환으로자가조혈모세포이식을받은 6명을대상으로한장기추적연구에서는사구체여과율은일부회복되거나안정상태를유지함을보고하였다. 따라서경쇄침착질환에서자가조혈모세포이식이효과적인치료방법이될수있으며혈액학적반응외에도신질환의호전또는안정을유도할수있을것으로기대할수있다 [6]. 본증례에서도화학요법후에자가조혈모세포이식을진행했고화학요법치료과정에서단백뇨가호전되었으며이식이후추적관찰하는동안에도단백뇨의양과신기능이안정적인상태로유지되고있었다. 경쇄침착질환에대한기존의국내보고를보면골수검사전환자가사망하여확인할수없었던한증례를제외하고모두본증례와마찬가지로형질세포질환과연관되어발생하였다. 신장질환으로발현하여다발성골수종을진단하게된것이일반적이었고당뇨환자에서보고된증례는없었다. 기존문헌보고와같이 kappa 경쇄유형이 lambda 경쇄유형보다많았으며증례마다단백뇨의양은다양했으나모든증례에서진단당시부터신기능저하가동반되어있었 - 322 -
- Kyung Ho Lee, et al. A case of LCDD in DM - 다. 국내연구중 Lim 등 [7] 이본증례와마찬가지로화학요법후자가조혈모세포이식을시행했고이식 5개월째신기능과단백뇨가안정적으로유지되었다고보고했으며, Son 등 [8] 의증례에서는화학요법에도불구하고말기신부전으로진행하여복막투석을시작했고나머지증례들 [8-11] 에서는환자가치료전에사망하거나치료를거부하여치료반응을평가할수없었다 (Table 1). 본증례에서는자가조혈모세포이식술후혈액학적관해와함께신기능의안정과단백뇨의감소를보여자가조혈모세포이식이경쇄침착질환의장기침범도호전시킬수있음을확인할수있었다. 당뇨자체가경쇄침착질환의발병과는직접적인관련성이없을것으로보이지만다발성골수종환자에서기존에당뇨가동반되어있는경우에당뇨가없는환자들보다진단당시혈청크레아티닌이더높고치료후신기능이회복되는경우도더적어당뇨의유무가예후에중요한역할을하는것으로알려져있다 [12]. 단백뇨와신기능장애를보이는환자에서기저질환으로당뇨병이있어당뇨신질환이가장의심되는경우에서도이환자처럼단백뇨가주로알부민뇨가아니거나혈청면역글로불린수치의저하와같은동반된이상소견이있을경우단일클론감마병증과연관된신질환의가능성을염두에두어야한다. 특히경쇄침착질환의경우광학현미경에서는당뇨신질환과유사한소견으로나타날수있어면역형광염색및전자현미경소견이감별에필수적이다. 따라서당뇨가있으면서단백뇨와신부전을보이는환자에서비전형적인임상양상을보이는경우에는적극적으로신조직검사를고려해야할것으로사료된다. 요약본증례에서저자들은단백뇨와신기능저하를보이는당뇨환자에서당뇨망막병증이동반되어있고수년간혈당조절없이지냈던점을감안하여당뇨신질환을의심했다. 그러나단백뇨의주요성분이알부민이아니고혈청면역글로불린농도의저하가동반되어있어혈청, 요면역전기영동검사와신생검을시행한결과경쇄침착질환을진단하고화학요법과자가조혈모세포이식을통해효과적으로치료한증례를경험하였다. 당뇨가있으면서단백뇨와신부전을보이는환자에서비전형적인임상양상을보이는경우 에는적극적으로신조직검사를고려해야하며, 당뇨신질환과유사한광학현미경소견을보이는경쇄침착질환의감별을위해서는경쇄에대한면역형광염색과전자현미경소견에대한주의깊은관찰이필요하겠다. 중심단어 : 경쇄침착질환 ; 당뇨신질환 ; 다발성골수종 REFERENCES 1. Pozzi C, D Amico M, Fogazzi GB, et al. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 2003;42:1154-1163. 2. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. J Am Soc Nephrol 2001;12:1482-1492. 3. Leung N, Gertz M, Kyle RA, et al. Urinary albumin excretion patterns of patients with cast nephropathy and other monoclonal gammopathy-related kidney diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1964-1968. 4. Palumbo A, Cerrato C. Diagnosis and therapy of multiple myeloma. Korean J Intern Med 2013;28:263-273. 5. Paueksakon P, Revelo MP, Horn RG, Shappell S, Fogo AB. Monoclonal gammopathy: significance and possible causality in renal disease. Am J Kidney Dis 2003;42:87-95. 6. Lorenz EC, Gertz MA, Fervenza FC, et al. Long-term outcome of autologous stem cell transplantation in light chain deposition disease. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2052-2057. 7. Lim YH, Kim YG, Baek HJ, et al. A Case of light chain deposition disease without significant proteinuria. Korean J Nephrol 2003;22:581-585. 8. Son YG, Joo HR, Chung SH, et al. Seven cases of monoclonal gammopathies involving kidney. Korean J Nephrol 2006;25:127-134. 9. Lee KW, Lee HK, Lee YM, Na KR, Suh KS, Shin YT. A case of idiopathic light chain deposition disease. Korean J Nephrol 2005;24:146-151. 10. Lee KB, Chang SH, Kim YG, Oh HY, Kim MK. A case of light chain deposition disease proven by kidney biopsy. Korean J Nephrol 1996;15:651-655. 11. Ko GJ, Kim JY, Kim MK, et al. A case of lambda-type light chain deposition disease manifested as acute renal failure and multiple organ dysfunction by embolic events. Korean J Nephrol 2004;23:975-981. 12. Chou YS, Yang CF, Chen HS, et al. Pre-existing diabetes mellitus in patients with multiple myeloma. Eur J Haematol 2012;89:320-327. - 323 -